奖励缺陷综合症（RDS）的神经遗传学作为“成瘾转移”的根源：减肥手术后常见的新现象（2011）

降低死亡率和发病率

最近的一些研究报告减肥手术后死亡率和医疗条件严重程度降低[4–7]。 但是，长期影响尚不清楚[8]。 在瑞典前瞻性匹配对照试验中，男性BMI为34或更高，女性38或更高的患者接受了各种类型的减肥手术，平均随访11年。 手术患者的死亡率降低23.7％（5.0％对比6.3％对照，调整后的危险比0.71）。 这意味着必须对75患者进行治疗，以避免在11年后死亡一人。 在一项犹他州回顾性队列研究中，在各种类型的胃旁路手术后患者平均接受7年后，手术患者的0.4％死亡率为0.6％，而对照组患者的死亡率为XNUMX％[6]。 然而，胃旁路手术患者的死亡率低于所有疾病，以及糖尿病，心脏病和癌症。 另一方面，事故和自杀造成的死亡人数在手术组中高出58％[9].

澳大利亚的一项随机对照试验将腹腔镜可调节胃束带术（“圈带”）与80中度肥胖成人（BMI 30-35）的非手术疗法进行了比较。 在2年，手术治疗组体重减轻（初始体重21.6％对5.5％），并且血压，糖尿病控制措施和高密度脂蛋白胆固醇均有显着改善[7]。 老年患者的减肥手术也是一个争论的话题，集中在对这一人群的安全性的关注。 然而，在西奈山医疗中心接受腹腔镜减肥手术的老年患者的一项研究报告0％转为开放手术，0％30天死亡率，7.3％并发症发生率，2.8天的平均住院时间和0.1术后死亡率 - 2％[9]。 有趣的是，当由有经验的外科医生进行手术时，并发症的发生率似乎会降低。 指南建议在专门或有经验的单位进行手术[10].

案例2

客户M是一名47岁的白人女性，她因多脏紊乱，双相情感障碍和焦虑症而接受治疗。 她选择的物质是酒精，止痛药和可卡因。 客户M于2010于10月份进行腰带手术后于235二月份进行治疗，体重为3磅三（2007）年。

在手术前，她称重285磅。 她之前曾接受过五次治疗，并承认在手术前滥用止痛药。 手术后体重最轻的是200磅。

她目前有10清洁和清醒，并使用氨基酸来控制她的双相症状和焦虑。

案例3

J是一名44岁病态肥胖女性，患有高血压，2型非胰岛素依赖型糖尿病，阻塞性睡眠呼吸暂停和下肢静脉淤滞。 在过去，她因复发性蜂窝织炎住院并接受静脉注射抗生素治疗。 她还患有长期慢性腰膝酸痛和膝盖疼痛，多年来一直是我们疼痛管理计划的病人。 在此期间，她的疼痛受到轻微控制。 她的体格检查和放射学研究表明退行性椎间盘疾病，小关节关节病和骨关节炎。 她的治疗计划包括，减肥，物理治疗和介入方式。 在尝试了几种非阿片类药物和辅助药物后，她的治疗方案进展到包括慢性阿片类药物治疗，这种治疗提供了适度的缓解和改善功能。 她的药物治疗方案包括普瑞巴林75 mg TID，duloxitine 60 mg /天，以及时间释放羟吗啡酮和一种或两种快速起效的短效阿片类药物用于发作性突破性疼痛。 她对这种治疗方案的依从性是特殊的，适当的药丸数量。 她每个月都有吃剩的突破性止痛药是很常见的。 她报告说，尽量减少突破性阿片类镇痛药的使用，因为她不喜欢她们的感觉。 因此，她的突破性药物通常不需要补充。 她随机的药物筛选总是合适的。

J报告说，她记得自己超重了。 她的自尊心低，她认为自己超重。 在减肥手术评估时，她的体重是348 lbs。 在过去，她曾尝试过多次饮食，但收效甚微。 她吸烟并严重企图“多次”戒烟，但没有成功。 她承认担心戒烟会增加体重的可能性。 她的姐姐，父亲和丈夫抽烟都是超重的。 除暴饮暴食外，她没有强迫行为的历史。 J报告暴饮暴食，尤其是焦虑或抑郁，之后经历了严重的内疚。 她报告说，她很少有正常比例的饱腹感。 她有抑郁症病史，她正在缓解期。 她的婚姻稳定，没有孩子，并在医院癌症病房担任注册护士。

由于她的体重对她的许多医学和慢性疼痛问题都有显着影响，因此对J进行了减肥手术的评估。 在成功完成术前筛查和教育计划后，J接受了成功的胃旁路手术并且术后病程平稳。 当她在手术后大约三周后在我们的疼痛诊所就诊时，她已经减掉了十四磅。 她在接下来的8月份继续减肥，虽然我们预计这种减肥会对疼痛控制产生积极影响，但J一直抱怨膝盖和背部疼痛加重，并坚持继续进行突破性药物治疗。 由于与她的工作和家庭义务的安排冲突，她多次致电我们的诊所要求提前预约。 与先前的手术不同，J也忘了带她的药瓶和她一起计算，这是我们的做法。

几个月后，重复随机尿液筛查。 这适用于她的控释药物，尽管她没有取得突破。 她对这种缺席的解释是，在她被任命前几天她没有需要它，因此药物水平必须降到不可察觉的水平。 几个月后，另一个接触点随机药物筛选苯二氮卓类药物呈阳性。 起初她坚持认为这是一个错误。 然而，她最终承认在预约焦虑前几天服用一片氯硝西泮。 她说，这种避孕药是一种非常古老的处方，但她没有丢弃。 而不是氯硝西泮。 几天后返回的GC / MS确认测试对于阿普唑仑代谢物以及乙基葡糖苷酸（ETG）是阳性的，乙基葡糖苷酸（ETG）是指示过去几天内酒精消耗的测试。 尽管与酒精消费程度并不完全相关，但她的25,000水平远远超出了1000 ng / dl的截止值。 由于服用控制药物和饮酒是违反她的阿片类药物协议，J被叫并被告知立即进来。

起初，J否认了结果的有效性，但是当面对临床出院的可能性时，她承认偶尔服用Xanax，她是从“朋友”那里获得的，并且“偶尔喝一杯”用于焦虑。 经过长期讨论将苯二氮卓类药物与阿片类药物联合使用的危险，特别是与共存的阻塞性睡眠呼吸暂停相关并与她一起审查临床政策，J同意对精神病学进行随访，以评估和适当治疗她的焦虑症。 她向我们保证，这不会再发生。 她在接下来的一周保留了她的精神病学预约，她的精神科医生将她的度洛西汀增加到90 mg /天，她的普瑞巴林增加到100 mg tid，并安排她接受咨询并开始认知行为疗法。 同一个星期晚些时候，我们的诊所收到了J的消息，说她的药物在前一天晚上被盗，并要求更换处方。 她还提醒我们，这在过去从未发生过。 她被告知要带一份警察报告。 当她到达时，她要求处方并且在被告知需要与她的医生进行全面预约和讨论事件时生气。 她的生命体征对心率加快和血压升高有重要意义。 她的瞳孔扩大了，她似乎很激动。 当被告知需要为重复药物筛查提供尿液时，J变得非常生气，并表示她患有流感，并且一直在经历腹泻和胃肠道窘迫，并且可能过于脱水而无法提供尿液样本。 我们解释说这是一个绝对的要求，让她坐在候诊室喝水，直到她能够这样做。 她提供的尿液非常稀释，不高于室温，所有药物均为阴性。 当面对这些结果时，她变得心烦意乱，并最终承认她的药物没有被盗，但她实际上已经过度使用它们并且她早早就用完了。 此外，J承认她已经去了另一家疼痛​​诊所并获得了额外的阿片类药物。 她要求我们将她的护理转移到那里。 当我们说我们需要打电话给他们讨论这些事件时，她发生了故障并承认她觉得她已经出现了酒精和阿片类药物的问题，过去六个月一直在大量饮酒并将其隐藏起来。 她表示，在最近尿液药物筛查阳性后，她试图戒酒，但却出现了“紧张”和恶心。 她还承认，过去几个月她一直在服用Xanax几次。 她也一直在暴饮暴食。 最后，她承认她的疼痛实际上随着她的体重减轻而得到改善，但她已经修饰了她的症状，因为止痛药似乎提升了她的情绪，她觉得她离不开它们。 她承认，她感到不快乐，她的生活失控，并且正在经历围绕她欺骗行为的内疚感，最近一直在经历自杀意念。 J想要帮助并同意立即进入我们的戒毒设施。 在排毒时，她还承认她最近在工作时开始转移dilaudid并且她的一位同事最近接近她询问是否一切正常。 她觉得她被发现只是时间问题。

在治疗期间，J被置于丁丙诺啡治疗疼痛，接受了成瘾的诊断，开始参加AA和NA会议，并获得了一位赞助商，指导她完成12匿名酗酒者的步骤。 她的焦虑和抑郁情绪有所改善，她继续参​​与门诊认知/行为治疗。 她的减肥速度缓慢但稳定，她在我们的疼痛诊所的依从性是100％。 她每周参加几次水疗。 此时J继续每8小时服用4毫克的舌下含服丁丙诺啡。 她的体重现在是214 lbs，她已经与受损护士监测计划签订了一份为期五年的合同，并乐观地被允许重返工作岗位。

案例4

五十五岁男性在胃旁路手术前称重423 lbs。 他的BMI为63。 他在手术后做得很好，现在体重180磅。 他已将食物成瘾转移到运动中。 他每周五次进行慢跑和运动。 他已经参加了2半程马拉松赛，并计划在几个月内完成全程马拉松（26里程）。 这是积极转移成瘾的一个例子。

案例5

四个月大的女性，她在五个月前接受过胃旁路手术，体重指数为44。 术后手术一直不符合她的维生素，并开始过度吸烟和喝咖啡。 尽管戒烟咨询，她继续使用烟草。 她已经解释了吸烟的胃旁路手术患者边缘性溃疡的风险增加。

由于这些新现象，美国各地的减肥外科医生普遍认为，全面的身体和心理术前评估以及术后持续的医疗护理和咨询对于确保接受减肥手术的患者获得最佳结果至关重要。 预期患者可能有各种精神疾病的既往或近期病史，包括暴饮暴食或吸烟成瘾，酒精，毒品或其他非法物质; 通常认为活性物质滥用是将患者排除在手术之外的原因。 然而，诸如基因检测之类的手术前筛查计划可能在不久的将来帮助识别受此类问题影响的人[23并允许他们接受治疗，以便他们能够克服成瘾，然后考虑将来进行减肥手术。

食物和药物渴望行为的共同多巴胺能机制

当然，肥胖个体的暴饮暴食与吸毒成瘾受试者观察到的失控和强迫吸毒行为有相似之处。 这些行为的机制尚不清楚。 然而，Wang等人最近的研究。 [24在药物成瘾受试者中使用正电子发射断层扫描（PET）记录了纹状体多巴胺（DA）D2受体的减少。 在病理性肥胖的受试者中，同样的研究人员[25]发现纹状体DA D2受体的减少与药物成瘾受试者相似。 此外，发现DA D2受体水平与肥胖受试者的体重指数呈反比关系。 王等人[25]假设DA D2受体水平降低易使受试者寻找增强物; 在药物成瘾受试者的情况下，药物和肥胖受试者的情况下，食物作为临时补偿DA D2调节奖励回路的敏感性降低的手段。 了解食物摄入所涉及的机制将有助于提出治疗肥胖的策略。 Stice及其同事已经研究了这种理解，揭示了DRD2 A1等位基因的载体对可口食物的回应显示了回报，并且D2和D4基因多态性的载体在一年内增加了体重。跟进 [26–28].

此外，减少多巴胺能神经传递有助于减少肥胖中的奖赏和消极饮食行为。 虽然减肥手术是最有效的肥胖治疗方法，并且通过未知机制迅速减少饥饿并改善饱腹感，但对于该外科手术后的多巴胺能活性知之甚少。 Volkow等[29]假设在Roux-en-Y-Gastric Bypass（RYGB）和垂直套胃切除术（VSG）手术后多巴胺能神经传递会受到影响，并且这些变化会影响进食行为并有助于减肥手术的积极结果。 在他们的研究中，体重在手术后按预期减少。 手术后DA D2受体的可用性下降。 区域减少（平均值+/- SEM）为尾状10 +/- 3％，壳核9 +/- 4％，腹侧纹状体8 +/- 4％，下丘脑9 +/- 3％，黑质10 +/- 2％，内侧丘脑8 + / -2％，和杏仁核9 +/- 3％。 这些伴随着血浆胰岛素（62％）和瘦蛋白（41％）的显着降低。

Volkow等人。 [29]指出RYGB和VSG后DA D2受体可用性的降低最有可能反映细胞外多巴胺水平的增加。 增强的多巴胺能神经传递可能有助于改善这些减肥手术后的进食行为（例如减少饥饿和改善饱腹感）。 然而，它也可能反映了长期内大脑D2 / D3受体的可用性下降，这将增加成瘾的可能性，并导致异常的药物寻求行为作为成瘾转移甚至交叉耐受。 这些发现可能对解释减肥手术后药物寻求行为的风险增加具有重要意义。 然而，我们的假设是，真正的罪魁祸首可能存在于我们创造的一个名为RDS的条件及其遗传因素[30].

RDS的神经遗传学作为食物和药物渴望的先行者

流行性肥胖的一个新假设是食物成瘾，它与物质使用和饮食失调有关。 新出现的证据表明，有许多神经，激素和遗传途径以及共享的前因。 功能性神经影像学研究表明，强化食物具有与滥用药物类似的特征。 此外，在各种形式的成瘾中也观察到许多关于享乐饮食和肥胖的大脑变化。 文献的共识表明，在动机和激励，渴望，缺乏和喜欢方面，暴饮暴食和肥胖可能会像药物成瘾一样获得驱动力。 这些行为因素发生在早期和反复暴露于刺激之后。 刘等人[31]得出的结论是，获得的食物驱动力以及饱腹感信号的相对弱点将导致驱动器与大脑中的饥饿/奖励中心及其调节之间的不平衡。

沃伦和金[32]根据Kalarchian等人的论文，指出了肥胖与药物滥用之间的关系。 [33]谁发现大约66％的参与者有至少一个I轴疾病的终生病史，并且38％在术前减肥手术评估时符合诊断标准。 此外，29％符合一种或多种II轴疾病的标准。 Axis I精神病理学，但不是轴II，与BMI呈正相关，轴I和轴II精神病理学与医疗结果研究36项目短型健康调查的得分较低相关。 结论当前和过去的DSM-IV精神疾病（包括许多成瘾行为）在减肥手术候选者中普遍存在，并且与更大的肥胖和更低的功能健康状态相关，突出了理解对手术准备和结果的潜在影响的需要。

当然，饮食行为与其他成瘾相似，因为它们都会影响中型边缘多巴胺能系统中的多巴胺水平[34]。 众所周知，携带DRD2 Taq A1等位基因的肥胖个体患病率增加[35–39和这个等位基因与肥胖个体中低水平的D2受体有关[40–43].

为了研究多巴胺受体基因（DRD1）的Taq I A2等位基因在有和没有合并物质使用障碍的肥胖症中的流行程度，Blum等[44）通过对Taq I DRD40 A2等位基因的有无进行基因分型，调查了新泽西州普林斯顿一家门诊神经精神病学诊所的1名患者。 Taq I A1D2多巴胺受体（DRD2）等位基因的患病率在40位白种人肥胖的女性和男性中确定。 在该平均BMI为32.35 +/- 1.02的样品中，在这些肥胖受试者中1％存在DRD2基因的A52.5等位基因。 此外，他们发现在23名患有共病物质使用障碍的肥胖受试者中，与2名没有共病物质使用障碍的肥胖受试者相比，DRD1 A17等位基因的患病率显着增加。 DRD2 A1等位基因存在于73.9％的患有共病物质使用障碍的肥胖受试者中，而相比之下，未患有肥胖症的人则为23.5％。 此外，当我们评估药物使用的严重性（酒精中毒，可卡因依赖性等）时，药物使用的严重性增加会导致Taq I DRD2 A1等位基因的发生率增加； 其中较轻的先证者中有66.67％（8/12）拥有A1等位基因，而最严重的病例中有82％（9/11）。 线性趋势分析表明，药物的增加与A1等位基因分类呈正相关（p <0.00001）。 这些初步数据表明，DRD2 A1等位基因的存在不仅证实了肥胖的风险增加，而且证实了其他相关的成瘾行为的风险增加，进一步支持了食物和药物成瘾之间的共性。 因此，这些人最初使用食物来通过积极强化来提高他们的多巴胺水平，但是由于Stices组指出的对可口食物的奖励回路反应迟钝，因此他们随后使用食物来提高其多巴胺水平[26–28这会导致疲倦的饱腹感信号导致体重增加。 当然，已经证明大脑中多巴胺的活性可能与异常的饮食行为，暴饮暴食和其他饮食失调有关[包括贪食症] [45–47]。 在遗传学和饮食失调方面，已有许多关联研究将各种类型的饮食失调与候选基因多态性联系起来：5-羟色胺能[48–51]，阿片受体和肽[52–57]和GABA [58–60].

众所周知，许多基因都涉及复杂的行为障碍，包括成瘾行为。 [61]对两个或多个独立证据项支持的396基因进行了荟萃分析，以鉴定统计学上显着富集的18分子途径，涵盖上游信号事件和下游效应。 五种分子途径显着富集所有四种不同类型的成瘾药物被确定为共同途径，这可能成为共同奖励和成瘾行为的基础，包括两个新的行动。 在他们的基因图谱中，他们发现所有道路都会导致两种常见的神经递质谷氨酸和多巴胺。

因此，成瘾的关键神经递质DA具有调节食物摄入的位点特异性作用，并且它增强了食物的作用[62]。 正如Stice等人。 [63] 和别的 [64]建议多巴胺是开始进餐过程所必需的。 它作用于前额区，腹内侧下丘脑和街道核，以减少食物的摄入，防止食欲过高，而瘦素反过来受瘦素，胰岛素和其他激素的影响[64]。 百隆和金[65]推断DA功能的中断可能使某些个体易患成瘾行为和肥胖症。

本文的撰写部分由NIAAA授予R01 AA 07112和K05 AA 00219，以及由VA的医学研究服务部门授予MO-B。

作者感谢Margaret Madigan的评论和编辑。 作者对Margaret Madigan提供的图表表示感谢。 我们感谢Uma Damle的格式和提交帮助。 我们感谢佛罗里达州北迈阿密海滩G＆G整体成瘾治疗中心的Siobhan Morse提供的病例报告的编制。 该手稿最初是由罗杰·韦特（Roger Waite）博士启发的。