管理员评论： 大鼠比可卡因更喜欢糖和糖精的甜味。 即使增加了可卡因的剂量，以及当大鼠不得不更加努力地工作以得到其甜蜜的回报时，这种偏好仍然存在。 得出的结论是，老鼠比成瘾的药物更喜欢天然增强剂（糖）。 网络色情是天然刺激物（真实性爱）的超级刺激替代品，就像糖精可以替代糖一样。
摘要
背景
直到最近人类历史上，大多数人的饮食中都没有精制糖（例如，蔗糖，果糖）。 今天过度消费富含糖的饮食与其他因素共同推动当前的肥胖流行。 过量食用糖密度高的食物或饮料最初是出于甜味的乐趣，并且经常与药物成瘾相比较。 尽管甜饮食和滥用药物之间存在许多生物学共性，但前者相对于后者的成瘾潜力目前尚不清楚。
方法/主要发现
在这里，我们报告说，当允许老鼠相互排他性地选择与糖精（一种无热量的无热量甜味剂）和静脉注射可卡因（一种高度成瘾和有害物质）相互作用时，绝大多数动物（94％）更喜欢甜味糖精。 对糖精的偏好不是由于其在没有卡路里的情况下诱导甜味的非自然能力，因为用蔗糖（天然糖）也观察到相同的偏好。 最后，通过增加可卡因的剂量，对糖精的偏好是不可克服的，并且尽管可卡因中毒，致敏或摄入量增加，但仍观察到这种偏好 - 后者是药物成瘾的标志。
结论
我们的研究结果清楚地表明，强烈的甜味可以超过可卡因的奖励，即使在药物敏感和注意的个体中也是如此。 我们推测强烈甜味的上瘾潜力是由于对甜味剂的天生超敏反应。 在大多数哺乳动物中，包括大鼠和人类，甜味受体在糖类贫乏的祖先环境中进化，因此不适合高浓度的甜味剂。 富含糖的饮食对这些受体的超常正常刺激，例如现在在现代社会中广泛使用的那些，将在大脑中产生超常的奖励信号，有可能超越自我控制机制并因此导致成瘾。
资助：这项工作得到了Victor-Segalen波尔多大学2，法国研究理事会（CNRS），Conseil地区阿基坦，国家研究机构（ANR）和Fondation pour laRechercheMédicale（FRM）的资助。
学术编辑：Bernhard Baune，澳大利亚詹姆斯库克大学
引用：Lenoir M，Serre F，Cantin L，Ahmed SH（2007）强烈甜蜜超过可卡因奖励。 PLoS ONE 2（8）：e698。 DOI：10.1371 / journal.pone.0000698
甜味感知是一种先天能力，依赖于两个G蛋白偶联的亚基受体，T1R2和T1R3，位于舌头[1]，[2]。 富含甜味剂的饮食刺激这些受体，例如含糖饮料（软饮料，可乐，水果饮料），会产生一种感觉，大多数人类和其他哺乳动物，包括啮齿动物，都会获得极大的回报[3 ] - [6]。 一旦保留给小精英，高甜度饮食的消费现在在发达国家非常普遍，并在其他地方逐渐升级[7]，[8]。 虽然难以估计，但含糖食物和饮料引起的甜味感觉可能是现代人类最早熟，最频繁和最强烈的感官享受之一[7]，[9]。 然而，目前对甜味感觉的追求远远超过代谢需求，并被认为与其他几个因素[10] - [13]一起推动当前肥胖流行[7]，[14]。
过量消耗含糖饮食通常与药物成瘾相比较，尽管这种相似性直到最近更多地基于轶事证据，而不是基于坚实的科学依据。 最近，关于动物，特别是大鼠的实验研究的证据越来越多，已经发现了过度消费糖和药物成瘾之间的深刻共性[15] - [17]。 首先，甜味剂[18]，[19]和滥用药物[20]，[21]刺激腹侧纹状体中的多巴胺信号传导，腹侧纹状体是一种重要参与奖励处理和学习的脑信号通路[22]，[23]。 其次，在糖和滥用药物之间观察到交叉耐受性[24]，[25]和交叉依赖性[26] - [28]。 例如，具有长期蔗糖消耗历史的动物对吗啡[25]的镇痛作用具有耐受性。 此外，纳洛酮 - 阿片类拮抗剂 - 在糖过量消耗的大鼠中沉淀出一些阿片戒断的行为和神经化学征象[28]。 后一种观察结果很重要，因为它表明过量食用含糖饮料可能会引起依赖性状态。 最后，最近的神经影像学[29]，[30]。
总体而言，含糖饮料与滥用药物之间存在许多行为和生物共性。 然而，前者相对于后者的上瘾潜力则不太清楚。 以前的研究表明，同时获取高度加糖的水（糖精加葡萄糖）可以减少非依赖性大鼠中低剂量可卡因的自我给药[31]，[32]，这表明加糖水可能超过可卡因奖励 - 其中一种目前已知的最容易上瘾的有害物质[33]。 然而，这种效果是否源于对强烈甜味或其他因素的真正偏好（例如，使用次优剂量的可卡因和/或缺乏可卡因依赖性）尚未建立。 本系列实验旨在直接解决这个问题。 我们开发了一种离散试验选择程序来测量相对于静脉注射可卡因的强烈甜味的奖励值。 该方法首先在非限制性幼稚大鼠中进行测试，以确定在没有任何可卡因或强烈甜味的经验的情况下，动物学会如何差异地评估两种类型的奖励。 然后，在长期接受可卡因自我给药后，对大鼠应用相同的程序。 之前的研究表明，随着长期接触可卡因，大多数大鼠都会出现成瘾的主要症状，包括药物摄入升高[34]，脑损伤处理受损[35]以及尽管有负面后果仍难以停止吸毒[36]。
成果
没有精制糖或人工甜味剂经验的未经药物治疗的大鼠可以在两个相互排斥的杠杆之间每天选择8次数（图1a）：一个杠杆（杠杆C）的反应由行为有效剂量的可卡因奖励（0.25 mg，iv）在对另一个杠杆（杠杆S）作出反应时，20-s获得了用糖精加糖的水（0.2％）（参见材料和方法）。 重要的是，在做出选择之前的每一天，允许老鼠交替地对每个杠杆采样2次以获知它们各自的奖励值（图1a）。 在3奖励条件下测试不同组的动物。 在S- / C +条件下（N = 30），只有杠杆C的响应被可卡因递送奖励（+）; 杠杆S的响应没有得到回报（ - ）。 在S + / C-条件下（N = 9），只有杠杆S的响应才被糖精进入; 杠杆C的回应没有得到回报。 最后，在S + / C +条件下（N = 43），两个杠杆都得到相应奖励的奖励。 在S- / C +或S + / C +条件下的大鼠比在S + / C-条件下的大鼠多，因为在这些前一种条件下进行了更多的实验以评估糖精和可卡因之间选择的决定因素（剂量，延迟，努力，逆转） ，卡路里输入，口渴）。
在第1天，无论奖励条件如何，大鼠对这两个杠杆均无动于衷，这表明在我们的环境中没有先前存在的偏见或偏好。 但是，正如预期的那样，通过反复测试，奖励条件极大地影响了杠杆选择的演变[条件×天：F（28,1106）= 8.71，P <0.01]（图1b）。 在S- / C +条件下，大鼠直到第9天才转向偏爱杠杆C时没有表现出偏好。在第11天，这种偏好在统计上变得可靠。类似地，在S + / C-条件下，大鼠迅速获得了对杠杆的偏好S在第7天变得统计可靠。更令人惊讶的是，在S + / C +条件下，大鼠立即对杠杆S表现出强烈而稳定的偏好，而杠杆S在第2天变得具有统计学意义。这种偏好与S + / C中大鼠所表现出的偏好没有区别。 / C-条件[F（14,700）= 0.41，NS]（图1b）。 此外，行为稳定后，在S + / C +条件下选择操纵杆S的潜伏时间（14.5±5.0 s，意味着最近3个稳定天的平均值±SEM）与S + / C-条件下的选择潜伏时间（6.5± 2.4 s）[t（50）<1]，表明大鼠毫不犹豫地选择了糖精而不是可卡因，就好像杠杆C并没有可卡因奖励一样。
在S + / C +条件下对糖精的强烈偏爱并不是由于未能了解杠杆C的值。确实，从第7天起，大鼠几乎最大程度地采样了杠杆C，尽管比杠杆S稍少，但才允许做出选择（图1c）。 因此，尽管可卡因采样接近最大，但在S + / C +条件下的大鼠对杠杆S的偏好与在S + / C-条件下的大鼠一样快。 这一发现还表明，在目前的选择情况下，可卡因对糖精的接受和/或偏爱没有正面或负面的影响。 最终，行为稳定后，取样杆C的潜伏期（48.5±10.2 s，最近3个稳定天的平均值±SEM）显着大于取样杆S的潜伏期（5.6±1.7 s）[F（1,42， 17.44）= 0.01，P <XNUMX]。 这种差异表明动物已经有效地了解到每个杠杆都具有不同的结果。
重要的是要注意，糖精的偏好不是由于口渴或饮酒行为本身，因为老鼠更喜欢仅仅用水的可卡因（图2）。 最后，对糖精的偏好不是由于其在没有卡路里的情况下诱导甜味的非自然能力，因为用等效浓度的蔗糖（4％）也观察到相同的偏好（图2）。
为了直接评估可卡因在离散试验选择程序中的行为功效，我们测量了一天中第一次可卡因自我注射在第1、5和15天诱导运动的能力。正如预期的那样，在获得偏好的大鼠中对于在S- / C +条件下的杠杆C，可卡因引起的运动迅速增加，在注射后1分钟达到峰值，然后在10分钟的试验间隔内逐渐回到基线（图3a）。 反复接触可卡因后，这种精神运动作用甚至进一步增强[天×间隔：F（40,1160）= 5.06，P <0.01]，这是一种公认的现象，称为行为敏化。
尽管有额外的可卡因暴露，对可卡因的过敏反应最快在第5天就保持稳定，直到实验结束（图3a）。 重要的是，在S + / C +条件下，对杠杆S有强烈偏好的大鼠中也观察到了类似程度的行为敏化[天×间隔：F（40,1680）= 6.57，P <0.01]（图3b）。 ）。 为了测试糖精消耗对S + / C +条件下致敏作用的具体贡献，在第16天对最初在S + / C-条件下测试的大鼠在S + / C +条件下进行了测试。这些大鼠对可卡因的敏感性要低得多与最初在S + / C +条件下训练的大鼠相比[组x间隔：F（20，1000）= 1.66，P <0.05]（图3c）。 该观察清楚地表明，糖精消耗本身在S + / C +条件下对敏化几乎没有影响，因此，在S + / C +条件下（几乎在采样期间）消耗的很少剂量的可卡因本身足以引起敏化反应。 因此，尽管对可卡因具有充分的反应和敏感性，但大鼠比可卡因更喜欢糖精。
尽管可以有效地诱导运动和致敏，但可卡因的剂量仍然太低，无法超过糖精的有益作用。 为了解决这个问题，对在S + / C +条件下训练的大鼠（N = 11）的一个亚组进行了静脉注射可卡因（0.25-1.5 mg）剂量增加的测试。 在我们的情况下，最高剂量接近但低于惊厥剂量（即3 mg）。 如预期的那样，增加可卡因的剂量会引起运动的剂量依赖性增加，在每次剂量替代的第一天第一次可卡因自我注射后的10分钟内测量到的变化[F（2,20）= 18.77，P <0.01 ]（图4a）。 但是，无论可用剂量如何，大鼠仍继续偏爱杠杆S而不是杠杆C [F（2,20）= 0.07，NS]（图4b）。 因此，尽管可卡因刺激水平接近最大，但大鼠还是偏爱糖精。 尽管静脉内给药途径可产生迅速而强烈的药物作用（这解释了为什么该途径经常被重度吸毒者选择），但在杠杆按压和可卡因作用发作之间仍然存在短暂，不可压缩的延迟。 在本研究中，这种动作延迟估计为6.2±0.2 s（请参阅材料和方法）。 类似地，可卡因的神经化学作用在静脉注射开始后的4到20 s之间达到峰值[37]。 相比之下，糖精的反应与发作之间的延迟小于2 s。 延迟的差异虽然很小，但可以解释对糖精的偏爱，因为糖精的奖励作用比可卡因更直接。 为了测试这一因素的作用，在亚组大鼠（N = 0）中选择了杠杆S（18-11 s）后，糖精的输送被系统地延迟，而可卡因的输送延迟则保持不变。 糖精递送延迟的增加导致杠杆S的选择略有降低[F（3,30）= 6.58，P <0.01]（图4c）。 但是，这种增加不足以扭转对杠杆S的偏爱，而对杠杆C有利。因此，即使糖精的延迟时间等于或大于可卡因作用的延迟时间，大鼠也更喜欢糖精。 最后，我们在另一组大鼠（N = 10）中评估了奖励价格（即获得奖励所需的杠杆按下次数）对选择的影响。 在某些情况下，奖励价格的增加会引起偏好的转变[38]。 但是，将奖励价格从2个响应/奖励增加到8个响应并没有逆转，而是增加了对杠杆S的偏好[F（2,18）= 8.04，P <0.01]（图4d）。 因此，无论价格如何，大鼠都比可卡因更喜欢糖精。
先前的一系列实验涉及最初没有毒品的个体，没有可卡因自我管理的历史。 为了确定药物史是否影响糖精和可卡因之间的选择，随后在S + / C +下测试了一组在S- / C +条件下稳定选择C杠杆的大鼠（N = 24）。 尽管最初对杠杆C有稳定的偏好，但当两个杠杆都得到奖励时，大鼠迅速逆转了对杠杆S的偏好（图10a）。 偏好逆转后偏好杠杆C的大鼠比例（即最近5天平均选择杠杆C> 3％）与最初未使用过药物的大鼠所记录的比例没有显着差异（60对8.3％，z <2.3 ）。 此外，即使在可卡因自我给药历史悠久（每天1.96小时，每天11小时）的大鼠（N = 6）中，也对糖精产生了偏爱。 在本研究中，尽管延长了3周的可卡因自我管理范围，可卡因的消费量大幅度增加[从3±7.34到2.50±26.04 mg /天； F（1.21）= 16,160，P <15.98]，大鼠迅速获得了对杠杆S的强烈而稳定的偏好，而不是对杠杆C的偏好（图0.01b）。 选择5天后更喜欢使用杠杆C的可卡因可长期使用的大鼠比例与最初未使用过药物的大鼠所记录的比例无差异（10对0.0％，z <2.3）。 尽管在最高剂量下杠杆S的选择量略有减少，但通过增加可卡因的剂量无法克服预先暴露于长期可卡因自我给药的大鼠对杠杆S的偏爱（图1.96b，插图）。 最后，对杠杆S的偏好如此强烈，以至于它在选择过程中在可卡因的影响下也出现在大鼠中（N = 5）。 在该实验中，大鼠每天10小时连续不断地单独接触杠杆C。 在获得杠杆按下后（> 3次响应/会话），他们在改进的离散选择程序上进行了测试，包括连续连续使用单独的杠杆C 20小时，然后在S + / C +条件下进行了1次离散选择试验。 尽管大鼠在选择前一个小时每天都对杠杆C做出自我给药可卡因的反应（图8c），但是它们仍然迅速获得了对杠杆S的强烈偏好（图5d）。 如图5个有代表性的个体所示，在选择过程中，会话中行为突然从杠杆C转移到杠杆S（图3e）。
讨论
实际上，所有大鼠都优选糖精而不是静脉注射可卡因，这是一种高度成瘾的药物。 对糖精的偏好不是由于其在没有随后的热量输入的情况下诱导甜味的非自然能力，因为在等效浓度的蔗糖（天然糖）中也观察到相同的偏好。 重要的是，糖精甜味的偏好不能通过增加可卡因的剂量来克服，并且尽管可卡因中毒，致敏或摄入量增加，但仍观察到 - 后者是药物成瘾的标志[22]，[34]。
此外，在一些情况下，糖尿病的偏好出现在最初对可卡因奖励杠杆有强烈偏好的大鼠中。
这种偏好的逆转清楚地表明，在我们的环境中，动物不会受到初始偏好的困扰，并且可以根据新的奖励意外情况进行改变。 最后，面对不断增加的奖励价格或成本，保持对糖精的偏好，这表明老鼠不仅更喜欢糖精而不是可卡因（'喜欢'），但他们也更愿意为它工作而不是可卡因（'想要'） ）。 总的来说，这些研究结果扩展了之前的研究[31]，[32]，表明强烈的甜味感超过了最大可卡因刺激，即使在药物敏感和使用过的用户中也是如此。 口味甜味的绝对偏好可能导致潜在成瘾刺激的等级重新排序，甜味饮食（即含有天然糖或人造甜味剂）优先于可卡因和可能的其他滥用药物。
虽然非常明显，但在S + / C +条件下对糖精的偏好并不是唯一的。 平均而言，大鼠在大约15.6％的时间（实验之间的范围：7至23％）选择杠杆C，其与取样剂量一起代表每天总共3静脉内可卡因剂量。 与大鼠在相同时间段内自发给药的情况相比，每日可卡因自我给药量非常低（即约30剂量）。 有趣的是，这种非常低的可卡因摄入量本身足以诱导快速和强烈的药物致敏（见下文）。 事实上，即使在S + / C-条件下，大鼠偶尔也会对杠杆C（8.3％的时间）做出反应，而这种情况下没有可卡因奖励。 对杠杆C的这种残余响应水平并不令人惊讶，并且通过匹配法来预测，该匹配法指的是动物或人类根据可用选项的奖励值[39]按比例分配其行为的充分记录的趋势。 这种解释表明，即使在S + / C-条件下，对杠杆C的响应也有一些虽然相对较弱的奖励价值。 在本研究中，杠杆C在S + / C-条件下的奖励值可能是由杠杆S和杠杆C之间的一些部分刺激推广引起的，而在S + / C +条件下，它可能主要是由可卡因本身引起的。 无论选择杠杆C的这种残余倾向如何，本研究仍清楚地表明，当它被味道甜味奖励时，大鼠更喜欢杠杆S.
乍一看，强烈的甜味超过静脉注射可卡因的发现很难与之前对可卡因成瘾的经验和理论研究相协调。 首先，我们的研究结果似乎与猴子的开创性研究背道而驰，显示绝大多数人喜欢高剂量静脉注射可卡因而不是干食物，无论食物量多少[40]，[41]，甚至尽管体重严重下降[42]。 然而，在大多数先前的研究中，除了一个[43]之外，食物选择不包含或仅包含适度浓度的甜味剂，这可能解释了为什么它被忽视而偏向于高剂量的可卡因。 此外，在那些使用轻微加糖食品颗粒[41]的研究中，获得食物选择所需的努力量是获得可卡因的十倍，从而有利于药物选择。 然而，在一项选择研究中，所有猴子显然更喜欢其他条件不变，可卡因的最高剂量超过1-g蔗糖颗粒[43]。 后一项研究与本研究之间的差异可能表明加糖饮料比加糖的干食品更有益（除了奖励之外可能会引起口渴）和/或一种1-g蔗糖颗粒不足以超越最高剂量可卡因的奖赏效果。 最后，人们不能排除这种差异也可能反映啮齿动物和灵长类动物之间的特定间隙的可能性，后者假设比前者更容易受到可卡因奖励的影响。 需要进一步的研究来梳理这些不同的假设。 然而，本研究清楚地证明了大鼠 - 一种易于自我管理的动物物种，并且在延长药物获取后发展成瘾的大部分迹象[34] - [36] - 可卡因的奖励价值是有界限的不要超越味道的甜蜜 - 感官驱动的奖励。
从目前关于可卡因成瘾神经生物学的理论来看，我们的研究结果也很难预测。 尽管存在相当大的分歧，但大多数有影响力的可卡因成瘾理论（包括最近的神经计算模型[44]，[45]）都假定可卡因最初是通过其对腹侧纹状体[15]，[22]中多巴胺信号传导的直接和异常刺激而上瘾的， [46] - [49]。 使用重复可卡因重复这种超常激活将使可卡因的价值进一步增加，高于其他奖励的价值，无论其初始价值如何，从而使决策偏向于过度使用可卡因。 这项预测显然与本研究相矛盾。 文献的荟萃分析（参见材料和方法）表明静脉内可卡因自我给药比诱导大鼠腹侧纹状体中多巴胺水平的蔗糖或糖精消耗更有效（图6）。 然而，尽管其具有更高的神经化学效力，但我们发现与甜味奖励相比，可卡因的奖励相形见绌。 此外，尽管对可卡因的刺激作用有快速和强烈的敏感作用，但对糖精的偏好仍然存在 - 这是一种记录良好的行为现象，与纹状体多巴胺信号传导的长期变化有关[46]，[47]。 因此，可卡因直接增强中脑多巴胺神经元并使其持久敏感的能力显然不足以使可卡因不可抗拒。 这一结论可能会以某种方式导致修订一些基本假设，这些假设是当前可卡因成瘾神经生物学模型的基础。
首先，我们的研究可能表明虽然在腹侧纹状体中诱导突触前多巴胺水平的效果要差得多，但甜味消耗可能会产生比可卡因更强烈的突触后多巴胺信号。 可卡因诱导的多巴胺超常水平的突触后效应确实可能受到短期受体脱敏和/或细胞间或细胞内对抗过程的限制[15]，[22]。 因此，响应于不同类型的奖赏的纹状体多巴胺的绝对水平可能不能准确地预测它们的成瘾潜力。 未来将需要更直接的突触后多巴胺信号传导测量来检验这一假设。 或者，强烈甜味的绝对偏好也可能指向脑信号通路的存在，其在控制奖赏导向行为方面比中间纹状多巴胺通路更强大，并且味道甜度比可卡因更有活力地激活。 纹状体阿片肽是目前执行该功能的最佳候选者。 阿片样物质肽的纹状体基因表达受到过量消耗的水[50]，[51]和腹侧纹状体阿片受体的药理学活化，特别是μ受体的药理学活化的调节，增加了加糖水的摄入和适口性[52]，[53]。 然而，目前不太清楚的是，纹状体阿片样物质信号传导的激活是否可以在行为控制中超越多巴胺信号传导。 解决这个问题的一种方法是让老鼠在可卡因和选择性促进纹状体阿片类药物信号传导的药物操作之间做出选择。 更通用的方法是使用脑成像技术来搜索对味觉甜度的反应比静脉注射可卡因更多的区域或网络。 最后，味道甜度也可能超过可卡因，因为后者具有更多的负面副作用，因此比前者[54]更具冲突性或矛盾性。 实际上，除了激活纹状体多巴胺信号外，可卡因还可以激活脑应激途径，例如在恐惧和焦虑中起关键作用的下丘脑外促肾上腺皮质激素释放因子途径[55]。 可卡因同时激活脑应激途径可以解释为什么最初没有药物的大鼠在采集可卡因奖励杠杆方面比本研究中的糖精奖励杠杆更犹豫不决。 此外，可卡因的矛盾效应也可能有助于解释为什么S + / C +条件下的大鼠比S + / C-条件下的大鼠（第2天相对于7天）更快地对杠杆S产生可靠的偏好。
无论涉及何种机制，发现强烈的甜味优先于可卡因，这是目前已知的最令人上瘾和有害的物质之一[33]，这表明高度甜味的饮料，如现代人类社会中广泛使用的那些，可能起到超常刺激的作用。 [56]。 根据定义，超常刺激在控制行为方面比自然发生的刺激更有效，因此可以超越正常行为（例如，寄主 - 鸟父母屈服于贪得无厌的雏鸟杜鹃的超常乞讨，从而损害了他们自己的后代[57] ）。 甜味感知依赖于两种G蛋白偶联的亚基受体T1R2和T1R3 [1]，[2]。 在大多数哺乳动物中，包括啮齿动物和灵长类动物，这些受体在糖类贫乏的祖先环境中进化，因此不适应高浓度的甜味剂[1]，[2]。 我们推测，高甜度饮食对这些受体的超常正常刺激会产生超常的奖励，有可能超越稳态和自我控制机制，从而导致成瘾[58]。 最后，本研究还可能表明，现代人类社会目前普遍存在的富含糖的饮食可能会提供一种毫无意义的，但成本高昂的屏障，可防止药物成瘾的进一步扩散。 未来对在富含糖的环境中饲养的动物进行研究，以更好地逼近现代人类状况，可能为解决这一重要问题提供重要线索。
材料和方法
主题
幼稚，年轻成年人（221-276 g），雄性，Wistar大鼠（N = 132）用于本研究（Charles River，France）。 将大鼠圈养在两个或三个组中并保持在光 - （12-h反向光 - 暗循环）和温度控制的动物饲养箱（22℃）中。 所有行为测试都发生在明暗周期的黑暗阶段。 家庭笼子里可以免费获得食物和水。 食物由标准大鼠食物A04（SAFE，Scientific Animal Food and Engineering，Augy，France）组成，其含有60％碳水化合物（主要是玉米淀粉），16％蛋白质，12％水，5％矿物质，3％脂肪和4％的纤维素。 没有添加合成糖或精制糖。 所有实验均根据机构和国际标准的实验动物护理和使用[UK Animals（Scientific Procedures）Act，1986; 和相关准则; 欧洲共同体理事会指令（86 / 609 / EEC，24 November 1986）和法国关于使用实验动物的指令（décret87-848，19 October 1987）]。
设备
十二个相同的操作室（30×40×36 cm）用于所有行为训练和测试（Imétronic，France）。 所有的房间都远离殖民地房间，在昏暗的房间里。 它们被单独封闭在木制隔间内，配有白噪声扬声器（45±6 dB），用于声音衰减和排气扇，用于通风。 每个室都有一个不锈钢网格地板，可以在一个装有玉米锯末的可移动托盘中收集废物。 每个腔室在右侧和左侧由两个不透明的操作面板构成，并且在后侧和前侧具有两个透明的树脂玻璃壁（前侧对应于腔室的入口/出口）。 每个操作面板都包含一个自动伸缩杆，安装在中线和网格上方7厘米处。 左侧操作面板还配备了可伸缩的圆柱形饮水嘴，杠杆左侧9.5 cm，网格上方6 cm。 舔circuit电路允许监测和记录舔。 白光二极管（1.2 cm OD）安装在每个杠杆上方（从二极管的中心）8.5 cm处。 每个腔室还配备有两个注射泵，位于腔室顶部的外部。 一个注射泵由左杠杆控制，并通过硅橡胶管（Dow Corning Corporation，Michigan，USA）将水或糖精（或蔗糖）溶液输送到饮用嘴中。 另一个泵由右杠杆控制并通过Tygon管（Cole Parmer）输送药物溶液，通过单通道液体旋转接头（Lomir biomedical inc。，Quebec，Canada）连接到套管接头（Plastics One，Roanoke，VA） ）在动物的背上。 Tygon管由不锈钢弹簧（0.3 cm ID，0.5 cm OD）（Aquitaine Ressort，France）保护，该弹簧从旋转系绳连接器悬挂在腔室的中心。 通过平衡重量滑轮装置补偿动物的垂直运动。
手术
麻醉的大鼠（Chloral hydrate，500 mg / kg IP）（JT Baker，荷兰）用右侧颈静脉中的硅橡胶导管（Dow Corning Corporation，Michigan，USA）制备，其在2的背部中间离开皮肤。在肩胛骨下面的厘米。 手术后，每天用0.15ml含有肝素化盐水（280 IU / ml）（Sanofi-Synthelabo，法国）和氨苄青霉素（Panpharma，France）的无菌抗生素溶液冲洗导管。 需要时，通过导管（Braun Medical，France）施用0.15 ml的短效非巴比妥酸盐麻醉剂依托咪酯来检查导管的开放性。 手术后的行为测试开始于7-10天。
离散试验选择程序
每天，允许大鼠在离散试验选择程序中选择可卡因配对杠杆（杠杆C）和糖精配对杠杆（杠杆S）。 可卡因奖励由在0.25上递送的一次静脉注射4 mg组成。 该剂量广泛用于大鼠，并用于我们以前的所有自我给药研究[34]，[35]。 糖精奖励包括20-s进入饮水嘴，其以接近最佳浓度的0.02％[0.2]，[59]递送离散体积（60 ml）的糖精钠溶液。 第一批3卷在第一个3期间自由交付以填充饮用水嘴; 随后的体积通过舔获得（1体积每10舔约1.4 s）。 因此，在20-s访问糖精溶液期间，可以获得最大15体积，其对应于0.3 ml。 在测试的第一周内，大鼠学会了每次进入的最大量。
每个选择会议由12离散试验组成，间隔10 min，并分为两个连续阶段，即抽样（4试验）和选择（8试验）。 在抽样过程中，每个试验都以这个替代顺序呈现一个单一杠杆开始：C-S-C-S。 首先提出杠杆C以防止最终的药物诱导的味觉厌恶调节或负面的情感对比效应。 如果老鼠在5分钟内对可用的杠杆做出反应，他们会得到相应的奖励。 通过收回杠杆和40-s对该杠杆上方的提示灯的照明来发出奖励传递信号。 如果老鼠在5分钟内未能响应，则杠杆缩回并且没有提供提示灯或奖励。 因此，在取样期间，允许大鼠在做出选择之前将每个杠杆分别与其相应的奖励（具有可卡因的杠杆C，具有糖精的杠杆S）相关联。 在选择期间，每个试验开始时同时呈现杠杆S和C.大鼠必须选择两个杠杆中的一个。 在选择期间，奖励传递通过两个杠杆的缩回和所选杠杆上方的提示灯的40-s照明来发出信号。 如果大鼠在5 min内没有对任何一个杠杆做出反应，则两个杠杆都会缩回，并且没有提供提示灯或奖励。
获得杠杆偏好
为了评估对任一杠杆的偏好的获得，在正常文本中描述的15奖励条件下（每种条件下一组大鼠），在3连续几天期间测试操作性幼稚，非限制性动物。 在每个奖励条件下，每个奖励的响应要求最初设置为1响应（第一个10天），然后递增到2连续响应以避免最终意外选择（剩余天数）。 当响应要求为2时，任一杠杆的响应都会重置另一个杠杆的响应要求。 但是，响应重置很少发生。
可卡因对运动的影响
每个自我管理室还在网格地板（法国Imétronic）上方配备了两对2 cm的红外光束。 两对在其长度轴上穿过腔室并且彼此分开16 cm，并且从右壁或左壁分开12 cm。 这种放置允许人们计算动物在长度轴的两个末端（笼交叉）之间来回移动的水平位移的数量。
可卡因剂量对选择的影响
在S + / C +条件下行为稳定（在3连续天数内没有增加或减少趋势）后，用增加的静脉内剂量的可卡因（11，0.25和0.75 mg）测试大鼠亚组（N = 1.5）。 通过增加药物浓度获得每个剂量，并通过4静脉内递送。 在连续可卡因自我给药期间，反映可卡因效应持续时间的自发注射间隔 - 与可用的单位剂量非线性增加。 在我们的条件下，4.3，10.7和17.4 mg的注射间隔平均分别为0.25，0.75和1.5 min [61]。 因此，为了维持相同的剂量选择条件（即药物作用结束和下一次选择之间相同的延迟）和避免药物积累，试验间隔随着剂量的增加而增加：10（4.3 + 5.7），16.4 10.7，5.7和23.1 mg分别为（17.4 + 5.7）和0.25（0.75 + 1.5）min。 每剂量至少连续5天有效。 当3连续几天没有增加或减少的趋势时，认为每个剂量的平均行为是稳定的。
估计可卡因效应的延迟
虽然静脉内给药途径允许快速的药物作用，但是在药物作用的反应和发作之间存在短暂且不可压缩的延迟。 通过计时在药物递送开始后对可卡因的第一次可观察的行为反应来估计这种延迟。 每只老鼠都以非常有特色的方式对静脉注射可卡因作出反应：它疯狂地绕着笼子跑，同时用它的前爪快速刷牙，头部和颈部降低到地板上（Ahmed，未发表的观察结果）。 在S + / C +条件下测试之前和之后，在大鼠亚组（N = 12）中进行该观察。 在两种情况下，可卡因效应的平均延迟时间是6.2±0.2 s。
糖精奖励延迟对选择的影响
在S + / C +条件下行为稳定后（3连续几天没有增加或减少的趋势），测试了一组大鼠（N = 11），行为和糖精递送之间的延迟增加（0，6，12和18） 。 6-s延迟对应于通过直接观察测量的可卡因效应的延迟（见下文）。 每次延迟至少连续5天有效。 当3连续几天没有增加或减少的趋势时，每个延迟的平均行为被认为是稳定的。
奖励价格对选择的影响
在S + / C +条件下行为稳定（在3连续天数内没有增加或减少趋势）之后，以增加的奖励价格或响应要求（10，2和4连续响应）测试大鼠亚组（N = 8）。 每个响应要求至少连续5天进行测试。 在每个要求下，对任一杠杆的响应都会重置另一个杠杆的响应要求。 当3连续几天没有增加或减少趋势时，每个价格的平均行为被认为是稳定的。
诱导可卡因摄入量升级
在允许可卡因和糖精之间进行选择之前，大鼠（N = 11）具有长期可接受的可卡因自我给药（即，在6天期间每天18 h）。 每日使用可卡因取决于固定比率超时40s时间表，即需要固定数量的反应（见下文）才能获得最小剂量间隔40s的单位剂量。 单位剂量的可卡因在第一个小时内为0.25 mg，在最后一个0.75小时内为5 mg。 在过去的5小时内，可卡因单位剂量的增加旨在加速并加剧可卡因摄入量的增加。 响应要求最初设定为1响应/剂量（第一个14天），然后递增至2响应/剂量（剩余天数）。 在可卡因摄入增加后的第二天，允许大鼠在10连续天期间在上述离散试验选择程序（S + / C +条件）之间选择可卡因和糖精。
可卡因中毒期间的选择
首先训练大鼠（N = 10）在3周期间每天自我施用可卡因1小时，在固定比例的强化方案下，40的超时。 响应要求最初设定为1响应/剂量（第一个3天），然后递增至2响应/剂量（剩余天数）。 然后，在改良的离散试验选择程序下测试大鼠。 原始程序的采样周期被1-h连续进入单独的杠杆C取代，在此期间，大鼠可根据固定比率2超时40的时间表获得可卡因。 除此之外，新颖的程序与原始程序相同（在正文中描述）。 因此，每天，大鼠受到可卡因（即可卡因中毒）的影响，然后在杠杆S和杠杆C之间进行8选择（S + / C +条件）。
Meta分析：蔗糖，糖精或可卡因摄入对纹状体多巴胺水平的影响
使用以下关键词进行Medline搜索：大鼠，可卡因，糖精，蔗糖，自我给药，多巴胺，微透析，纹状体，伏隔核。 检索的文章根据内容和相关性进行检查和整理。 最后，共保留了18论文[62] - [79]进行图形分析。 在每种情况下，从图中估计蔗糖，糖精或可卡因消耗对腹侧纹状体中细胞外多巴胺水平的影响。
毒品
将可卡因盐酸盐（法国CoopérationPharmaceutique药店）溶解在250毫升或500毫升0.9％NaCl的无菌袋中，并保持在室温（21±2°C）下。 药物剂量表示为盐的重量。 糖精钠（法国Sigma-Aldrich）在室温（21±2℃）下溶解于自来水中。 糖精的溶液每天更新。
数据分析
为方便起见，将杠杆S和杠杆C之间的差异程度设为0。值大于0表示对杠杆S的偏爱（即，选择杠杆S>已完成选择试验的50％），而小于0的值表示对杠杆S的偏爱C（即杠杆C的选择>完成的选择试验的50％）。 一些大鼠因无法获得操作行为而被排除在研究之外（例如，20只大鼠中有132只在S- / C +条件下为16只，在S + / C +条件下为4只）。 具体而言，这些大鼠在测试50天后完成了8项日常选择试验中的不到15％，其选择性能太低，无法可靠地测量其偏好。 使用Statistica 7.1版（法国Statsoft，Inc）进行统计分析。
致谢
我们感谢Anne Fayoux和Stephane Lelgouach的动物护理，Pierre Gonzalez的技术援助，Marie-HélèneBruyères的行政协助，Caroline Vouillac的后勤援助，Christian Darrack的数据提取帮助，Alain Labarriere的家务协助，以及最后，Martine Cador博士进行实验室管理。 我们还感谢Steve Negus博士建议将可卡因选择作为奖励价格的函数进行测试，Sallouha Aidoudi博士对先前版本的手稿和评论者的评论提出了建设性的批评和建议。
作者贡献
构思并设计了实验：SA。 进行实验：ML FS LC。 分析数据：SA ML FS。 写了这篇论文：SA。 其他：帮助设计实验：ML。 为论文提供了批评意见和提供的材料：ML LC FS。
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