神经影像和神经调节方法研究饮食行为,预防和治疗饮食失调和肥胖(2015)

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抽象

功能,分子和遗传神经影像突出脑异常和肥胖相关和饮食紊乱如暴食或神经性厌食症神经脆弱因素的存在。 特别是,降低基础代谢前额叶皮层和纹状体以及多巴胺能的改变已经在肥胖者响应于适口食品线索进行了描述,在并联奖赏脑区的增加活化。 高架奖励区域响应可能会引发食品的渴望,并预测未来体重增加。 这开辟了道路使用功能和分子影像学进行早期诊断和寻求食物的选择和动力过程的不同神经行为维度表型受试者的风险防范研究。 在这次审查的第一部分,优点和神经影像学技术,如功能性磁共振成像(fMRI),正电子发射断层扫描(PET),单光子发射计算机断层显像(SPECT),药理学功能磁共振成像和功能的近红外光谱的限制( fNIRS)将在最近的工作涉及饮食行为的背景下进行讨论,特别侧重于肥胖。 在审查的第二部分,非侵入性的战略,以调节与食品有关的大脑处理和功能将提交。 在非侵入性大脑技术的前沿是实时fMRI(rtfMRI)神经反馈,它是更好地理解人类大脑 - 行为关系复杂性的有力工具。 rtfMRI,单独或与其他技术和工具,如脑电图和认知疗法结合起来,可以用来改变神经可塑性和学习的行为,以优化和/或恢复健康的认知和饮食行为。 其他有前途的非侵入性神经调节办法正在探索的重复经颅磁刺激(rTMS治疗)和经颅直流电刺激(TDCS)。 会聚的证据指向这些非侵入性的神经调制策略的值来研究基本机制基础饮食行为和治疗其病症。 这两种方法都将根据最近的工作在这个领域进行比较,同时解决技术和实际问题。 本次审查的第三部分将专门用于侵入性神经调节策略,如迷走神经刺激(VNS)和深部脑刺激(DBS)。 与影像学相结合的方法,这些方法是有希望的实验工具解开体内平衡和享乐的大脑回路之间的错综复杂的关系。 其潜在的作为额外的治疗工具打击pharmacorefractory病态肥胖或急性进食障碍将讨论的,在技术挑战,适用性和伦理方面。 在一般的讨论中,我们将提出的脑在基础研究,预防和治疗的肥胖和进食障碍的上下文中的核心。 首先,我们将讨论,以确定脑功能的新的生物标志物的可能性。 其次,我们将突出神经影像学和神经调节的个体化用药的潜力。

缩写: 5-HT,血清素; aCC,前扣带皮层; 多动症,注意力缺陷多动障碍; AN,神经性厌食症; ANT,丘脑前核; BAT,棕色脂肪组织; BED,暴食症; 体重指数,体重指数; BN,神经性贪食症; BOLD,血氧水平依赖; BS,减肥手术; CBF,脑血流量; CCK,胆囊收缩素; Cg25,亚系扣带皮层; DA,多巴胺; daCC,前扣带回皮质; DAT,多巴胺转运蛋白; DBS,深部脑刺激; DBT,深部脑治疗; dlPFC,背外侧前额叶皮层; DTI,扩散张量成像; dTMS,深经颅磁刺激; ED,饮食失调; 脑电图,脑电图; 功能磁共振成像,功能磁共振成像; fNIRS,功能性近红外光谱; GP,globus pallidus; HD-tDCS,高清经颅直流电刺激; HFD,高脂饮食; HHb,脱氧血红蛋白; LHA,下丘脑外侧; lPFC,侧前额叶皮层; MER,微电极记录; MRS,磁共振波谱; Nac,伏隔核; 强迫症,强迫症; OFC,眶额皮质; Ø2Hb,氧化血红蛋白; pCC,后扣带回皮层; PD,帕金森氏病; PET,正电子发射断层扫描; PFC,前额叶皮层; PYY,肽酪氨酸酪氨酸; rCBF,局部脑血流量; rtfMRI,实时功能磁共振成像; rTMS,重复经颅磁刺激; SPECT,单光子发射计算机断层扫描; STN,丘脑下核; tACS,经颅交流电刺激; tDCS,经颅直流电刺激; TMS,经颅磁刺激; TRD,抗抑郁治疗; tRNS,经颅随机噪声刺激; VBM,基于体素的形态学; vlPFC,腹外侧前额叶皮层; vmH,下丘脑腹膜; vmPFC,前额叶腹侧皮质; VN,迷走神经; VNS,迷走​​神经刺激; VS,腹侧纹状体; VTA,腹侧被盖区
关键词: 脑,神经影像,神经调节,肥胖,饮食失调,人类

1。 介绍

最近的一项研究估计,全球超重成人人数在2.1中约为2013亿(Ng等人,2014)。 仅在美国,肥胖者的健康护理成本比健康体重的人高出42%(Finkelstein等,2009)。 肥胖症正在上升,严重的肥胖症以特别惊人的速度上升(Flegal等,2010; Finkelstein等,2012)。 因为肥胖是一种具有复杂病因的多因素疾病,并且由于干预的成功受到大的个体差异的影响,因此对于肥胖没有灵丹妙药或“一刀切”的治疗方法。 与行为和药物干预相比,减肥手术(BS)是治疗严重肥胖的首选治疗方法(Buchwald和Oien,2013)。 它的实用性和成功率被广泛接受。 然而,接受BS治疗的患者中20-40%未能减轻体重(Christou等,2006; Livhits等,2012)或治疗后恢复显着的体重(Magro等,2008; DiGiorgi等,2010; Adams等,2012),并且可以在手术期间和手术后或医学和精神病合并症中经历许多并发症(Shah等人,2006; Karlsson等人,2007; DiGiorgi等,2010; Bolen等,2012; Chang等,2014)。 除了现有的方法,如BS,每年帮助全世界成千上万的人,显然需要新的肥胖预防和治疗方法,包括开发新的诊断和表型方法,以及可能导致的辅助治疗对于可能需要侵入性程序(如BS)的患者,可获得更好的治 与不断上升的肥胖流行病相比,饮食失调(ED)更为稀缺,但也肯定被低估并在惊人的状态下增加(Makino等人,2004)。 在美国,所有年龄和性别的24万人患有ED(厌食症 - AN,贪食症 - BN和暴食症--BED)(Renfrew中心饮食失调基金会,2003),只有1在10患者中接受治疗(Noordenbox,2002),即使ED患有任何精神疾病的死亡率最高(沙利文,1995)。 在最近的评论中详细描述了ED的流行病学(包括风险因素,发病率,患病率和发病率)(见 Smink等,2012; Mitchison和Hay,2014).

在对抗肥胖和饮食失调的斗争中,需要更好地了解这些疾病背后的病理生理和神经行为机制,以更好地预防危险行为,诊断和治疗患者,并开发对每位患者更安全和可调节的新疗法。 如上所述 施密特和坎贝尔(2013)饮食失调的治疗不能保持“无脑”,当我们考虑越来越多的文献强调肥胖引起的行为和大脑变化/可塑性时,这同样适用于肥胖症(Wang等人,2009b; 汉堡和伯纳,2014),有效的减肥手术(Geliebter,2013; Scholtz等人,2014)和神经调节干预(McClelland等,2013a; Gorgulho等人,2014)在动物模型和人类受试者中。

虽然有几篇关于这个主题的优秀评论文章(见 McClelland等,2013a; Sizonenko等,2013; 汉堡和伯纳,2014; Gorgulho等人,2014),在优势和局限性,侵入程度以及从预防到治疗的个性化医疗的适用性方面,比较了大量使用神经成像和神经调节技术的探索和治疗策略的综合性工作,并且可以帮助提供一个路线图。未来的研究和应用。 受益于神经影像学的预测和预防研究正在兴起,这要归功于增加体重增加和危险饮食行为风险的神经脆弱因素的特征。 我们的第一部分将专门讨论这个问题,以及功能,核和遗传神经影像在基础研究和预防计划中的作用。 特别关注肥胖,因为它是头号问题,尽管在相关时会包括对特定ED的参考。 在第一部分中,我们还将首次回顾一个较低成本和更便携的皮质功能神经影像工具(即fNIRS)在饮食行为研究中的贡献。 我们的第二部分将概述针对体重问题和ED的非侵入性神经调节方法,包括实时fMRI神经反馈和认知治疗的介绍,以及经颅磁刺激(TMS)之间的比较和经颅直流电刺激(tDCS)。 第三部分将致力于更多侵入性神经调节方法,通过刺激迷走神经或深部脑结构调节稳态和享乐机制。 最后,我们将讨论从肥胖/ ED表型和个体化医学角度提出的所有数据,同时解决新治疗方法及其承诺所提出的伦理问题。

2。 利用神经影像学研究饮食行为并阐明体重增加和饮食失调的风险和维持因素:采用新的表型和预防策略

2.1。 根据神经响应和功能预测未来的体重增加和维持

更好地了解导致体重过度增加的风险过程应该指导设计更有效的预防计划和治疗,这是至关重要的,因为现有的干预措施,除了减肥手术,可能效果有限。 理论家们把重点放在奖励回路上,因为吃可口的食物增加了人类和其他动物奖励区域的激活,包括腹侧和背侧纹状体,中脑,杏仁核和眶额皮质(OFC: Small等,2001; Avena等,2006; Berridge,2009; Stice等,2013并且导致背部纹状体中多巴胺(DA)释放,其释放量与膳食愉悦度相关(Small等,2003)和食物的热量密度(Ferreira等,2012)在人类中。 在人类和动物研究中,可口食物消费(味觉刺激)和直接胃内输注高热量食物的感觉特性均可诱导奖赏区域的纹状体DA释放(Avena等,2006; Tellez等,2013).

2.1.1。 奖励肥胖的过度和激励致敏理论

奖励过量模型认为,对食物摄入具有较高奖励区域响应度的个体暴饮暴食风险较高(Stice等,2008b)。 激励致敏模型假定反复摄入可口食物会导致奖励区域对通过调节与可口食物摄入相关的线索的响应度提高,从而在遇到这些线索时促使食物摄入量增加(Berridge等,2010)。 根据动物研究,纹状体和腹侧苍白球DA神经元的发射最初是在接受新颖的可口食物时发生的,但是在重复配对可口的食物摄入和暗示即将接收该食物的提示之后,DA神经元开始射击以响应于奖励预测线索,不再响应食物收据(Schultz等人,1997; Tobler等,2005)。 与食物摄入和提示相关的奖励相关反应升高,推定会超过饱腹感的稳态过程,促进体重增加。

本综述侧重于前瞻性研究,因为横断面数据无法区分前体与暴饮暴食的后果,除非另有说明,否则将重点放在人体研究上。 奖励区域(纹状体,杏仁核,OFC)对可口食物图像的超响应性(Demos等,2012),美味的食品电视广告(Yokum等人,2014),几何线索,表示即将可口的食物图像呈现(Yokum等人,2011),可口的食物气味,预测即将到来的美味食物收据(Chouinard-Decorte等,2010; Sun等人,2013)和图像提示,预测即将发生的美味食物收据(Stice等,2015)预测未来的体重增加。 显示背侧纹状体对可口食物图像的响应性升高的人显示未来体重增加更大,但仅当他们因具有A2 / A2基因型而具有更高DA信号传导能力的遗传风险时。 TaqIA 多态性或6-重复或更短的48碱基对外显子3可变数串联重复(VNTR)多态性的DRD4基因(Stice等,2010b),它们都与更大的DA信号和奖励区域响应性相关联(Jonsson等,1999; Bowirrat和Oscar-Berman,2005)。 来自独立实验室的证据表明,奖励区域对各种食物线索的响应度提高,包括那些预测即将发生的可口食物接收,预测未来体重增加,为激励致敏理论提供了行为支持。

升高的中脑,丘脑,下丘脑和腹侧纹状体对奶昔味道的反应也预示着未来的体重增加(Geha等人,2013; Sun等人,2013)。 此外,显示背侧纹状体升高对适口食物摄入的响应性的个体显示出更大的未来体重增加,但仅当它们由于拥有A2 / A2基因型而具有提高DA信号传导能力的遗传风险时。 TaqIA 多态性(Stice等人,2008a; Stice等,2015)。 有证据表明,对可口食物摄入呈现较高奖励区域响应的个体更有可能进入长时间的正能量平衡并且体重增加提供行为数据以支持奖励过量理论。

虽然现有数据为肥胖的激励致敏和奖励过多理论提供了支持,这些理论并非相互排斥,但未来的研究应该同时检查神经反应与可口食物味道的个体差异,提示即将发出可口的食物味道的信号,以及可口的食物图像为预测未来体重增加的神经脆弱因素提供更全面的调查。 结果意味着减少高热量食物习惯性摄入的预防计划应该减少调理过程,最终导致奖励区域对食物线索的响应度提高,这可能会减少未来的体重增加。 然而,行为减肥计划通常导致高热量食物摄入的短暂减少,但不产生持续的减肥意味着一旦它出现就很难减少奖励区域对食物线索的高反应性。 一项不受控制的研究表明,长期能够维持体重减轻的人会小心地限制摄入高热量食物,每天运动,并监测体重(Wing和Phelan,2005)。 这些观察结果表明,通过直接修改大脑行为功能或间接通过改变环境(可以抵消升高的奖励区域响应度的风险)来增加执行控制的干预措施是否有用将导致更持久的重量失利。

2.1.2。 奖励赤字肥胖理论

肥胖的奖励赤字模型假设基于DA的奖励区域的敏感度较低的个体过度补偿以弥补这种不足(Wang等人,2002)。 只有少数前瞻性功能磁共振成像研究可能确定降低奖励区域响应度是否先于体重增加,并且没有任何前瞻性研究评估DA功能(例如用PET评估)预测未来体重变化。 在六项前瞻性研究中,检查了BOLD响应与可口食物图像的关系,提示即将发出可口的食物收据的信号,以及实际可口的食物收据以及未来的体重增加(上文所述)Chouinard-Decorte等,2010; Yokum等人,2011; Demos等,2012; Geha等人,2013; Yokum等人,2014; Stice等,2015),没有人发现减少奖励区域对这些食物刺激的响应度和更大的未来体重增加之间的关系。 然而,有趣的是,一项前瞻性研究发现年轻成年人在收到奶昔后接受了较少的纹状体区域募集(Stice等,2008b, 2015)和美味的食物图像(Stice等,2010b)如果他们具有减少DA信号传导能力的遗传倾向,则表明未来体重增加更大。 交互作用意味着可能存在质量上不同的奖励过度和奖励缺陷途径肥胖,这应该进一步调查。

肥胖与瘦肉成人的纹状体DA D2受体可用性较低(Volkow等人,2008; de Weijer等,2011; Kessler等,2014)对高热量饮料口味的纹状响应性较小(Stice等,2008b)。 有趣的是, 郭等人。 (2014) 还表明肥胖人群的DA神经电路发生了改变,这可能会增加他们对机会性暴饮暴食的敏感性,同时使食物摄入量降低,目标导向性降低,习惯性更强。 观察到的神经电路改变是否存在或由于肥胖发展而发生仍然存在争议,但是相当多的证据表明,暴饮暴食有助于基于DA的奖励回路的下调。 由于父母肥胖而面临未来肥胖风险的瘦年轻受试者显示奖励区域的食物收入过高而不是低反应性(Stice等,2011)。 在6月期间体重增加的女性,相对于基线和保持体重稳定的女性,纹状体对可口食物接收的响应性降低(Stice等人,2010a)。 随机暴露于暴食条件导致体重增加的大鼠与对照条件相比,显示出突触后D2受体的下调,D2敏感性降低,伏隔核和DA转换中的细胞外DA水平降低,以及DA奖励电路的灵敏度降低(Kelley等,2003; 戴维斯等人,2008; Geiger等,2009; 约翰逊和肯尼,2010)。 小型猪随机分配到体重增加干预与稳定体重状态相比,显示前额叶皮质,中脑和伏隔核休息活动减少(Val-Laillet等,2011)。 降低的DA信号传导能力似乎是因为习惯性摄入高脂肪饮食导致油脂乙醇胺(一种胃肠脂质信使)的合成减少(Tellez等,2013)。 有趣的是,报告特定食物摄入量增加的人在摄入该食物期间减少了纹状体反应,与BMI无关(汉堡和Stice,2012; Green和Murphy,2012; Rudenga和Small,2012).

盖格等人。 (2009) 假设饮食诱导的DA电路下调可能促使暴饮暴食增加DA信号传导。 然而,通过慢性胃内输注脂肪实验性诱导食物摄入减少的纹状体DA信号传导的小鼠对于急性胃内输注脂肪的作用较小,并且比对照小鼠消耗更少的大鼠食物(Tellez等,2013)。 此外,基因工程DA缺陷小鼠无法维持适当的喂养水平(Sotak等,2005)。 这些数据似乎与DA奖励电路的诱导下调导致代偿性暴饮暴食这一概念不相容。 该 Tellez等人。 (2013) 研究还提供了进一步的证据,即摄入脂肪会导致DA对食物摄入的反应减少,而与体重增加本身无关。

2.1.3。 抑制控制

奖励敏感性,习惯和抑制控制的脆弱性似乎相互作用,产生高度可口食物的长期食欲过多,导致肥胖的发展和维持(Appelhans等,2011)。 通过扩展,与抑制性控制相关的前额叶 - 顶叶脑区域的较低活化可能导致对高度可口食物的奖赏效果更敏感,并且更容易对我们环境中的开胃食物的普遍诱惑产生敏感性,这会增加暴饮暴食。满足稳态能源需求(Nederkoorn等人,2006)。 事实上,这种食物摄入行为模式似乎只发生稳态输入在调节致食性食物摄入行为方面的作用有限(Hall等,2014)。 低效或不发达的抑制性控制功能可能会增加儿童早期肥胖的风险,此时在支持奖励和抑制控制功能的皮质下和前额叶 - 顶叶脑系统中发生快速发展(见 Reinert等人,2013; Miller等,2015最近的评论)。 此外,肥胖相关的脂肪因子,炎性细胞因子和肠道激素的改变可能导致神经发育的进一步破坏,特别是在奖励和抑制控制功能,这可能会增加学习成绩差的风险,甚至晚年的痴呆风险(Miller等,2015)。 例如,当试图抑制对高热量食物图像的反应和抑制抑制控制减少的行为证据时,肥胖与瘦的青少年表现出前额区域(背外侧前额叶皮质[dlPFC],腹侧前额叶皮质[vlPFC])的激活较少(Batterink等人,2010并且在观察食物图像时被指示“抵抗渴望”时具有更大dlPFC活化的成年人在胃旁路手术后具有更好的减肥成功(Goldman等人,2013)。 另一项研究发现,参与者在延迟折扣任务的困难与容易选择期间表现出较少的抑制性控制区域(下,中,上额窦)的募集,表明未来体重增加较高(Kishinevsky等,2012; r = 0.71); 但是,延迟贴现行为的个体差异不能解释体重的结果(Stoeckel等,2013b)。 这些结果与有证据表明肥胖与瘦成人在前额皮质中的灰质体积减少有关(Pannacciulli等,2006),一个调节抑制控制的区域,并且具有减少前额叶皮质中灰质体积的边际趋势,以预测1年随访中的体重增加(Yokum等人,2011)。 有趣的是,肥胖与瘦人也表现出较少的抑制区域(腹侧内侧前额叶皮层[vmPFC])的响应高热量食物图像(Silvers等,2014)和高热量食品电视广告(Gearhardt等,2014)。 此外,对高热量食物图像的dlPFC响应越低,则可以预测未来3天的任意食物摄入量(Cornier等,2010)。 这些发现值得注意,因为Batterink,Kishinevsky和Stoeckel研究的结果都出现在缺乏行为反应成分的范例中。 在某些情况下(Kishinevsky等,2012; Stoeckel等,2013b),神经影像学数据比体重测量更能预测体重结果。 这个例子突出了“神经病学家”未来可能改善结果预测和个性化干预策略以改善体重结果(Gabrieli等,2015)。 最后,还可以使用本文中描述的几种神经调节工具和技术(例如经颅刺激)直接靶向和标准化这些脑系统,以增强治疗效果(Alonso-Alonso和Pascual-Leone,2007).

2.1.4。 理论意义和未来研究方向

因此,大多数前瞻性和实验性研究都没有为肥胖的奖励赤字理论提供支持,而现有数据表明,奖励电路的DA信号传导能力降低可能主要是由于暴饮暴食,范围数据几乎不支持这种观点。有助于补偿性暴饮暴食。 然而,有新的证据表明,基于影响DA信号的基因的个体差异以及奖励区域对可口食物接收的响应性,可能存在质量上不同的奖励过度和奖励缺乏途径,这意味着可能有助于改善我们的食物收益。关于导致肥胖的神经脆弱因素的工作模型。 根据什么可能被称为 肥胖的双重途径模型,我们假设个人在 奖励过剩的途径 最初表现出奖励,味觉和口腔躯体感觉区域对可口食物摄入的高反应性,这增加了能量密集食物的习惯摄入量。 对于具有更大DA信号传导能力的遗传风险的人来说,奖励过量途径可能更有可能。 习惯性摄入可口食物理论上会导致注意力的超响应性和奖励评估区域发展到通过调节预测食物奖励的线索(Berridge,2009),由于暴露于无处不在的食物暗示导致渴望进食,因此保持暴饮暴食。 数据表明奖励区域对可口食物摄入的超响应性有助于更明显的线索奖励学习,这增加了未来体重增加的风险(汉堡和Stice,2014)。 我们进一步指出,暴饮暴食导致基于DA的奖励区域的下调,对肥胖出现的食物摄入产生钝性纹状体反应,但这可能不会导致进食的进一步升级。 我们还推测抑制性控制中的缺陷增加暴饮暴食的风险,并且进一步暴饮暴食导致随后对食物刺激的抑制反应的减少,这也可能导致暴饮暴食的未来升级。 该预测基于以下证据:个体表现出更大的抑制性控制缺陷以响应频繁与不经常经历的奖励; 肥胖与精益个体对食物刺激表现出更大的直接奖励偏见,但没有金钱奖励(Rasmussen等,2010)。 相比之下,个人在 奖励赤字途径对于那些具有较低DA信号传导能力的遗传倾向的人来说,可能更有可能在每次进食时消耗更多的卡路里,因为较弱的DA信号可能会减弱饱腹感,因为奖励区域投射到下丘脑。 有可能的是,奖励区域的较弱DA信号传导减弱了传递饱腹感的肠肽的作用。 较低的DA信号和奖励区域响应度也可以通过完全不同的过程来操作,例如通过减少身体活动,因为这些个体可能发现锻炼较少有益,有助于积极的能量平衡。 更广泛地说,数据意味着奖励电路响应度太多或太少,这被称为 金发姑娘原则,用于破坏已经进化的稳态过程,以促进足够但不过量的热量摄入。 这个概念与静态负荷模型一致。

关于未来的研究,其他大型前瞻性脑成像研究应寻求确定预测未来体重增加的神经脆弱因素。 其次,应更详细地研究调节这些脆弱性因素对未来体重增加的影响的环境,社会和生物因素,包括基因型。 第三,额外的前瞻性重复测量研究应该尝试捕捉奖励区域对食物图像/提示和食物接收的响应性的可塑性,这似乎是暴饮暴食造成的。 随机对照实验可用于解决这些研究问题,从而可以对这些病因过程进行更强有力的推论。 将研究扩展到其他相关的神经心理学功能(例如动机,工作记忆,多感官处理和整合,执行功能),调节这些功能的神经系统,它们与奖励和稳态(即下丘脑,脑干)脑的相互作用也很重要。系统,以及这些神经系统和认知功能的功能障碍如何影响奖励和稳态功能,以便有一个更统一的食物摄入行为的大脑行为模型(Berthoud,2012; Hall等,2014)。 例如,已经研究了抑制性控制和介导这种功能的额顶脑系统; 然而,执行功能还有其他方面(例如心理转移,信息更新和监控; Miyake等,2000这是由额叶 - 顶叶“执行”网络的可分离但重叠的区域介导的,并且在它们与食物摄入行为的关系的背景下被研究得不充分。 最后,研究人员应继续将脑成像研究的结果转化为更有效的肥胖预防和治疗干预措施。

2.2。 多巴胺能成像

如上所述,多巴胺(DA)在饮食行为中起重要作用。 了解DA影响饮食行为的神经认知机制对于预测,预防和(药理学)治疗肥胖至关重要。 为了推断多巴胺能系统的参与,实际测量DA处理是很重要的。 多巴胺能靶区域中代谢增加或血流增加的结果不一定意味着DA直接参与。 例如,纹状体中的激活可以反映阿片类药物对快感“喜欢”的调节,而不是“想要”的多巴胺能调节(Berridge,2007)。 在这里,我们将详细介绍直接调查DA的研究结果。

2.2.1。 核层析成像

诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的核成像技术使用放射性示踪剂和伽马射线的检测来对感兴趣的分子(例如DA受体)的组织浓度成像。 PET和SPECT具有非常低的时间分辨率(几十秒到几分钟),通常需要一个数据点的一个成像会话,限制了这些方法可以针对的研究问题的类型。

表1 提供了多巴胺能PET和SPECT研究的概述,其已经评估了作为人类BMI的函数的差异。 随着肥胖对多巴胺信号传导的下调,背侧纹状体中较低的多巴胺合成能力与BMI升高之间存在关联(Wilcox等,2010; Wallace等,2014和肥胖与瘦人个体中较低的纹状体DA D2 / D3受体结合(Wang等人,2001; Haltia等,2007; Volkow等人,2008; de Weijer等,2011; Kessler等,2014; van de Giessen等人,2014)。 然而,其他人发现纹状体D2 / D3受体结合与BMI之间存在正相关(Dunn等人,2012; Caravaggio等,2015),或没有关联(Eisenstein等,2013)。 从上述研究中还不清楚DA处理的差异是否反映了BMI增加的原因或后果。 一些人通过评估减肥手术后DA D2 / D3受体结合的变化和显着的体重减轻来触及这个问题。 一项研究发现增加,另一项研究发现术后受体结合减少(Dunn等人,2010; Steele等人,2010),一项较大样本的研究未发现任何重大变化(de Weijer等,2014).

表1 

在瘦,超重或肥胖人类受试者中使用SPECT或PET进行多巴胺能成像的研究总结。

调查DA在肥胖中的参与的另一种方法是评估由精神兴奋剂或食物挑战诱导的细胞外DA水平的变化(参见 表1)。 在这种攻击研究中,较低的受体结合被解释为内源性DA的更大释放,导致与受体的放射性配体的更大竞争。 挑战研究发现食物或精神兴奋剂诱导的细胞外纹状体DA增加与较低的BMI相关(Wang等人,2014),更高的BMI(Kessler等,2014),或发现BMI组之间没有差异(Haltia等,2007).

总之,核成像研究的结果调查纹状体DA系统中作为BMI函数的差异是非常不一致的。 为了在肥胖症中集中于多巴胺能低激活的一种理论,不同的作者对其结果使用了不同的解释。 例如,DA D2 / D3受体结合已被解释为反映DA受体可用性(例如, Wang等人,2001; Haltia等,2007; Volkow等人,2008; de Weijer等,2011; van de Giessen等人,2014),DA受体亲和力(Caravaggio等,2015),或与内源性DA的竞争(Dunn等人,2010; Dunn等人,2012)。 根据这些数据,通常不清楚这种解释上的差异是否有效。 此外,Karlsson及其同事最近的一项研究显示,与正常体重的女性相比,肥胖者μ-阿片受体的可用性显着降低,而D2受体的可用性没有变化,这可能是另一个可能解释其中不一致的发现的渠道。许多其他研究(Karlsson等人,2015).

2.2.2。 遗传fMRI

通过研究DA基因常见变异的影响,可以确定易感性脆弱性的作用。 迄今为止,只有少数研究将遗传学与食物奖励领域的神经影像学相结合。 其中大多数是功能性磁共振成像(fMRI)研究。

调查食物奖励的大多数遗传性fMRI研究已经考虑了一种常见的变异(即多态性),称为TaqIA,其中A1等位基因在几项早期遗传研究中与BMI呈正相关(Noble等,1994; Jenkinson等人,2000; Spitz等人,2000; Thomas等人,2001; Southon等,2003)。 TaqIA多态性位于 ANKK1 基因,距离DRD10基因下游约2 kb(Neville等,2004)。 TaqIA多态性的A1等位基因携带者表现出减少的纹状体D2R表达(Laruelle等,1998; Pohjalainen等,1998; Jonsson等,1999)。 遗传性fMRI研究表明,A1携带者在消耗奶昔时与大脑中富含DA的区域(背侧纹状体,中脑,丘脑,眶额皮质)的血氧水平依赖性(BOLD)反应降低,而无味的解决方案相对于非承运人(Stice等人,2008a; Felsted等,2010)。 重要的是,食物奖励消费以及想象食物摄入量的这些减少的反应预测了A1风险等位基因携带者的未来体重增加(Stice等人,2008a; Stice等,2010b)。 这符合DA调节肥胖对食物奖励的迟钝反应的想法。 相比之下,在预测奶昔与无味解决方案时,A1运营商已经证明了这一点 增加 中脑的大胆反应(Stice等,2012)。 多巴胺能基因型的多位点综合评分 - 包括 ANKK1 和其他四个人 - 没有预测食物奖励消费减少的纹状体反应,但仅限于收到金钱奖励(Stice等,2012).

因此,遗传性fMRI研究表明,多巴胺能基因的个体差异在大脑对食物奖励的反应中起作用,但其效果并不总是复制,并且似乎取决于对食物奖励的预期或消耗。

2.2.3。 多巴胺能成像的未来方向

SPECT,PET和遗传性fMRI研究表明,大脑DA与肥胖有关。 然而,这些神经影像学发现并不容易被解释为肥胖症中DA系统的简单低激活或过度激活。 此外,由于样本量较小,存在大量非重复和无效的发现。 为了使用多巴胺能成像作为表明肥胖易感性或预测治疗效果的表型分析方法,应该提高可靠性。 遗传途径分析(例如 Bralten等,2013)或全基因组关联研究(例如 El-Sayed Moustafa和Froguel,2013; Stergiakouli等,2014)在揭示DA在肥胖症中的作用时可能更敏感,更具体。 在个性化医学的背景下,DA遗传功能磁共振成像研究可与药理学相结合(请参见 Kirsch等,2006; 科恩等人,2007; Aarts等,2015)揭示抗肥胖药物的作用机制以及治疗反应的个体差异。

观察到的不一致的另一个原因可能是肥胖(即BMI)过于复杂且不具有表型(参见 Ziauddeen等,2012从使用多基因风险评分的研究仅获得与肥胖表型的小关联这一事实也可以看出这一点(例如, Domingue等,2014)。 当使用操纵食物动机的认知范式(即努力提供)或提示 - 奖励关联的学习时,神经影像学研究可能更清楚地揭示多巴胺能效应,因为纹状体DA因其在这些过程中的作用而众所周知(Robbins和Everitt,1992; Schultz等人,1997; Berridge和Robinson,1998)。 然而,评估任务相关的响应是PET和SPECT期间的一个挑战,因为它们的时间分辨率低。 然而,PET / SPECT测量可能与离线任务行为有关(参见,例如 Wallace等,2014)。 此外,PET和fMRI等成像模式的组合具有很强的未来研究潜力(参见,例如 Sander等,2013 在非人类灵长类动物中,最佳利用PET的特异性和fMRI的时间和空间分辨率。

2.3。 功能性近红外光谱(fNIRS)的贡献

与其他神经成像技术(例如PET和fMRI)不同,fNIRS不需要使受试者处于仰卧姿势,并且不严格限制头部运动,因此可以采取各种实验任务,以适当地研究饮食失调和食物摄入/刺激。 此外,fNIRS使用成本相对较低的仪器(采样时间约为ms,空间分辨率可达约1 cm)。 另一方面,尽管EEG是一种有用的电生理技术,但其极低的空间分辨率使得难以准确识别大脑的激活区域,从而将其应用于与饮食失调有关的特定研究问题(Jauregui-Lobera,2012)。 最近,为了解决这个问题,脑电图已成功与功能磁共振成像相结合,以克服脑电图的空间限制和功能磁共振成像的时间限制,使用它们的互补功能(Jorge等人,2014)。 EEG和fMRI在食品相关研究中的平行或顺序使用可以提供对神经处理级联的额外见解。 然而,尚未报道联合EEG-fMRI食品相关研究。 总之,使用fNIRS和EEG的所有上述优点提供了探索与味觉相关的更高认知脑功能的巨大希望,这需要涉及甚至在更自然的情况下摄取食物/饮料的任务。

2.3.1。 简要概述fNIRS的原理,优点和局限性

最近的综述总结了fNIRS或光学地形或近红外(NIR)成像的原理,优点和局限性(Hoshi,2011; Cutini等,2012; 法拉利和Quaresima,2012; Scholkmann等人,2014)。 fNIRS是一种基于血管的非侵入性神经影像技术,可测量氧合血红蛋白的浓度变化(O2Hb)和皮质微循环血管中的脱氧血红蛋白(HHb)。 fNIRS依靠神经血管耦合来推断神经活动的变化,这些变化反映在激活的皮层区域的血氧化变化(即O的增加)2Hb和HHb的减少)。 与fHRI的BOLD信号不同,fNRI是从HHb的顺磁性中收集的,fNIRS信号是基于HHb和O的固有光学吸收的变化。2Hb(Steinbrink等,2006)。 fNIRS系统的复杂程度从双通道到数十个通道的“全头”阵列不等。 数据处理/分析方法允许对实时区域皮质血液动力学变化进行地形评估。 然而,fNIRS的相对低的空间分辨率使得难以精确地识别激活的皮质区域。 此外,仅限于皮质表面的fNIRS测量不能检查位于大脑深处的主要和次要味觉区域(Okamoto和Dan,2007)。 因此,只有通过功能磁共振成像和/或PET才能探索更深的大脑区域,如腹侧纹状体和下丘脑,它们是调查饮食行为的关键。

2.3.2。 应用fNIRS在食物刺激/摄入和进食障碍的背景下绘制人类皮质反应

在食品刺激/摄入和饮食失调研究中使用fNIRS代表了一种相对新颖的应用,最近十年的出版物数量有限:39个。 表2 总结了这些研究。 相关的fNIRS结果主要包括:1)ED患者在不同认知条件/刺激下的较低额叶皮质激活,以及2)在不同条件/刺激下(即食物味道,食物味道)在额叶和颞叶皮质上的不同激活模式,健康受试者,气味食物成分,营养/食物成分摄入和食物图像)。 到目前为止,fNIRS已经调查了很少的ED形式。 只有一项研究报告了PFC对AN患者视觉刺激的反应(Nagamitsu等人,2010)。 其他4 ED相关研究报道于 表2,以及广泛的fMRI文献(见 García-García等人,2013 总结86研究的综述表明,正常和异常进食行为之间存在神经差异,以应对食物的外观。 最近, Bartholdy等人。 (2013) 他们回顾了神经反馈与神经影像学技术相结合的研究,提出了fNIRS用于评估ED治疗的潜在用途。 然而,由于在灰质体积减少和/或脑脊液体积增加后脑部改变,一些严重AN患者的头皮 - 皮质距离变长,fNIRS结果的解释可能会变得复杂(Bartholdy等人,2013; Ehlis等,2014)。 因此,评估皮质萎缩和头皮灌注可能影响fNIRS敏感性的程度,对于评估该技术作为严重AN患者的研究工具的有效性至关重要。

表2 

fNIRS对饮食失调患者的认知加工研究,以及食物摄入或食物刺激后的健康受试者/患者。

39研究中有34项仅在健康受试者中进行(表2)。 对它们的20项研究已经证明了fNIRS如何为主要定位于侧前额叶皮质(lPFC)的味觉处理提供有用的贡献。 11项研究与fNIRS在急性和慢性干预范例的营养干预研究中的应用有关(杰克逊和肯尼迪,2013; Sizonenko等,2013 评论)。 这些研究表明,fNIRS能够检测营养素和食物成分对PFC活化的影响。

不幸的是,大多数研究报道了 表2 已经进行了小样本量,患者和对照之间的比较往往不足。 此外,仅使用基于时间分辨光谱的高成本fNIRS仪器进行的单次fNIRS研究报告了O的绝对浓度值2Hb和HHb。

在大多数报道的研究中,fNIRS探针仅覆盖了额脑区域。 因此,没有研究其他皮质区域,包括顶叶,额颞和枕骨区域,这可能与视觉空间处理,注意力和其他感知网络有关。 此外,大多数研究报告只有O的变化2Hb与fMRI结果进行比较很困难。

这些初步研究表明,当用于精心设计的研究时,fNIRS神经影像学可能是一个有用的工具,有助于阐明膳食摄入/补充的影响。 此外,fNIRS可以很容易地用于:1)评估ED治疗计划和行为训练计划的功效,以及2)调查dlPFC对健康受试者和ED患者的视觉食物线索的抑制性控制。

3。 非侵入性神经调节方法:最近的发展和当前的挑战

3.1。 实时fMRI神经反馈和认知疗法

3.1.1。 神经反馈在认知重新评估中的介绍

认知重新评估是一种明确的情绪调节策略,涉及改变认知过程,以改变情绪反应的方向和/或程度(Ochsner等人,2012)。 产生和应用重新评估策略的大脑系统包括前额叶,前扣带回(dACC)和下顶叶皮质(Ochsner等人,2012)。 这些区域用于调节杏仁核,腹侧纹状体(VS),脑岛和腹内侧前额叶皮层(vmPFC)的情绪反应(Ochsner等人,2012; 图。 1)。 最后,已经证明使用认知​​重新评估策略可以通过这些相同的神经系统调节对高度可口食物的食欲反应(Kober等人,2010; Hollmann等,2012; Siep等,2012; Yokum和Stice,2013).

图。 1 

情绪认知控制模型(MCCE)。 (A)生成情绪所涉及的处理步骤图以及可以使用认知控制处理(蓝框)来调节情绪的方式。 如文中所述,效果 ...

使用功能磁共振成像(fMRI)数据的神经反馈是一种非侵入性训练方法,用于通过向个体提供关于其大脑活动的实时信息来改变神经可塑性和学习行为,以支持学习的神经活动的自我调节(苏尔寿等人,2013; Stoeckel等,2014; 图。 2)。 将实时fMRI(rtfMRI)神经反馈与认知重新评估策略相结合,是将神经科学,临床心理学和技术的最新进展转化为可以增强学习的治疗工具的前沿战略(Birbaumer等,2013),神经可塑性(Sagi等人,2012)和临床结果(deCharms等,2005)。 这种方法补充了其他现有的神经治疗技术,包括深部脑和经颅刺激,为脑部疾病提供了一种非侵入性的替代方案,它可以通过提供有关认知变化的方式和地点的信息来增加单独的心理治疗价值,包括认知行为治疗。引起大脑功能的变化(Adcock等,2005).

图。 2 

实时功能磁共振成像(rtfMRI)控制回路的示意图。 通常,回波平面成像(EPI)图像在线提取磁共振(MR)扫描仪,由第三方软件分析,然后呈现回 ...

使用认知重新评估策略和实施它们的大脑系统似乎存在异常,导致摄入行为障碍,包括AN,BN,BED,肥胖和成瘾(Kelley等,2005b; Aldao和Nolen-Hoeksema,2010; Kaye等,2013)。 在这些疾病中,两种主要脑系统中通常存在功能障碍,这两种脑系统在认知重新评估中也起关键作用:一种涉及对奖赏线索过敏(例如VS,杏仁核,前岛叶,vmPFC,包括眶额皮质),另一种涉及认知控制不足。超过食物或其他物质使用(例如前扣带,侧前额叶皮质 - lPFC,包括背外侧前额叶皮层 - dlPFC)。 旨在直接针对功能失调的情绪调节策略和神经活动模式的新型干预措施可能为这些难以治疗的疾病提供新的方向和希望。

3.1.2。 认知重新评估,肥胖和饮食失调

肥胖是一种候选疾病,将用于说明如何实施这种新颖的,神经科学驱动的干预方法。 不同的研究表明,肥胖与瘦人个体对高脂肪/高糖食物图像的奖励区域响应度提高,这增加了体重增加的风险(参见 第2.1)。 幸运的是,认知重新评估,例如在观看这些食物的图像时考虑吃不健康食物的长期健康后果,会增加抑制区域(dlPFC,vlPFC,vmPFC,侧向OFC,上下额回)的激活并减少奖励区域(腹侧纹状体,杏仁核,aCC,VTA,后岛叶)和注意区域(前躯体,后扣带皮层 - PCC)激活相对于对比条件(Kober等人,2010; Hollmann等,2012; Siep等,2012; Yokum和Stice,2013)。 这些数据表明认知重新评估可能会降低奖励区域对食物线索的超响应性并增加抑制性控制区域激活,这是至关重要的,因为我们的环境充满食物图像和线索(例如电视上的广告),导致暴饮暴食。 因此, Stice等人。 (2015) 开发了一项肥胖预防计划,培训参与者在面对不健康食品时使用认知重新评估,推断如果参与者学会自动应用这些重新评估,他们将显示减少的奖励和关注区域响应度和增加抑制区域对食物图像的响应度和提示高 - 脂肪/高糖食物,应减少热量摄入。 由于体重问题,年轻人有体重增加的风险(N = 148)被随机分配到这个新 注意健康 预防计划,促进逐步减少热量摄入和增加运动的预防计划( 健康的体重 干预),或肥胖教育视频控制条件(Stice等,2015)。 一个子集 注意健康 并且对照参与者在干预前后完成了fMRI扫描,以评估对高脂肪/糖食物图像的神经反应。 注意健康 与对照组相比,参与者体内脂肪减少幅度明显大于脂肪和糖的热量摄入百分比 健康的体重 参与者,尽管这些影响因6月随访而减弱。 进一步, 注意健康 参与者显示出相对于预测试和对照,响应于可口的食物图像,抑制性对照区域(下额回)的激活更多并且注意/期望区域(中扣带回)的激活减少。 虽然 注意健康 干预产生了一些假设效应,它只影响了一些结果,而且效果往往表现出有限的持久性。

有可能增加rtfMRI神经反馈训练 注意健康 干预可能会带来更持久的影响并改善治疗效果。 鉴于强调认知重新评估的使用 注意健康 干预,基于fMRI的神经反馈与其他互补技术(如脑电图(EEG))相比是优选的,因为fMRI具有优越的空间分辨率,包括对神经反馈的食物摄入行为调节至关重要的皮质下脑结构的能力。 第一项研究证明了这一点 治疗 rtfMRI神经反馈的潜力发表在2005(deCharms等,2005)。 目前已有多项研究证明rtfMRI神经反馈诱导的多种结构中脑功能的变化与摄入行为障碍相关,包括杏仁核(Zotev等,2011; Zotev等,2013; Bruhl等人,2014),岛屿(Caria等,2007; Caria等,2010; Frank等人,2012),aCC(deCharms等,2005; Chapin等,2012; Li等人,2013)和PFC(Rota等人,2009; Sitaram等,2011)。 一些研究小组还报告成功应用rtfMRI修改与临床疾病治疗相关的认知和行为过程(对这些研究的回顾见 deCharms,2007; Weiskopf等,2007; deCharms,2008; Birbaumer等,2009; Caria等,2012; Chapin等,2012; Weiskopf,2012; 苏尔寿等人,2013),包括在肥胖领域的应用(Frank等人,2012)。 有关rtfMRI神经反馈对摄食行为障碍的潜在应用的综述,请参阅 Bartholdy等人。 (2013).

3.1.3。 使用rtfMRI神经反馈和认知重新评估调节食物摄入行为的概念验证

作为概念验证, Stoeckel等。 (2013a) 完成了一项对16名健康体重参与者(BMI <25)的健康饮食参与者(禁​​食急性发作)的认知再评估策略(如上所述)和rtfMRI神经反馈相结合的研究。 在一项先导研究中,由5名参与者组成的独立样本能够改善与抑制相关的(额叶外侧下额叶皮层)的控制,但是 不能 奖励相关(腹侧纹状体),使用rtfMRI神经反馈进行大脑激活(Stoeckel等,2011)。 因此,选择外侧下额叶皮层作为神经反馈的目标大脑感兴趣区域。 参与者完成了两次神经反馈访问,相隔1周。 每次访问时,参与者最初执行功能定位器任务,即停止信号任务,这是抑制控制的众所周知的测试(Logan等人,1984)激活外侧下额叶皮层(Xue等,2008)。 然后,参与者在查看高度美味的食物图像时,尝试使用认知调节策略自我调节该感兴趣区域内的大脑活动。 在查看食物图像时,要求参与者要么想化自己想吃食物的冲动(渴望或“上调”),要么考虑过量食用食物的长期长期后果(认知再评估或“下调”)。 在每个神经反馈训练试验的末期,参与者都使用由麻省理工学院开发的自定义内部软件从本地化扫描确定的大脑区域收到反馈(有关技术细节,请参见 Hinds等,2011)。 参与者还在整个会议期间记录了他们对食物图像的主观渴望。 与上调试验相比,参与者的奖励回路活动较少(腹侧被盖区(VTA),VS,杏仁核,下丘脑和vmPFC),并且在使用重新评估策略时减少了渴望(ps <0.01)。 此外,上调期间VTA和下丘脑活动的差异 重新评估与渴望相关(rs = 0.59和0.62, ps <0.05)。 神经反馈训练可改善对外侧下额叶皮层的控制; 然而,这与中脑边缘奖励电路的激活或渴望无关。 rtfMRI神经反馈训练导致健康体重参与者对大脑活动的控制增加; 然而,神经反馈并没有增强认知调节策略对中脑边缘奖励回路活动或两节后的渴望的影响(Stoeckel等,2013a).

3.1.4。 考虑针对摄食行为障碍的rtfMRI神经反馈实验

在患有摄入行为障碍(包括肥胖)的个体中测试该方案之前,重要的是要考虑哪个脑区域是rtfMRI神经反馈训练的良好靶标以及如何最好地表示神经系统水平的神经心理学功能。 例如,下丘脑在摄入行为的调节中起着重要作用; 然而,它是一个相对较小的结构,具有几个具有异质功能特性的亚核,有助于调节饥饿,饱腹感和新陈代谢,但也与睡眠不太密切相关的功能。 鉴于rtfMRI的解决方案,来自下丘脑的神经反馈信号可能包括来自这些亚核的组合的信息,这可能影响改善特定功能(例如饥饿)的自愿调节的努力的有效性。 考虑目标功能是否适合训练的可能性也很重要。 例如,有可能针对下丘脑和脑干中所代表的饲养的稳态控制可能导致补偿行为以保护体重的设定点,因为这些是控制正常能量稳态的中心,高度保守的神经回路。 然而,有可能针对特征,认知控制或其他“非稳态”机制(及其支持神经回路),这些机制可以帮助个体更有效地适应其环境,同时最小化可能导致持续性肥胖的补偿行为。 目前还不清楚是否可以从解剖学限制的大脑区域或大脑区域集合的神经反馈中获得更好的结果,或者使用基于连接的反馈或多体素模式分类(MVPA)的网络方法是否可能是优选的,因为摄入行为涉及在大脑中分布式神经回路中表示的稳态和非稳态机制(Kelley等,2005a)。 基于ROI的方法可用于靶向特定的大脑区域(例如,用于调节高度可口食物线索的主观奖励值的vmPFC)。 另一种选择是标准化实例化充分表征的功能的一组脑区域之间的破坏的功能连接(例如,由VTA-杏仁核-VS-vmPFC组成的整个中脑皮质激素奖励系统)。 如果有一组分布在一起的复杂神经心理结构(如线索诱导食物渴望)的多脑网络,MVPA可能更为可取。 也可能有必要通过包括心理或认知训练干预来增强rtfMRI神经反馈训练,例如 注意健康,在神经反馈之前。 最后,可能有必要通过辅助药物疗法或基于设备的神经调节(例如TMS)来增强心理或认知训练,以增强神经反馈训练的功效。 有关这些以及与rtfMRI神经反馈研究设计相关的其他问题的更详细讨论,请参阅摄入行为障碍,请参阅 Stoeckel等。 (2014).

3.2。 经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS)

3.2.1。 TMS和tDCS简介

非侵入性神经调节技术允许以安全的方式外部操纵人脑,而不需要神经外科手术。 在过去的二十年中,由于缺乏有效的治疗方法,人们越来越关注在神经病学和精神病学中使用非侵入性神经调节。 最常用的技术是经颅磁刺激(TMS)和经颅直流模拟(tDCS)。 TMS基于快速变化的磁场的应用,该磁场通过放置在受试者头皮上的塑料包裹的线圈递送(图。 3一个)。 这些变化的磁场导致相邻皮层中的次级电流的诱导,其足够强以触发神经元动作电位(巴克,1991; Pascual-Leone等,2002; Hallett,2007; Ridding和Rothwell,2007)。 TMS可以单脉冲或多脉冲进行管理,也称为重复TMS(rTMS)。 在tDCS的情况下,通过连接到类似于电池的设备的一对浸有盐水的电极垫,将适度的DC电流(通常为1-2 mA的量级)直接施加到头部上(图。 3B)。 由tDCS递送的电流的大约50%穿透头皮并且可以升高或降低下面区域中神经元的静息膜电位(分别为阳极或阴极tDCS刺激),引起自发放电的变化(Nitsche等人,2008)。 rTMS和tDCS可诱导瞬时/持续变化,这些变化被认为是由突触强度的变化介导的。 对这些技术及其作用机制的全面概述超出了本节的范围,可以在其他地方找到(Pascual-Leone等,2002; Wassermann等人,2008; Stagg和Nitsche,2011). 表3 概述了TMS和tDCS之间的主要差异。 尽管TMS和tDCS一直并且仍然是该领域的主要技术,但近年来已经开发出其他新的或修饰形式的非侵入性神经调节,并且正在积极研究,例如深TMS(dTMS)(Zangen等,2005),高清tDCS(HD-tDCS)(Datta等,2009),经颅交流电模拟(tACS)(Kanai等人,2008),或经颅随机噪声刺激(tRNS)(Terney等人,2008)。 用于神经调节的其他技术是那些具有侵入性的技术(参见 第4),如深部脑刺激(DBS),或针对周围神经的那些,如迷走神经刺激(VNS)。

图。 3 

用于经颅磁刺激(TMS)的(A)蝶形线圈和用于经颅直流电刺激(tDCS)的(B)电极和电池的图片。
表3 

TMS和tDCS之间的比较。

在过去的二十年中,我们对人类饮食行为,肥胖和饮食失调的神经认知基础的理解取得了显着进展。 许多神经影像学和神经心理学研究已经确定奖励和认知之间的相互作用是人类饮食行为和体重调节的核心组成部分(Alonso-Alonso和Pascual-Leone,2007; Wang等人,2009a; Kober等人,2010; Hollmann等,2012; Siep等,2012; Vainik等,2013; Yokum和Stice,2013)。 随着该领域研究的继续,现有知识使得开始探索从行为转变为神经认知作为主要目标的干预措施成为可能。 总体而言,神经调节技术可以为这种新情景带来有价值的见解和开辟新的治疗途径,将神经认知作为人类饮食行为的核心组成部分。

3.2.2。 改变饮食行为和饮食失调的临床研究摘要

饮食行为是最近在非侵入性神经调节领域的应用,最早的研究可以追溯到2005(Uher等,2005)。 TMS和tDCS是在此上下文中使用的唯一技术。 表4 提供了随机,对照,概念验证研究的摘要。 迄今为止,这些研究仅测试了急性的单次治疗效果,但有两个例外:一项针对暴食患者的rTMS研究(3周),另一项针对健康男性的tDCS研究(8天)。 目标区域是背外侧前额叶皮层(dlPFC),是与执行功能相关的复杂大脑区域,可支持对食物摄入的认知控制。 总体而言,潜在的假设是,增强dlPFC活性可能会改变奖励-认知平衡,从而促进认知控制,并可能抑制导致食物渴望和暴饮暴食的奖励相关机制。 受rTMS或tDCS影响并介导观察到的行为影响的特定dlPFC依赖的认知过程在很大程度上仍然未知。 可能包括奖励评估机制的变化(Camus等,2009),注意偏见(Fregni等人,2008)或抑制性控制(Lapenta等,2014)。 rTMS研究仅通过兴奋性方案(10和20 Hz)靶向左dlPFC。 tDCS研究以左右dlPFC为目标,方法/剪辑略有不同。 大多数研究(全部使用tDCS,一项使用rTMS)评估了对食物渴望,主观食欲和食物摄入的影响。 总体而言,他们一直发现,通过评分或视觉模拟量表(VAS)衡量的自我报告的食物渴望和食欲得分明显受到抑制。 有迹象表明,tDCS对甜食的渴望可能更具特异性。 食物摄入量的变化与单次rTMS或tDCS不一致。 在迄今为止使用tDCS进行的最长研究(8天)中,作者发现热量消耗降低了14%(Jauch-Chara等人,2014)。 一些研究中的一个重要偏见是使用没有任何电流作为对照的假手术,而不是在与食物摄入无关的区域进行假刺激。 由于患者有时可以察觉刺激,因此在某些情况下我们不能排除安慰剂效应。

表4 

TMS和tDCS在人类饮食行为领域的研究综述。

到目前为止,对饮食失调患者的研究仅使用了rTMS。 几个病例报告(Kamolz等,2008; McClelland等,2013b)和开放标签研究(Van den Eynde等人,2013)(未包括在表中)提示神经性厌食症中rTMS的可能性,但发现应在安慰剂对照试验中复制。 对于BN的案例,早期病例报告提出了rTMS的潜在益处(Hausmann等,2004),但此结果在随后的3周内使用该技术的临床试验中并未得到证实(Walpoth等人,2008)。 最近的一项案例研究报告了在难治性BN患者中使用10 Hz rTMS应用于不同的靶标(背阔肌前额叶皮层)的有益效果(20个疗程,4周)(Downar等,2012)。 鉴于其在认知控制中的一般作用,特别是性能监测和行动选择(布什等人,2000; Krug和Carter,2012),以及它与AN和BN临床过程的关联(McCormick等,2008; Goddard等人,2013; Lee等人,2014).

3.2.3。 未来的需求:从经验驱动的研究到理性和机械的方法

这些初步研究的结果为将非侵入性神经调节转化为进食行为领域提供了良好的概念证明。 潜在的应用可以是增强认知控制和潜在的大脑区域,以支持肥胖成功减肥维持(DelParigi等,2007; McCaffery等,2009; Hassenstab等,2012),或重新平衡AN和BN中的腹侧和背侧脑系统(Kaye等,2010)。 虽然总体原理非常清楚,但目前正在研究使用非侵入性神经调节治疗肥胖和进食障碍的具体细节,最佳方法和方案仍有待确定。 非侵入性神经调节可单独使用或与其他策略(如行为疗法,认知训练,身体健康和营养)结合使用,以产生协同效应。 除了治疗应用,神经调节技术可用于告知疾病机制,例如检查特定区域在特定认知过程或行为表现中的因果关系(Robertson等,2003)。 最近的研究已经研究了TMS量化奖励反应的潜力(Robertson等,2003这一系列工作的结果最终可能导致客观生物标志物的开发,这些生物标志物可以帮助研究进食表型。

尽管未来在饮食行为领域中使用神经调节具有很高的潜力,但仍存在许多局限性和开放性问题。 致盲是一个关键问题,一个rTMS研究在食物渴望和tDCS研究中提出质疑,受试者能够以79%准确度猜测他们所接受的状况(Barth等,2011; Goldman等人,2011)。 未来的研究应该考虑并行设计来克服这个问题,或者至少排除使用交叉设计时不完全致盲的可能性。 在未来的研究中需要解决的另一个问题是增加更多临床意义的结果。 rTMS和tDCS引起了在实验环境中敏感且有效的测量值的变化,例如视觉模拟量表,但它们的临床相关性仍然不确定。

迄今为止的所有研究都针对DLPFC,正如tDCS和rTMS在神经精神病学中的其他应用一样。 需要探索其他目标; 背内侧前额叶皮层/背侧前扣带皮层(daCC),顶叶区和前岛叶皮层特别有前途。 rTMS和tDCS目前都经过优化,可以针对位于表面的大脑区域。 使用HD-tDCS可以更深入地获得更深的脑结构,或者对于中深度区域(例如岛叶皮层)使用dTMS更为可行(Zangen等,2005)。 最近描述的rTMS方法包括在静息状态fMRI确定的内在功能连接的基础上引导刺激(Fox等人,2012a; Fox等人,2012b)。 除了单独靶向大脑区域外,非侵入性神经调节可以同时进行认知训练。 这种方法可能会产生更多的功能效果(Martin等人,2013; Martin等人,2014并且特别适用于饮食失调和肥胖,特殊神经认知领域存在损伤,例如执行功能,即使图片很复杂(Alonso-Alonso,2013; Balodis等人,2013)。 认知表现的使用和/或测量大脑活动的方式也可以促进目标监测,并且总体上有助于优化神经调节的递送。 最近的tDCS研究指出了这一方向,结合了脑电图事件相关电位和食物渴望和食物摄入的行为测量(Lapenta等,2014).

需要做更多的工作来了解对神经调节反应的潜在变异来源。 这些rTMS / tDCS研究的大多数参与者都是年轻女性,BMI可变。 性别影响仍未得到解决,目前尚未对男女进行直接比较,但差异可能基于性别对大脑食欲相关性的影响(Del Parigi等人,2002; Wang等人,2009a)。 在研究与食物相关的过程和机制时,考虑与代谢状态相关的大脑活动的潜在变异也很重要。 如上所述 表4,受试者通常处于中间状态,即饭后约2-4小时受到刺激。 未知不同的条件是否可以产生更好的结果。 节食的作用是另一个尚未解决的潜在混杂因素。 饮食失调和肥胖症患者通常会限制饮食,更重要的是,饮食可能会对大脑的兴奋性以及对神经调节的敏感性/反应产生重大影响(Alonso-Alonso,2013)。 另一个因素是一个人是否在体重减轻状态或体重稳定状态下接受TMS或tDCS,这也会对静息大脑状态和神经调节反应产生影响(Alonso-Alonso,2013)。 最后,在更技术水平上,个体头部解剖结构可以改变电传输或电磁传输。 使用tDCS的计算模型已经广泛解决了这个问题(Bikson等,2013)。 在这方面特别值得关注的是头部脂肪,一种相对阻力的组织,是否会影响电流密度分布(Nitsche等人,2008; Truong等人,2013).

关于副作用,TMS和tDCS都是非侵入性,安全且相当无痛的技术,在绝大多数情况下都能很好地耐受(Nitsche等人,2008; Rossi等人,2009)。 rTMS最常见的不良反应是头痛,在dlPFC刺激期间大约发生在25-35%患者中,其次是颈部疼痛(12.4%)(Machii等人,2006)。 使用tDCS时,很大一部分人(> 50%)报告电极下的瞬时感觉,可以定义为刺痛,发痒,灼伤或疼痛,并且通常是轻度或中度(Brunoni等,2011)。 在设计研究时,重要的是排除有禁忌症的参与者接受TMS或tDCS,并以系统的方式收集不良事件。 有可用于此目的的标准化问卷(Rossi等人,2009; Brunoni等,2011)。 非侵入性神经调节最令人担忧的不良反应是诱发癫痫发作,据报道rTMS只有几次(Rossi等人,2009).

神经调节领域正在迅速扩展,并开始超越医学和研究界,超越好奇的个人消费者和娱乐用户。 重要的是,我们,从事神经调节工作的科学家团体,仍然致力于保证研究的完整性,并在使用这些方法时保持高道德标准。 操纵人类大脑的可能性与尝试新饮食来抑制食欲一样迷人和诱人,但重要的是要提醒一下,这一领域的科学现状远非确凿。 而且,重要的是,经颅装置不是玩具(Bikson等,2013).

4。 侵入性神经调节策略:最近的发展和当前的挑战

4.1。 在食物摄入和体重控制的背景下的外周神经调节策略的概述

4.1.1。 肥胖期间迷走神经信号的变化

食物摄入的稳态控制涉及外围和中枢神经系统之间复杂的双向通信系统,该系统已被广泛审查(威廉姆斯和Elmquist,2012)。 迷走神经,因为它主要包含从肠道,胰腺和肝脏产生的传入神经元,在这种交流中起着关键作用。 在非肥胖个体中,化学感应(酸敏感离子通道)和机械感觉迷走神经感受到食物的即时可用性(Page等,2012)。 此外,包括生长素释放肽,胆囊收缩素(CCK)和肽酪氨酸酪氨酸(PYY)在内的几种激素具有激活迷走神经传入神经的能力(Blackshaw等,2007).

除了过多的脂肪堆积外,大量证据表明肥胖和/或高脂肪饮食与外周对营养素反应的改变有关。 与对照动物相比,接受高脂肪饮食(HFD)或饮食诱导的肥胖的啮齿动物的研究一致表明肠道营养素对食物摄入的抑制作用降低(Covasa和Ritter,2000; 小,2010)。 这与空肠传入(主要是迷走神经)对低水平扩张的敏感性降低以及结节性神经节内确定的空肠迷走神经传入对CCK和5-HT暴露的兴奋性降低有关(Daly等人,2011)。 在结节神经节中已经报道了CCK,5-HT和其他厌食性GI肽受体的迷走神经传入表达的相应减少(Donovan和Bohland,2009)。 另外,HFD降低了胃迷走神经张力受体对扩张的反应,并增强了生长素释放肽对迷走神经传入的抑制作用。 或者,当瘦素增强迷走神经粘膜传入反应时,HFD后瘦素的粘膜传入增强作用丧失(Kentish等人,2012)。 迷走神经传入信号的丧失以及背侧迷走神经复合体内迷走神经信号的改变处理表明通过慢性迷走神经刺激(VNS)重置这些敏感性可能减少暴饮暴食。

4.1.2。 迷走神经刺激的影响

在欧盟,美国和加拿大,单侧左侧颈部迷走神经刺激被批准用于治疗抵抗性抑郁症和难治性癫痫。 癫痫患者经常报告饮食行为改变,饮食偏好改变(Abubakr和Wambacq,2008)。 这些报告最初通过纯粹的偶然性进行了进一步的调查,随后使用动物模型评估VNS对食物摄入和相关体重控制的影响(对于VNS研究的合成表,请参阅 Val-Laillet等,2010; McClelland等,2013a)。 2001的原始研究 罗斯林和库里安(2001) 在狗和另一个 Krolczyk等。 (2001) 在大鼠中表明在慢性迷走神经刺激期间体重增加减轻或体重减轻。 令人惊讶的是,尽管采用了不同的手术方法,但这些作者证明的结果是相同的 确实, 罗斯林和库里安(2001) 在胸腔内使用双侧袖带(因此刺激背侧和腹侧迷走神经干) Krolczyk等。 (2001) 使用左侧迷走神经的颈部放置与顽固性癫痫的临床设置类似。 自从这些开创性研究以来,包括我们在内的一些研究小组已经公布了使用各种电极位置,电极设置和刺激参数的积极结果。 首次尝试评估用于食物摄入控制的电极的适当位置 Laskiewicz等。 (2003)。 他们证明双侧VNS比单侧刺激更有效。 使用大型动物临床前模型,我们在迄今为止进行的最长的纵向研究中使用了近腹双侧迷走神经刺激。 我们表明慢性迷走神经刺激减少了成年肥胖小型猪的体重增加,食物消耗和甜食渴望(Val-Laillet等,2010)。 此外,与在较小的动物模型中进行的其他研究不同,功效随着时间的推移以与顽固性癫痫患者中已经例证的方式相当的方式改善(Arle和Shils,2011).

不幸的是,在几乎所有动物临床前研究中观察到的阳性结果尚未在人类中得到证实。 由于监管限制,所有人类研究都是使用左颈部迷走神经袖套进行的,其刺激设置与用于抑郁症或癫痫的刺激设置相似或非常相似。 尽管使用了长期刺激,但在约一半的受试者中发现了体重减轻(Burneo等,2002; Pardo等人,2007; Verdam等人,2012)。 目前,对这些无反应的受试者没有明确的解释。 最近的一项研究 Bodenlos等。 (2014) 表明大型BMI个体对VNS的反应性低于瘦人。 实际上,在他们的研究中,VNS仅抑制瘦人患者的食物摄入量。

一些作者已经研究了VNS的生理基础,具体参考了电极的左颈部放置。 Vijgen等人。 (2013) 已经在优雅的研究中证明了结合棕色脂肪组织(BAT)的PET成像和一组VNS癫痫患者,VNS显着增加了能量消耗。 此外,能源支出的变化与最佳可行技术活动的变化有关,这表明最佳可行技术在能源支出中增加了VNS的作用。 VNS已被证明可以改变整个大脑的大脑活动(Conway等人,2012)并调节单胺能系统(Manta等人,2013)。 在人类中,左VNS诱导的rCBF(区域脑部血流)在左,右外侧OFC和左下颞叶减少。 在右背前扣带回,内囊/内侧壳核的左后肢,右颞颞回中也发现了显着增加。 尽管这些区域对于控制食物摄入和抑郁至关重要,但在12个月的VNS治疗后,大脑激活与抑郁评分结果之间没有相关性。 因此,仍有待证明观察到的脑活动变化是解释VNS效应的病因。 VNS调节大鼠内脏疼痛相关的情感记忆(Zhang等人,2013)可能代表一种替代途径,可以解释大约一半患者观察到的有益效果。 我们在生长猪中进行近双侧VNS后脑活动的早期研究(Biraben等,2008)使用单光子伽玛闪烁显像是第一个评估VNS对非病理性脑的影响。 我们展示了两个网络的激活。 第一个与嗅球和主要嗅觉投射区域相关。 第二个涉及整合胃十二指肠机械感觉信息(海马,苍白球)所必需的区域,以便为这些提供享乐价值。 在使用PET的大鼠中已经报道了类似的结果(Dedeurwaerdere等人,2005)或MRI(Reyt等,2010)。 与需要花费数周才能识别出的行为效应不同,仅在VNS治疗开始后1周,才通过PET成像鉴定出脑代谢改变。 在我们的近腹VNS的猪模型中,扣带回皮层,壳状核,尾状核和黑质/睑板腹侧区域,即主要奖励中肢多巴胺能网络,表现出脑代谢的变化(Malbert,2013; Divoux等,2014)(图。 4)。 在慢性刺激的早期阶段大量激活奖励网络表明脑成像可以用作优化迷走神经刺激参数的工具。

图。 4 

注射后通过正电子发射断层扫描(PET)成像观察到葡萄糖代谢的变化 18FDG(氟脱氧葡萄糖),迷走神经刺激与假动物之间。 N =两组中有8只Yucatán小型猪。 VNS(迷走神经 ...

与其他几种疗法一样,VNS在肥胖人群中相对较差的成功可以解释为对VNS对控制食物摄入的大脑网络的作用的理解不足。 将动物模型转化为临床实践(太快)没有实验线索来进行刺激的标准化程序。 例如,如上所述,早期人体研究是用单侧颈部迷走神经刺激进行的,而所有动物研究都表明刺激性袖口的双侧近侧腹部位置更合适。 此外,我们仍然需要早期的线索来改进刺激参数,而不必等待体重的变化。 可以推测脑成像方法和VNS的计算模型(Helmers等,2012)可能对这一临床要求有重大帮助。

4.1.3。 迷走神经阻滞的影响

迷走神经切断术治疗溃疡病的几名患者报告短期食欲不振; 不常见的是,长期食欲不振,进一步减轻体重或恢复体重不足(Gortz等,1990)。 双侧截头迷走神经切断术在历史上被用作治疗其他疗法难以治愈的肥胖症,并且与饱腹感和体重减轻有关(Kral等,2009)。 根据这一观察结果,虽然据报道随着时间的推移会对体重产生影响(Camilleri等,2008并且截断迷走神经切断术对减少固体食物摄入几乎无效(Gortz等,1990),对迷走神经阻滞疗法进行了人体测试,其主要目的是减轻病态肥胖个体的体重。 使用高频(5 kHz)电流脉冲在腹部水平两侧进行迷走神经阻断。 大规模,长期的研究称为EMPOWER(Sarr等,2012)表明与对照相比,治疗中体重减轻不大。 尽管存在这种治疗失败,但2型糖尿病患者(DM2)的Vbloc治疗可降低HbA水平1c 激活装置后不久(高血压)Shikora等,2013)。 该益处和改善随时间的稳定性表明,作用机制可以至少部分地独立于体重减轻。 由于这些参数与脂肪沉积完全相关,并且截断迷走神经切断术导致饮食诱导的内脏腹部脂肪沉积显着减少(Stearns等,2012),很可能被治疗阻断的传出神经元可能是DM2患者观察到的改善的原因。

4.2。 深部脑刺激(DBS)的现状及其治疗肥胖和饮食失调的潜力

4.2.1。 星展银行最新技术概述

4.2.1.1。 目前DBS的治疗应用

深层脑刺激(DBS)是一种基于植入电极的技术,可用于治疗帕金森氏病(PD)和癫痫症等神经运动疾病,同时也有望治疗诸如抗药性抑郁症(TRD)和强迫症等心理疾病(强迫症Perlmutter和Mink,2006).

丘脑底核(STN)通常靶向PD,而丘脑前核(ANT),亚系扣带(Cg25)和伏隔核(Nac)分别靶向癫痫,TRD和OCD(图。 5)。 与治疗抗性PD,癫痫和精神疾病的患病率相比,DBS(全球每年大约10,000患者)的渗透率是微不足道的(见 allcountries.org; TRD: Fava,2003; PD: Tanner等,2008; OCD: Denys等,2010)。 本节旨在确定这些技术发展及其对抗肥胖和饮食失调的潜力。

图。 5 

DBT目标:(A)丘脑底核(冠状视图,黄色,标记为“STN”); (B)丘脑前核(3D渲染,深蓝色,标记为“前部”); (C)亚前扣带回(内侧视图,高亮度区域) ...
4.2.1.2。 星展银行的传统手术计划

在传统的深部脑治疗(DBT)框架中,获取术前脑部MRI,将立体定位框架贴在患者身上,然后进行CT扫描,并根据注册的模态和深部脑图谱设置插入轨迹印刷形式(Sierens等,2008)。 该框架对方法的选择施加了限制,并且外科手术计划涉及外科医生的大量心理计算。 现代DBS实践依赖于术中微电极记录(MER)进行确认,其代价是延长了手术时间并增加了并发症的可能性(Lyons等,2004)。 尽管MER的使用在PD中很常见,但对于许多非运动障碍而言,目标成功的反馈是不可能的。

4.2.1.3。 DBS的潜在并发症

在传统和图像引导的方法中,目标不能解释大脑移位,这种忽视会导致并发症的风险增加。 虽然在某些情况下脑转移可能微不足道(Petersen等人,2010),其他研究表明最多可能发生4毫米的偏移(Miyagi等,2007; Khan等人,2008)。 最坏的情况是脑血管并发症,特别是在探查过程中使用多个轨迹时(Hariz,2002)。 此外,心室壁穿透的风险是一个重要的考虑因素(Gologorsky等,2011),与神经系统后遗症密切相关。 尽管如此,与减肥手术相比,DBS仍然具有相对较低的并发症发生率(Gorgulho等人,2014)和最近的DBS创新将大大提高这种手术的安全性和准确性。

4.2.2。 最近的DBS创新和新兴的DBS疗法

在图像引导的DBS中已经提出了许多创新技术,改进了手术计划的功能描述方面。 大多数团体同时只强调这些技术中的少数几种,其中包括1)一种描绘人类深部脑结构的数字深脑图谱(D'Haese等,2005; Chakravarty等人,2006)和动物模型,如猪(Saikali等人,2010); 2)表面模型,具有形状统计,用于将图谱登记到患者数据(Patenaude等人,2011); 3)具有成功目标坐标的电生理数据库(郭等人,2006); 4)静脉和动脉结构的模型,从易感性加权成像和飞行时间血管造影磁共振成像的组合中确定(Bériault等,2011); 5)多对比度MRI,通过在T1,R2 *(1 / T2 *)和易感性相位/幅度上加权的共同注册图像直接描绘基底神经节结构(Xiao等,2012); 6)通过动物试验验证深部脑部治疗,主要局限于啮齿动物(Bove和Perier,2012)但也适用于(迷你)猪(Sauleau等,2009a; Knight等人,2013); 7)DBS的计算机模拟(麦克尼尔,1976; Miocinovic等,2006),使用刺激电极的电压分布的有限元模型以及受刺激的神经组织的解剖模型; 和8)DBS的连接手术计划(亨德森,2012; Lambert等人,2012),利用扩散张量/光谱成像(DTI / DSI)识别的患者特异性白质束进行有效靶向。

以上技术涉及术前计划; 同时,对术中准确性的投入很少。 主要的例外是术中MRI(ioMRI)引导的DBS,其中提出了 斯塔尔等人。 (2010),使用兼容MRI的框架。 最近的另一项术中发展是 闭环深部脑治疗,基于电学或神经化学反馈(Rosin等,2011; Chang等,2013).

最后,已经提出了用于治疗癫痫的高选择性疗法,其针对调节离子通道的突变基因(Pathan等人,2010).

解决PD特异性分子途径的疗法(LeWitt等,2011)和TRD(Alexander等人,2010)也正在开发中。 在这种深脑治疗中,电刺激被输注在局部调节神经传递的物质所取代。

4.2.3。 DBS在肥胖和饮食失调的背景下的适用性

4.2.3.1。 DBS对饮食行为和体重的影响

在全面审查中, McClelland等。 (2013a) 提供了人类和动物研究中关于神经调节对进食行为和体重影响的证据。 四项研究观察了用DBS治疗的神经性厌食症(AN)患者的临床改善和体重增加(在Cg25,Nac或腹侧囊/纹状体 - VC / VS)(以色列等人,2010; Lipsman等,2013; McLaughlin等人,2013; 吴等人,2013); 一例病例报告显示,患有强迫症的DBS治疗患者体重明显减轻(Mantione等,2010); 和11项研究报告,在STN和/或苍白球的DBS后,过度进食和/或增加了渴望,体重增加和体重指数(GP)(Macia等人,2004; Tuite等,2005; Montaurier等,2007; Novakova等,2007; Bannier等,2009; Sauleau等,2009b; Walker等,2009; Strowd等人,2010; Locke等人,2011; Novakova等,2011; Zahodne等,2011)。 在接受PD治疗的患者中,我们可以假设运动活动的减少以及能量消耗可能解释了体重增加的部分原因,即使 Amami等。 (2014) 最近提出,强迫性进食可能与STN刺激有关。

在18动物研究(主要是大鼠)中评估食物摄入量和体重进一步DBS(McClelland等,2013a),只有两个刺激Nac或背侧纹状体,而其他人则侧重于外侧(LHA)或腹内侧(vmH)下丘脑。 Halpern等。 (2013) 表明Nac的DBS可以减少暴饮暴食 van der Plasse等。 (2012) 有趣地揭示了根据Nac刺激的子区域(核心,侧面或内侧壳)对糖动机和食物摄入的不同影响。 LHA刺激主要诱导食物摄入和体重增加(Delgado和Anand,1953; Mogenson,1971; Stephan等人,1971; Schallert,1977; Halperin等,1983), 即使 Sani等人。 (2007) 显示大鼠体重增加减少。 在大多数情况下,vmH刺激会减少食物摄入和/或体重增加(Brown等人,1984; Stenger等,1991; Bielajew等,1994; Ruffin和Nicolaidis,1999; Lehmkuhle等,2010),但两项研究显示食物摄入量增加(Lacan等,2008; Torres等人,2011).

Tomycz等人。 (2012) 发表了第一个人类试点研究的理论基础和设计,旨在使用DBS专门对抗肥胖症。 本研究的初步结果(Whiting等,2013)表明LHA的DBS可以安全地应用于患有难治性肥胖症的人,并且在代谢优化的环境下诱导一些体重减轻。 根据研究,两项针对AN的DBS临床试验也正在进行中 Gorgulho等。 (2014),这表明星展银行是一个热门话题和有前途的替代战略,以对抗肥胖和饮食失调。

4.2.3.2。 未来的发展方向

大多数DBS研究旨在改变动物模型中的进食行为或体重,这种研究是在几十年前进行的,并且几乎专注于下丘脑,后者在稳态调节中发挥着关键作用。 功能性脑成像研究的爆炸和对患有肥胖或进食障碍的受试者的奖赏和多巴胺能回路中的脑异常的描述表明,享乐规则对于食物摄入控制是最重要的。

对肥胖最有效的治疗方法仍然是减肥手术,尤其是胃旁路手术。 我们从大脑机制和DBS的潜在目标方面对这种治疗的有效性有很多了解,最近的研究设法描述了手术引起的大脑对食物奖励,饥饿或饱腹感反应的重塑(Geliebter,2013; Frank等人,2014; Scholtz等人,2014)。 Nac和PFC是受影响的大脑区域的一部分。 奈特等人。 (2013) 在猪中表明,Nac的DBS可以调节精神上重要的大脑区域的活动,例如PFC,其中描述了肥胖人类的异常(Le等人,2006; Volkow等人,2008)和小型猪(Val-Laillet等,2011)。 预先描述的所有DBS改进将有助于针对最佳结构和应对脑移位,并且诸如小型猪的大型动物模型是完善手术策略的资产。

基底核具有复杂的“生长”(Choi等人,2012并且DA空间和时间释放涉及这些核的子区域内的不同神经微电路(Besson等,2010; Bassareo等,2011; Saddoris等人,2013),这意味着在目标方面的小错误可能会对神经网络和受影响的神经传递过程产生严重后果。 一旦实现这一挑战,高度创新的深部脑疗法就可以针对多巴胺能系统的某些功能,例如,肥胖患者会改变这种功能(Wang等人,2002; Volkow等人,2008)和上瘾的渴望或狂欢的动物模型(Avena等,2006; Avena等,2008),以规范DA系统的功能过程(如帕金森氏症中的运动障碍)。 尽管有关肥胖和DA异常的发现有时似乎不一致,但这可能是因为进行了错误的解释或比较。 DA文献中的大多数差异是由于不同的病理阶段(肥胖程度不同,合并症不同,奖励缺陷与过剩的表型),大脑过程(基础活动与对食物刺激的反应)或认知过程(喜欢与对症下药)引起的。想要的话,比较偶然消费与习惯消费)。 在提出DBS策略之前,需要根据受影响的神经回路/功能对患者进行表型分型。 例如,个体奖励敏感性表型可以根据目标脑部改变来确定治疗目标(即分别针对缺陷表型与过量表型的DA区域响应性的增加/减少)。 在其他患者中,没有奖赏回路的改变,而是代谢中心的神经异常(例如下丘脑),DBS的策略可能完全不同(例如,调节AN或肥胖患者的LHA或vMH活性以刺激或刺激)。分别减少食物摄入量)。

实时fMRI神经反馈结合认知疗法(参见 第3.1)也可用于闭环DBS治疗。 尽管从未经过我们的知识测试,但是通过其改善与高度可口的食物刺激的自我控制相关的实时脑和认知过程的能力,可以验证针对DBS的特定核靶向的功效(Mantione等,2014)。 这种方法可用于精细调整DBS参数和位置,以最大化其对特定认知任务或过程的影响(例如,对可口食物的自我控制)。

总的来说,这些数据提供了大量的研究和开发领域,以改善DBS手术,并使其有朝一日成为传统减肥手术的更安全,灵活和可逆的替代方案。

5。 一般性讨论和结论:在肥胖和饮食失调的背景下,大脑处于研究,预防和治疗的核心

如本综述所述,神经影像学和神经调节方法是探索神经脆弱因子和肥胖相关脑异常的新兴和有前途的工具,并最终提供创新的治疗策略来对抗肥胖和ED。 本综述文章的不同部分可以就基础研究,预防计划和治疗计划中这些工具的实施提出几个问题。 这些新技术和探索性方法如何在当前医疗工作流程中找到一席之地,从预防到治疗? 它们的实施有哪些必要条件,与现有解决方案相比具有附加价值,哪些可以纳入当前的治疗计划? 为了回答这些问题,我们建议启动三场辩论,这些辩论将不可避免地需要进一步的工作和反思。 首先,我们将讨论识别关键脑功能的新生物标志物的可能性。 其次,我们将强调神经成像和神经调节在个体化医学中的潜在作用,以改善临床路径和策略。 第三,我们将介绍道德问题,这些问题不可避免地伴随着人类新神经调节疗法的出现。

5.1。 走向新的生物标志物?

“了解这种疾病患者的重要性远远超过患者所患疾病的重要性。”希波克拉底的这句话引用了预防医学的精髓。 实际上,可靠的预测和有效的预防是公共卫生的最终目标。 同样,对于良好的医疗实践,必须进行准确的诊断,预后和治疗。 但是,如果没有对健康和病态(或有风险)个体表型的充分了解就无法实现所有这些,这可以通过描述和验证一致的生物标志物来实现。

精神病学研究广泛地描述了ED的症状学以及环境和行为风险因素,而肥胖症已经通过多学科的镜片描述为具有复杂病因的多因素疾病。 尽管掌握了所有这些知识,但仍然缺乏准确的生物标记物或临床标准,并且全世界仍在使用过时的指数(例如BMI)来定义和分类患者。 然而,正如提醒的那样 丹尼斯和汉密尔顿(2013),许多被归类为肥胖(BMI> 30)的人是健康的,因此不应接受治疗和归类为患病。 相反,没有被认为具有经典临床标准风险的受试者可能会表现出真正的脆弱性,并带有更准确的标记,如针对TOFI亚表型所述(即,外在稀薄,内在脂肪稀薄) ),其具有正常体重,BMI和腰围,但腹部肥胖和异位脂肪的代谢风险增加的特征,MRI和MRS表型可以帮助诊断(Thomas等人,2012)。 在神经影像学的背景下,神经脆弱性因素可以帮助预测进一步增加体重的风险或者与食物有争议的关系的敏感性,如 汉堡和Stice(2014)。 出于显而易见的实际和经济原因,这种方法不能用于系统筛查,但由于不利的遗传或环境基础,可能会提出特别危险的受试者。 由于血浆性肠 - 脑肥胖相关生物标志物被发现与神经认知技能相关(Miller等,2015),它们的检测可以提倡在脑水平上收集更多功能性生物标志物,并有助于逐步诊断。 识别危险人群中的神经危险因素,优选在年轻时,可以指导进一步干预(例如认知疗法)用于肥胖症或饮食失调的症状前治疗。 例如,奖励敏感性表型可以根据目标大脑变化来指示治疗目标(即,分别增加/减少奖励区域对缺陷与过度表型的响应性)。 另一个例子是患者出现不同疾病常见症状并需要进行特定探查的情况。 一些胃肠道疾病通常模仿进食障碍的表现,这促使临床医生在评估患者的进食障碍时考虑广泛的鉴别诊断(伯恩和奥布莱恩,2013年)。 因此,新的神经精神标志物将有助于诊断,并应添加到可用的决策标准中。

Omics方法,指遗传学,基因组学,蛋白质组学和代谢组学等创新技术平台,可提供广泛的数据,计算可能会导致新的生物标记物的制定,用于预测和诊断(Katsareli和Dedoussis,2014; Cox等,2015; van Dijk等人,2015)。 但是,组学和成像技术之间的整合应该通过识别器官特异性(特别是脑特异性)代谢和与疾病相关的罪魁祸首来加强这些生物标志物的定义(Hannukainen等,2014)。 正如本综述第一部分所述,神经脆弱因素可能在ED发病或体重问题出现之前出现,突出了大脑成像可能揭示的潜意识预测因子的可能存在。

Radiomics是一门新学科,涉及从计算机断层扫描,PET或结构和功能MRI获得的医学图像中提取和分析大量高级定量成像特征和高吞吐量(Kumar等人,2012; Lambin等,2012)。 Radiomics最初开发用于解码肿瘤表型(Aerts等,2014),包括脑肿瘤(Coquery等,2014),但可以应用于肿瘤学以外的其他医学领域,如饮食失调和肥胖。 提醒一下 第2.2,成像方式的组合有可能在未来的研究中破译疾病或病症的神经病理学机制。 放射性学(或 neuromics 当应用于脑成像时,可以在同一个体中合并一些关于大脑活动和认知过程的信息(通过fMRI,fNIRS,PET或SPECT)(参见 第2.1),神经递质,转运蛋白或受体的可用性(通过PET或SPECT)(见 第2.2),大脑解剖学的焦点差异(通过基于体素的形态测量 - VBM)或连接(通过扩散张量成像 - DTI)(Karlsson等人,2013; Shott等,2015),脑炎症状态(通过PET或MRI)(Cazettes等,2011; Amhaoul等,2014在这些多模态信息的基础上,神经组学可以进一步生成合成脑图,以提供与食物摄入控制或ED丢失相关的脑异常的综合/整体洞察。 此外,这种神经信息的组合可能有助于澄清研究之间的一些差异,或明显不一致的发现,例如文献中强调的与BMI和DA信号相关的结果。 实际上,这些差异可能取决于对多巴胺信号传导的不同方面的研究的解释,或者比较了无法比较的过程(与认知功能相关)。

这些生物标志物可用于对诊断为肥胖和/或ED的患者进行表型分析,以及建立预后进一步的特定干预措施。 它们还可用于预防计划,以识别具有神经脆弱因素的受试者,并提供一些建议,以防止行为和健康问题的发生。 在治疗方面,在选择用于神经调节的脑靶标之前也可以使用放射组学/神经组学,因为通过该方法收集的信息可能有助于预测神经刺激对神经网络的激活或神经传递的调节的后果。

5.2。 神经影像学和神经调节在个性化医学的范围内

个性化(或个性化)医学是一种医学模型,其建议使用所有可获得的临床,遗传和环境信息来定制医疗保健,其中医疗决策,实践和/或产品是针对个体患者定制的。 正如提醒的那样 Cortese(2007)个体化医学在21st世纪的国家和全球卫生保健的发展中处于举足轻重的地位,鉴于肥胖在世界上所代表的社会和经济负担,这种说法尤其适用于营养障碍和疾病。以及肥胖表型的复杂性和多样性(Blundell和Cooling,2000; Pajunen等人,2011)。 计算能力和医学成像技术的进步为考虑患者遗传,解剖和生理特征的个性化医疗铺平了道路。 除了这些标准外,认知测量还与饮食行为有关(请参阅 Gibbons等,2014 审查)应与脑成像结合使用,因为将成像数据与认知过程(或生物测量)联系起来可以增强分析和辨别能力。

一旦描绘了患者和疾病,就会产生最佳治疗方案的问题。 当然,个体病史(特别是以前不成功的治疗尝试)尤为重要。 疾病的严重程度和治疗的侵袭程度均有所下降(图。 6一个)。 显然,对于许多人来说,健康生活方式的基本要求(即均衡饮食,最小的身体活动,良好的睡眠和社交生活等)有时难以实现,对于那些超过疾病进展的特定阈值的人来说永远不够。 然后,经典的治疗方案包括心理和营养干预,药物治疗,并且在药物难治性患者中,合乎逻辑的下一步是减肥手术(用于病态肥胖)或住院治疗(用于严重进食障碍)。 本综述中提出的所有神经成像和神经调节策略都可以纳入不同水平的可能治疗计划,因此在疾病的不同阶段,从鉴定神经脆弱性特征到治疗严重形式的疾病(图。 6一个)。 而且,如图所示 图。 6B,所提出的所有神经调节方法都不针对相同的大脑结构或网络。 PFC是经颅神经调节策略(如TMS和tDCS)的主要目标,它向食欲网络发送抑制性预测,但在情绪,食物刺激评估,决策过程等方面也起着重要作用。而rtfMRI神经反馈可以几乎任何中等大小的脑区域,现有的研究主要集中在PFC,腹侧纹状体,还有扣带皮层,这对注意力过程非常重要。 最后,在营养障碍的背景下,DBS本身可以针对非常不同的深部脑结构,例如奖励或稳态区域(图。 6B)。 结果,神经调节策略的选择不能基于一个单一的标准(例如,疾病的严重程度(例如,合并症的高BMI)和治疗的侵入性之间的平衡),而是多个评估标准,其中一些是与患者的表型直接相关,其他与患者与治疗选择之间的相互作用直接相关(图。 6C)。 对于某些肥胖患者,例如,如果DBS刺激下丘脑的病情根源于大脑奖赏回路的异常,则可能无效或适得其反。 因此,在不知道靶向哪种调节过程之前,以及如果患者确实发展了与此过程相关的医源性神经行为异常,就在测试患者的神经调节方面存在着巨大的危险(至少是浪费时间和金钱,最糟糕的是使患者的病情恶化)。

图。 6 

示意图显示了潜在的神经治疗策略如何包括在患有肥胖和/或进食障碍的患者的治疗计划中。 (A)简化治疗计划分类不同 ...

在未来,计算脑网络模型应该在从个体受试者到整个临床人群的各种成像模式中整合,重建,计算,模拟和预测结构和功能性大脑数据中发挥重要作用。 这些模型可以整合从纤维束成像数据重建结构连接的功能,通过现实参数连接的神经质量模型的模拟,用于人脑成像的个性化测量的计算以及基于网络的3D科学可视化(例如,虚拟脑, Jirsa等,2010),最终导致治疗性神经调节领域的术前建模和预测。

5.3。 与新型诊断和治疗工具相关的伦理学

正如本文所述,与肥胖和饮食失调的斗争引发了许多新的跨学科发展。 新型微创治疗(例如与传统的减肥手术相比)在研究和诊所中受到详细审查。 然而,特别是在临床应用之前,应该保持对这些新技术的合理批判态度。 提醒一下 第3.2甚至微创神经调节技术都不是玩具(Bikson等,2013),并且可能会产生非止痛药的神经心理学后果。 由于我们目前无法理解大脑调节的复杂性及其对认知过程,饮食行为和身体功能的影响,因此记住希波克拉底的另一句格言至关重要:“首先不要伤害”。 在相关动物模型(例如猪模型, Sauleau等,2009a; Clouard等,2012; Ochoa等,2015因此是必须的,以及广泛的脑成像程序,以揭示个别表型和历史(图。 6D)可以形成预防计划,并可能证明使用神经调节治疗是合理的。

要在针对肥胖和饮食失调的治疗计划中实施,神经调节策略必须具有比经典选项更高的评估分数,并且该评估必须整合各种标准,例如可接受性,侵入性,技术性质(即所需的技术和技能),可逆性,成本,疗效,适应性以及最终与患者的充分性(图。 6C)。 与传统减肥手术相比,神经调节方法的主要优点是:微创(例如DBS不系统地需要全身麻醉并且导致比胃旁路更少的合并症),高可逆性(如果有问题可以立即停止神经调节 - 甚至虽然插入深脑电极可以在整个下降过程中诱发残留病变,但是适应性/灵活性(脑靶和/或刺激参数可以容易且快速地修改)。 但这些优势还不够。 必须准确地研究每种方法的成本/优势平衡,并且替代技术在提高预期寿命方面的效率(效力和投资水平之间的交叉,即时间,金钱,能量)必须与经典技术的效率相竞争。 微创和低成本的神经成像和神经调节方法必须受到特别关注,因为它们将允许在医疗保健系统和人群中更重要和更广泛的渗透。 我们将fNIRS和tDCS的例子作为非侵入性,相对便宜和便携的技术,与其他昂贵的成像和神经调节方式相比,依赖于高科技基础设施,因此不易获得。 此外,重要的是要提醒一下,在减肥手术的情况下,目标不是尽可能减轻体重,而是限制与肥胖相关的死亡率和合并症。 一些治疗选择可能不如传统减肥手术快速减肥有效,但可以有效(甚至更好)长期改善健康,这意味着(预)临床试验的成功标准有时应该修改或增加了与改善神经认知过程和控制行为相关的标准,而不仅仅是减肥(这种情况经常发生)。

再一次,很多肥胖的人对自己的生活/条件感到满意(有时是错误的),而一些肥胖者确实完全健康。 事实上,最近的社会学现象,尤其是北美的社会现象,导致了其出现 脂肪接受动作 (柯克兰,2008)。 就社会学对政治和医疗系统的影响而言,这种现象绝非是流行病或次要现象,因为它关注的是公民权利意识,自由意志和歧视,即直接影响很多人的问题(在美国,三分之二人口超重,三分之一是肥胖)。 首先,有些人可能将基于神经影像的预防和诊断视为污名化工具,这需要将科学交流重点放在这种方法的主要目标上,即改善漏洞检测和医疗保健解决方案。 其次,无论采用哪种方法,人为地改变大脑活动都不是一件容易的事,因为这种干预可以改变有意识和无意识的功能,自我控制和决策过程,这与旨在纠正运动功能(例如针对DBS和帕金森氏病。 苏打水税和其他防止肥胖的劝阻措施通常不受欢迎并受到谴责,因为有时它被视为家长制和对自由意志的冒犯(Parmet,2014)。 但是让我们考虑一下神经调节:神经调节的目的不是降低人们对这些食物的享乐价值,而是增加可口食品的货币价值, 他们的大脑。 我们必须预见,一种可以改变或纠正心理过程的技术将无情地孵化出关于生物伦理学的严肃辩论,类似于克隆,干细胞,转基因生物和基因疗法。 科学家,社会学家和生物伦理学家必须准备好解决这些问题,因为新的探索工具和疗法无法在社会的各个层面(即个体患者,医疗机构,政治和公众舆论)被接受而无法找到自己的位置。 即使决定接受特定治疗属于患者,个人决策总是受到社会各阶层传达的想法的影响,医疗机构必须批准所有治疗。 在最近的一篇论文中, 彼得森(2013) 声明指出,生命科学和相关技术(包括神经影像学)的快速发展突显了生物伦理学的观点和解决新兴规范问题的推理的局限性。 作者主张可以从中受益的生物知识的规范社会学。 正义, 慈善无伤害,以及人权概念(彼得森,2013)。 即使某些方法不是生物侵入性的,它们也可能在心理上和哲学上具有侵略性。

5.4。 结论

本文提出的技术和想法重新加入了声明和结论 施密特和坎贝尔(2013),即饮食失调和肥胖的治疗不能保持“无脑”。 结合遗传,神经影像学,认知和其他生物学措施的生物标志物方法将促进早期有效精确治疗的发展(Insel,2009; Insel等人,2013),并提供个性化的预防和医学。 尽管最近的科学发现和创新技术突破为新的医学应用铺平了道路,但我们对控制饮食行为和支持疾病出现的神经心理学机制的了解仍然处于萌芽状态。 因此,动物模型和严格生物伦理学方法的基础研究对于该领域的良好转化科学是必不可少的。

致谢

该综述主题是由NovaBrain国际协会(于2012年创建)提出的,其目的是促进创新研究以探索大脑功能与饮食行为之间的关系(协调员:法国INRA的David Val-Laillet)。 NovaBrain联盟的创始成员是:法国国立农学研究所(INRA),法国INRA Transfert SA(法国),瓦赫宁根大学(荷兰),农业和食品研究与技术学院(西班牙IRTA),大学波恩医院(德国),欧洲人事行政管理学院(法国国际教育与安全研究所),萨里大学(英国),荷兰奈梅亨拉德博德大学,荷兰诺德信息技术有限公司(荷兰),昆士兰大学(澳大利亚),俄勒冈州研究院(美国),彭宁顿生物医学研究中心(美国),国家科学研究中心(法国CNRS),旧统治大学(美国),Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek —食品和生物基研究,荷兰,艾克斯-马赛大学(法国),i3B Innovations BV(荷兰),约瑟夫·斯特凡学院(斯洛文尼亚),博洛尼亚大学(意大利)。 在FP7欧洲计划的背景下,NovaBrain联盟的筹备和初始会议由INRA和布列塔尼地区(法国)共同资助。 Alonso-Alonso博士获得了波士顿营养与肥胖研究中心(BNORC)5P30 DK046200和哈佛营养肥胖研究中心(NORCH)P30 DK040561的赠款。 Eric Stice博士从以下研究资助中受益: R1 DK64560; 和R01 DK080760。 伯恩德·韦伯(Bernd Weber)得到德国研究理事会(DFG; We 01 / 092468-4427)的Heisenberg Grant的支持。 Esther Aarts博士得到了荷兰科学研究组织(NWO)的VENI资助(3)和AXA研究基金的研究金(Ref:1)的支持。 卢克·斯托克(Luke Stoeckel)获得了美国国立卫生研究院(K016.135.023DA2011; R23DA032612),哈佛医学院诺曼·辛伯格(Norman E.Zinberg)瘾精神病学研究金,查尔斯·A·金信托(Charles A.马萨诸塞州总医院精神科。 本文介绍的一些研究部分在麻省理工学院McGovern脑研究所的Athinoula A. Martinos生物医学成像中心进行。 所有作者都说,他们与该手稿没有利益冲突。

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