神经元烟碱乙酰胆碱受体调节剂减少糖摄入量（2016）

链接到全面研究

抽象

过量的糖消耗已被证明直接导致体重增加，从而导致全球肥胖流行病的增加。有趣的是，增加的糖消耗已被证明可以反复提高伏隔核（NAc）中的多巴胺水平，在大脑的中脑边缘奖赏通路中类似于许多滥用药物. 我们报道伐尼克兰是一种FDA认可的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）部分激动剂，可调节大脑中脑边缘奖赏通路中的多巴胺，可显着降低蔗糖消耗，特别是在长期消费范例中。用其他nAChR药物，即美卡拉明和胞嘧啶观察到类似的结果。此外，我们显示长期蔗糖消耗增加α4β2*并降低伏隔核中的α6β2* nAChRs，伏隔核是与奖赏相关的关键脑区域。总之，我们的研究结果表明，伐尼克林等nAChR药物可能代表了一种降低糖消耗的新型治疗策略。

引文： Shariff M，Quik M，Holgate J，Morgan M，Patkar OL，Tam V，et al。（2016）神经元烟碱乙酰胆碱受体调节剂减少糖摄入量。 PLoS ONE 11（3）：e0150270。 DOI：10.1371 / journal.pone.0150270

责任编辑： 詹姆斯埃德加麦卡琴，莱斯特大学，英国

收稿日期： 九月30，2015; 公认： 二月11，2016; 出版日期： 2016 年 3 月 30 日

数据可用性： 数据可从在线数据存储库获得 www.figshare.com 与服务员DOI： 10.6084 / m9.figshare.2068161.

资金： 这些研究由以下资金资助：1.澳大利亚研究委员会-授予ID FT1110884（授予SEB）， www.arc.gov.au; 2.国家卫生与医学研究委员会-授予ID 1049427（授予SEB）， www.nhmrc.gov.au; 3.美国国立卫生研究院–授予ID NS59910（授予MQ）， www.nih.gov.

利益争夺： 作者宣称没有竞争利益存在。

1. 简介

过量的糖消费被认为是目前肥胖流行病的重要组成部分之一，现在已成为全球现象[1, 2]。事实上，暴饮暴食蔗糖已被证明可以反复提高伏隔核中的多巴胺水平[NAc] [3–6]，滥用药物的一个关键特征[7–14]。此外，慢性间歇性糖摄入导致NAc中多巴胺D1受体的表达增加，NAc和纹状体中D2受体的表达减少[15–17并且还在NAc和尾状壳核中增加多巴胺D3受体mRNA。对可卡因和吗啡的反应也有类似的变化[18–24].

此外，NAc中脑啡肽mRNA水平降低[25间歇性糖消耗后观察到[17]，对反复注射吗啡的反应相似[22, 23]或依赖可卡因的人类受试者[26]。最后，在退出慢性蔗糖暴露期间，大鼠表现出多巴胺和乙酰胆碱的不平衡，即多巴胺水平降低，而乙酰胆碱水平升高[27]，与几种滥用药物观察到的变化相似，包括吗啡，尼古丁和酒精[28–30]。这增加了调查边缘系统作为减少糖消耗的可能治疗目标的动力。

边缘系统是一个相互关联的大脑结构集合，包括NAc和腹侧被盖区域（VTA），它编码情绪状态，如预期奖励和动机[31]。关于糖的消耗，中脑边缘系统已显示出对蔗糖线索的夸大激励显着反应[32–34]。事实上，动物研究表明，长期食用可口食物会引起大脑奖赏途径的变化，提示正常奖励处理动态平衡的不平衡 [35, 36].

在分子水平上，来自NAc的胆碱能中间神经元的乙酰胆碱（ACh）与神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）结合，并调节多巴胺（DA）的释放和强化行为[37]。有趣的是，蔗糖已被证明，虽然间接地通过nAChRs影响NAc中DA的释放[38]，表明nAChRs是药物疗法的有希望的目标。

虽然已经在边缘系统中鉴定了许多nAChR亚型，包括NAc，但是对于介导和维持蔗糖消耗所涉及的nAChR亚型的鉴定尚不清楚。 Varenicline，α4β2*，α6β2*和α3β2* -nAChRs的部分激动剂（*表示受体复合物中存在其他可能的亚基）和α7和α3β4*亚型的完全激动剂[39, 40]减少尼古丁的渴望和戒断症状[41]以及减少酒精消耗[42]。伐尼克兰显示出戒烟的功效，首先是适度增强NAc中的DA释放，其次通过竞争性阻断nAChR结合位点来减弱尼古丁诱导的DA释放[43, 44]。鉴于乙酰胆碱参与食欲，测试伐尼克兰减少蔗糖消耗的效果将是有趣的。此外，测试其他nAChR药物可能有助于确定潜在的nAChR亚基被靶向。

2。材料和方法

2.1药物

在RO-自来水中制备5％（w / v）蔗糖和0.2％（w / v）糖精溶液（Sigma，ST.Louis，USA）。伐尼克兰（6,7,8,9-四氢-6,10-甲醇-6H 吡嗪并[2,3-h] [3]苯扎西平酒石酸盐），美卡拉明（N，2,3,3-四甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐）和（ - ） - 胞嘧啶（（1）R,5S）-1,2,3,4,5,6六氢1,5亚甲基 - 8H吡啶[1,2-a] [1,5] diazocin-8-one）购自Tocris（Bristol，UK）。

2.2动物和住房

将5周龄雄性Wistar大鼠（183g±14g）（ARC，WA，Australia）分别饲养在通气的双层树脂玻璃笼中。在实验开始前的几天，使大鼠适应各个住房条件，处理和逆光循环5天。将所有大鼠圈养在气候控制的12-h逆转光/暗循环（在9 am中关灯）室中，无限制地接近食物（标准大鼠食物）和水。实验程序遵循ARRIVE指南，并经昆士兰科技大学动物伦理委员会伦理委员会和昆士兰大学动物伦理委员会批准，符合欧洲立法（欧洲共同体委员会24指令11月1986，86 / 609 / EEC）。

2.3 Intermittent-access两瓶选择饮用范例

间歇性进入5％蔗糖两瓶选择饮用范例改编自[45]。所有流体均以300-ml刻度塑料瓶呈现，在暗光循环开始后，在笼子前面通过两个垫圈插入不锈钢饮用喷嘴。同时提供两瓶：一瓶含水; 第二瓶含有5％（w / v）蔗糖。每次暴露交替放置5％（w / v）蔗糖瓶以控制侧面偏好。在提供流体后，将瓶子称重30 min，2 h和24 h，并且测量到最接近的0.1gram。还测量每只大鼠的体重以计算每千克体重的蔗糖摄入量的克数。在住房适应期结束后的星期一，给予大鼠（183±14 g，n = 10-12）一瓶5％（w / v）蔗糖和一瓶水。在24 h之后，将蔗糖瓶替换为可用于下一个24 h的第二个水瓶。这种模式在周三和周五重复出现; 所有其他日子，老鼠无限制地获得水。在大鼠维持20％（w / v）蔗糖溶液的稳定基线饮水水平（5±5 g / kg）后开始给药（a）短期暴露[~4周（13饮酒期）]; （b）长期接触[~12周（37饮酒会议）]。药物测试开始时的平均体重为短期373±26g，长期为550±48g。如所述施用nAChR激动剂，拮抗剂和媒介物。

为了比较使用间歇性进入方案与连续进入方案的动物的自愿基线蔗糖消耗，将10周龄Wistar大鼠的单独组（n = 5）维持在5的连续进入4％蔗糖方案上。周。在实验期间，每周七天，每天给这些大鼠一瓶5％蔗糖和一瓶水24小时。每天称量蔗糖和水瓶（对于称量的瓶子，总共进行56会话）以计算蔗糖摄入量和偏好。最近还记录了动物体重。每天交替放置蔗糖瓶以控制侧面偏好。

此外，为了确定伐尼克兰对无热量甜味剂的消耗的影响，根据本文所述的间歇接入方案，将糖精0.2％（w / v）呈递给单独的一组大鼠（n = 10）。从糖精消耗开始的4周，使用所述剂量的拉丁方将大鼠施用伐尼克兰。最后，将指定用于放射自显影的蔗糖间歇进入方案的另一组大鼠通过断头处死，并迅速取出脑，在干冰上在异戊烷中冷冻并储存在-80℃。然后使用设定在-8至-15℃的低温恒温器（Leica Microsystems Inc.，Deerfield，IL）将脑在纹状体水平切片（20μm）。将切片解冻安装在聚-L-赖氨酸包被的载玻片上，干燥并在-80℃下储存直至用于放射自显影。消耗水的大鼠（即没有蔗糖）用作对照。

2.4治疗时间表

将Wistar大鼠分成10-12组。对于短期饮酒和长期饮酒的大鼠，使用拉丁方设计对每只动物施用伐尼克兰（载体，0.3，1和2 mg / kg）。此外，在一组大鼠（n = 8）中，在施用伐尼克兰后的食物消耗在所有时间点记录到最接近的0.1克。随后，在恢复基线饮用后，如前所述给予美卡拉明（载体，0.5，1和2 mg / kg）。在另一组大鼠中，使用拉丁方设计施用（ - ） - 胞嘧啶（载体，2和4 mg / kg）。最后，如前所述，单独一组饮用糖精的大鼠短期服用伐尼克兰。根据拉丁方设计，每只老鼠都作为自己的对照。本研究中使用的剂量反映了现有文献中使用的剂量[46–51].

在呈现蔗糖和水瓶之前，将所有药物溶解在盐水中并以1 ml / kg，30 min的体积皮下（sc）注射给药。在每次注射之前立即制备所有药物溶液。

2.5 ¹²⁵I- Epibatidine放射自显影

绑定 ¹²⁵I-epibatidine（2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA）如先前报道[52]。将载玻片在22℃下在含有15 mM Tris，pH 50，7.5 mM NaCl，120 mM KCl，5 mM CaCl的缓冲液中预孵育2.5 min。₂和1.0 mM MgCl₂。将它们与40 nM孵育0.015 min ¹²⁵在存在或不存在α-芋螺毒素MII（α-CtxMII）（100 nM）的情况下的I- epibatidine。然后将它们洗涤，干燥并暴露于Kodak MR Film ¹²⁵I-microscale标准（GE Healthcare，Chalfont St. Giles，Buckinghamshire，UK）用于5-7天。在100μM尼古丁存在下评估非特异性结合，并且与膜空白相似。

2.6多巴胺转运体放射自显影

使用以下方法测量与多巴胺转运蛋白（DAT）的结合 ¹²⁵I-RTI-121（2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA，USA），如前所述[53]。将解冻的切片在15℃下在22 mM Tris-HCl，pH 50，7.4 mM NaCl和120 mM KCl中预孵育两次，每次5 min，然后在含有2％牛血清白蛋白，0.025的缓冲液中孵育1 h。 μM氟西汀和50 pM ¹²⁵I-RTI-121。氟西汀用于阻断与血清素转运蛋白的脱靶结合将切片在0℃下洗涤4×15 min各自在缓冲液中洗涤一次，在冰冷水中洗涤一次，空气干燥，并在2天暴露于Kodak MR胶片中。 ¹²⁵I-microscale标准（GE Healthcare）。 Nomifensine（100μM）用于定义非特异性结合。

2.7数据分析

来自GE Healthcare的ImageQuant程序用于确定放射自显影胶片的光密度值。从总组织结合中减去背景组织值以评估放射性配体的特异性结合。然后使用测定的标准曲线将特异性结合值转换为fmol / mg组织 ¹²⁵我的标准。注意确保样品光密度读数在线性范围内。

使用GraphPad Prism 6（Graph Pad Software Co.，San Diego，CA，USA）进行所有统计和曲线拟合。使用非配对t检验分析，单因素方差分析（ANOVA），然后进行Newman-Keuls多重比较检验或双向ANOVA，然后进行Bonferroni事后检验，进行统计学比较。 p≤0.05的值被认为是显着的。所有值表示为指定动物数的平均值±SEM，每只动物的释放值代表来自6-15切片的1-2信号的平均值。

3。结果

3.1 Varenicline使用间歇访问两瓶选择范例降低蔗糖消耗量

为了检查伐尼克兰在短期（4周）和长期（12周）消耗蔗糖的大鼠中的作用，我们使用间歇访问两瓶选择饮用范例[54]。消耗蔗糖短期大鼠的皮下（sc）给予伐尼克兰（图1A）蔗糖摄入量减少[F （3，33）= 3.8， P <0.05]。事后分析表明，仅2 mg / kg的蔗糖消耗量显着降低。相反，长期喝蔗糖的老鼠（图1B），伐尼克兰降低蔗糖消耗量[F （3，24）= 15.24， P <0.0001]，事后分析显示与溶媒相比，1和2 mg / kg的蔗糖消耗量均以剂量依赖性方式显着降低。同样，在任何测试的时间点和所有有效剂量（短期和长期）中，全身性伐尼克兰均不影响食物消耗。有趣的是，在短期内（4周）消耗糖精的大鼠皮下注射缬草胺图1C）糖精摄入量减少[F （3，24）= 5.67， P <0.05]。事后分析表明，只有2 mg / kg的糖精消耗量显着降低。在上述所有情况下，在30分钟时间点均观察到显着性，而在2小时和24小时时间点均无显着性。

原始图像（603KB）

图1。使用间歇访问两瓶选择范例长期暴露于大鼠的蔗糖（12周）增加了伐尼克兰的功效。

在短期（2周）暴露于蔗糖后，伐尼克兰（1 mg / kg）显着降低蔗糖消耗（图4A）。然而，两者（1和2 mg / kg伐尼克兰显着降低蔗糖消耗量（图1）B）长期（12周）蔗糖暴露后。在短期（2周）暴露于糖精后，伐尼克兰（1 mg / kg）显着降低糖精消耗（图4C）。该值表示为平均蔗糖摄入量（g / kg）±SEM（重复测量ANOVA，然后进行Newman-Keuls事后检验）。 * P <0.05； **， P <0.01与车辆相比， n = 10-12。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

此外，与间歇性进入方案中伐尼克兰对短期（4周）蔗糖消耗动物的蔗糖和糖精消耗的影响相反，伐尼克兰在短期连续获取蔗糖时不会降低动物的蔗糖消耗量。（4周）（数据未显示）。值得注意的是，通过不成对的双尾t检验（t = 30，df = 4.025，t = 13，df = XNUMX，在连续进入的大鼠中，间歇性进入的大鼠在第一次XNUMX分钟瓶中消耗的蔗糖明显多于蔗糖。 P <0.01）。因此，本研究中的所有其他实验均使用间歇访问协议。在所有情况下，耗水量均不受影响。

3.2 Mecamylamine，一种非竞争性，非选择性nAChR拮抗剂，使用间歇访问两瓶选择范例减少蔗糖消耗

我们接下来检查了mecamylamine，一种非竞争性，非选择性nAChR拮抗剂，对如上所述的相同间歇性进入两瓶选择范例中的蔗糖消耗的影响。美卡拉明短期内降低蔗糖消耗量[F （3，33）= 5.9， P <0.01 30分钟； F （3，33）= 10.91， P <0.001 2hr]和长期消耗蔗糖的大鼠[F （3，21）= 4.6， P <0.05 30分钟； F （3，21）= 10.42， P <0.001 2小时]。事后分析显示，在短期内（2分钟），30 mg / kg的剂量可显着降低蔗糖的消耗量（图2A）和长期消耗蔗糖的大鼠（图2B），以及2hr时间点。此外，1 mg / kg在2hr时间点是短期显着的。对于测试剂量，在24hr时间点，蔗糖消耗不受影响。在任何时间点和剂量下，水消耗都不受影响。

图2。使用间歇性接种两瓶选择范例，美卡拉明显着降低了蔗糖短期（4周）和长期（12周）的蔗糖摄入量。

美卡拉明（2 mg / kg）显着降低了短期（4周）和长期（12周）蔗糖暴露大鼠（图2A和2B）的蔗糖消耗。该值表示为消耗的平均蔗糖（g / kg）±SEM（重复测量ANOVA，然后是Newman-Keuls事后检验）。 * P <0.05； **， P <0.01； ***， P <0.001与车辆相比， n = 12。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine使用间歇访问两瓶选择范例减少蔗糖消耗

用（ - ） - 胞嘧啶（一种β2选择性nAChR激动剂）测试第二组大鼠。 Cytisine短期内显着降低蔗糖消耗量[F （2，22）= 7.18， P <0.01 30分钟； F （2，22）= 6.82， P <0.01 2hr]和长期消耗蔗糖的大鼠[F （2,20）= 19.43， P <0.0001 30分钟； F （2,20）= 12.94， P <0.001 2小时）。事后分析表明，在短期（4分钟）内，30 mg / kg的剂量可显着降低蔗糖的消耗量（图3A）和长期消耗蔗糖的大鼠（图3B），以及2hr时间点。对于测试剂量，在24hr时间点，蔗糖消耗不受影响。此外，在任何时间点和剂量都不会影响用水量。

图3。使用间歇访问两瓶选择范例，Cytisine显着降低消耗蔗糖短期（4周）和长期（12周）的大鼠的蔗糖摄入量。

在短期（4周）和长期（3周）蔗糖暴露大鼠饮酒开始后，Cytisine（3 mg / kg）显着降低蔗糖消耗（图4A和12B）。该值表示为消耗的平均蔗糖（g / kg）±SEM（重复测量ANOVA，然后是Newman-Keuls事后检验）。 * P <0.05； **， P <0.01； ***， P <0.001与车辆相比， n = 12。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

3.4暴露于短期（4周）和长期（12周）蔗糖消耗增加α4β2并降低伏隔核中α6β2 nAChR亚型结合

纹状体包含两个主要的nAChRs群体，α4β2*和α6β2*亚型[55]。为了确定长期蔗糖处理如何修饰大脑中α4β2*和α6β2*调节的亚型表达，我们测量 ¹²⁵在不存在和存在α-CtxMII的情况下I- epibatidine结合，其阻断α6β2* nAChRs（图4A和4B）。在存在α-CtxMII的情况下确定的结合表示发生在α4β2* nAChRs处的结合，而总结合与α4β2* nAChR之间的差异被定义为α6β2* nAChR结合。短期和长期用蔗糖治疗的动物的NAc中α4（非α6）β2* nAChRs均显着增加（未配对T检验； p分别为0.024和<0.0001）。相反，α6β2* nAChRs（图4C和4D）用蔗糖处理显着降低短期（非配对t检验; p = 0.028）以及长期（非配对t检验; p = 0.0035）。最后，我们还比较了多巴胺转运蛋白（DAT）的结合 ¹²⁵I-RTI-121结合以评估蔗糖处理的大鼠中多巴胺穿梭的调节。短期（4周）和长期（12周）（未配对的T-检验;分别为p = 0.290和0.263）未观察到显着变化。

图4。长期蔗糖摄入（12周）增加α4（非α6）β2* nAChR并降低大鼠伏隔核（NAc）中的α6β2* nAChR水平。

α4（非α6）β2* nAChR结合的定量分析 ¹²⁵在不存在和存在α-CtxMII的情况下I- Epibatidine结合显示α4（非α6）β2* nAChRs（A和B）显着增加，短期后（6周）α2β4* nAChRs（C和D）减少）和间歇访问两瓶选择范例中的长期（12周）蔗糖暴露。多巴胺转运蛋白（DAT）由测定 ¹²⁵I-RTI-121结合在短期（4周）和长期（12周）（分别为E和F）上没有显示任何显着变化。每个值代表每组四只动物的平均值_ SEM。与赋形剂处理的大鼠的差异的意义，**** p <0.0001，** p <0.01，* p <0.05。

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4。讨论

本研究表明，使用间歇性接种两瓶选择范例，伐尼克兰的全身给药产生了剂量依赖性的蔗糖消耗减少。, 特别是长期蔗糖消费后。 已知伐尼克兰，神经元α4β2*，α6β2*和α3β2* -nAChRs的部分激动剂和α7和α3β4* nAChR亚型的完全激动剂[39, 40]，减少尼古丁的渴望和戒断症状[41]，以及减少动物研究中的乙醇消耗[42]。此外，伐尼克兰已被证明可以调节其在NAc水平的作用[56]，是大脑中边缘奖励通路的关键区域。 先前已经证明，摄入饱腹感会增加伏隔中的ACh [57]，特别是在蔗糖消费的背景下 [58]。一世有趣的是，边缘系统中多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）之间的平衡失调，特别是在被发现驱动和维持使滥用物质成瘾的行为的NAc中。 [59, 60]. 有趣的是，伐尼克兰不会影响短期连续进入两瓶选择范例中的蔗糖消耗，这表明间歇性获取蔗糖可能导致伐尼克兰有效的神经学变化。然而，未来的研究对于确定这一点是必要的。此外，特别有趣的是 伐尼克兰不仅降低了蔗糖，还降低了糖精用量而不影响饮水量， 暗示甜食的适口性是重要的，特别是在边缘系统可能的参与方面。此外，在更长时间（12周）暴露于蔗糖后，较低剂量的伐尼克兰与较高剂量一样有效降低蔗糖消耗。这种差异反应可归因于在本研究中证实的在含有nAChR亚基的α4β2的结合中观察到的变化。

我们还观察到mecamylamine，一种非选择性非竞争性nAChR拮抗剂降低了蔗糖消耗。 我们的研究结果得到了最近的一项研究的支持，该研究发现美卡拉明降低了糖的pavlovian激励动机[[61和操作性自我管理，虽然剂量更高[62]。此外，一个 细胞/组织 美卡拉明在NAc中的应用，减少了生长素释放肽介导的累积DA释放[63]。 Cytisine是一种β2选择性nAChR激动剂，在东欧国家作为戒烟辅助Tabex销售，也降低了蔗糖消耗量。然而，早期的一份报告研究了胞嘧啶对乙醇消耗的影响，得出结论：胞嘧啶（3 mg / kg，sc）并未降低自愿蔗糖的摄入量[64]。除了潜在的物种差异[65]，我们的实验与Sajja和Rahman（2011）报告的实验之间存在许多程序差异。最值得注意的是，Sajja和Rahman（2011）在我们的研究中使用较低的最高剂量（3 mg / kg）与4 mg / kg。但是，如果这些因素可能归因于观察到的差异目前尚不清楚。

此外，值得注意的是，在我们的研究中，美卡拉明和胞嘧啶对降低蔗糖消耗的影响较长时间（2hr与30min），可能是由于美卡拉明和胞嘧啶靶向的nAChR亚单位范围较广。伐尼克兰的目标[66, 67]。此外，与伐尼克兰相比，美卡拉明和胞嘧啶的差异药代动力学也可能有助于这种观察到的效果。然而，这些可能性是推测性的，需要在未来的研究中加以研究。此外，可能排除恶心或运动效应，因为我们的伐尼克兰（0.3-2 mg / kg），美卡拉明（0.5-2 mg / kg）和胞嘧啶（2-4 mg / kg）研究中使用的剂量与先前研究中使用的剂量，即伐尼克兰（0.3-3 mg / kg），美卡拉明（0.5-4 mg / kg）和胞嘧啶（0.3-5 mg / kg）[46–51, 68–70].

观察到不仅部分激动剂伐尼克兰和胞嘧啶，而且拮抗剂美卡拉明减少蔗糖消耗，这可以提供对β2* nAChR药物诱导其作用的分子机制的了解。一种可能的解释是它涉及nAChR脱敏。尽管乙酰胆碱和nAChR激动剂最初导致nAChR激活已经确定，但很快就会出现分子修饰导致通道闭合和受体阻滞或脱敏[71–73]。有人提出尼古丁和烟碱受体药物通过烟碱受体的脱敏作用发挥其整体行为作用已被认为是其作用机制的基础，至少部分是对镇痛，抑郁，戒烟等的作用[74–76]。如果nAChR激动剂通过受体阻断发挥其有益作用，则从临床角度来看，拮抗剂可能更有用。或者，部分nAChR激动剂，例如伐尼克兰，在治疗上可能更有效。

在目前的研究中，我们还发现长期蔗糖暴露导致NAX中α4β2*的增加和α6β2* nAChR受体的减少。有趣的是，尼古丁的给药导致α4β2*和α6β2* nAChRs水平的类似变化，并且与本研究中用蔗糖获得的量级相似。 [77–79]. 虽然对此负责的机制仍未完全了解，但有人认为α4β2*和α6β2* nAChRs的变化有助于尼古丁的重新执行和自我管理。 [80–84]. 通过类推，观察到的nAChR与蔗糖摄入量的变化可能是蔗糖成瘾性质的基础。 值得注意的是，目前尚不清楚观察到的α4β2*和α6β2* nAChRs水平的变化是由于蔗糖的适口性还是由于热量摄入的增加。虽然伐尼克兰在我们的研究中对糖精和蔗糖消耗具有相似的作用，但表明适口性是一个有吸引力的命题，未来的研究有理由排除增加的热量摄入作为观察到的nAChR表达水平变化的推定因素。这也将有助于澄清我们研究中呈现的受体变化的潜在机制。就食糖消费而言，更一般地说，食品消费，关于这些食品的成瘾性质的猜测仍然存在。事实上，Hebebrand及其同事最近的一篇评论[85]辨别出食物成瘾与最受欢迎的饮食成瘾术语之间的细微差别。尽管有这些推测，与糖消耗相关的行为和神经相关，假定中脑边缘通路作为药物治疗干预的有吸引力的目标。

总之，对nAChR的药理学干扰影响蔗糖消耗。此外，基于所测试的各种nAChR激动剂和拮抗剂，我们得出结论，β2* nAChR参与介导对蔗糖消耗的药理学作用。我们证明蔗糖介导α4β2*的增加和NAc中α6β2* nAChRs的减少，表明该区域是调节蔗糖消耗的高度合理的候选物。需要进一步的研究来验证NAc在调节蔗糖消耗行为中作为nAChR的函数的推定作用。最后，我们的研究提出了一种用于减少糖消耗的完全新颖的推定治疗策略。

支持信息

（DOCX）

S1表。伐尼克兰治疗的标准食物消耗量。

DOI：10.1371 / journal.pone.0150270.s001

（DOCX）

致谢

作者要感谢Carla Campus在这些研究中提供的出色技术支持。

作者贡献

构思并设计了实验：MS SEB JH MM MQ。进行实验：MS MQ JH MM OLP VT AB。分析数据：MS MQ VT AB OLP。供稿试剂/材料/分析工具：MS MQ SEB AB JH MM OLP。写了这篇论文：MS MQ SEB MM AB JH OLP。

参考资料

1。谁。肥胖：预防和控制全球流行病。世卫组织磋商报告。世界卫生组织技术报告系列。 2000; 894：i-xii，1-253。 Epub 2001 / 03 / 10。 11234459。

<> 3。拉达（Rada P），新墨西哥州阿韦纳（Avena NM），霍贝尔（Hoebel）BG。每天在糖上暴饮暴食，会在伏击弹中反复释放多巴胺。神经科学。 2005; 134（3）：737-44。 EPUB 2005/07/01。 doi：10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid：15987666。查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 查看文章考研/ NCBI Google Scholar 4. Bassareo V，Cucca F，Frau R，Di Chiara G. 通过采用鼻子戳和杠杆压制的蔗糖增强剂对伏隔核壳和核心多巴胺的差异激活。行为脑研究。 2015; 294：215-23。 doi：10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid：26275926.5。 Bassareo V，Cucca F，Frau R，Di Chiara G. 在获取蔗糖的鼻子刺激过程中监测大鼠伏核壳和核心中的多巴胺传递。行为脑研究。 2015; 287：200-6。 doi：10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid：25827930.6。 Bassareo V，Cucca F，Musio P，Lecca D，Frau R，Di Chiara G. 伏隔核和大鼠核心多巴胺对蔗糖的反应性：响应偶然性和判别/条件线索的作用。欧洲神经科学杂志。 2015;41(6):802–9. doi：10.1111 / ejn.12839 pmid：25645148.7。 De Vries TJ，Shippenberg TS。阿片成瘾的神经系统。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G，Imperato A. 人类滥用的药物优先增加自由活动大鼠的中脑边缘系统中的突触多巴胺浓度。美利坚合众国国家科学院院刊。 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01。结论：2899326; PubMed Central PMCID：PMCPMC281732。 doi：10.1073 / pnas.85.14.52749。 Everitt BJ，Wolf ME。精神运动兴奋剂成瘾：神经系统的视角。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2002;22(9):3312–20.10. Hernandez L，Hoebel BG。通过微透析测量，食物奖励和可卡因增加伏隔核中的细胞外多巴胺。生命科学。 1988;42(18):1705–12. 结论：3362036。 doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL，Kehr J，Ungerstedt U. 体内微透析作为监测药物转运的技术：细胞外可卡因水平与大鼠脑中多巴胺溢出的相关性。神经化学杂志。 1988;51(4):1314–6. 结论：3418351。 doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR，Corrigall WA。与尼古丁成瘾有关的行为的神经系统：神经回路和分子遗传学。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2002;22(9):3338–41. 20026360. 结论：11978809.13。 Pothos E，Rada P，Mark GP，Hoebel BG。在急性和慢性吗啡，纳洛酮沉淀戒断和可乐定治疗期间，伏核中的多巴胺微透析。脑研究。 1991;566(1–2):348–50. 结论：1814554。 doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P，Pothos E，Mark GP，Hoebel BG。微透析证明伏隔核中的乙酰胆碱参与吗啡戒断及其与可乐定的治疗。脑研究。 1991;561(2):354–6. 结论：1802350。 doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C，Schwenker J，McCarthy J，Rada P，Ladenheim B，Cadet JL，et al。过量的糖摄入会改变大脑中多巴胺和μ-阿片受体的结合。 “神经。 2001;12(16):3549–52. doi：10.1097 / 00001756-200111160-0003516。 Bello NT，Lucas LR，Hajnal A. 重复的蔗糖进入影响纹状体中的多巴胺D2受体密度。 “神经。 2002;13(12):1575–8. 结论：12218708; PubMed Central PMCID：PMC1945096。 doi：10.1097 / 00001756-200208270-0001717。 Spangler R，Wittkowski KM，Goddard NL，Avena NM，Hoebel BG，Leibowitz SF。糖对大鼠脑区奖励区基因表达的类鸦片样作用。脑研究分子脑研究。 2004;124(2):134–42. doi：10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid：15135221.18。 Unterwald EM，Rubenfeld JM，Kreek MJ。重复的可卡因给药上调kappa和mu，但不上调delta，阿片受体。 “神经。 1994;5(13):1613–6. 结论：7819531。 doi：10.1097 / 00001756-199408150-0001819。 Unterwald EM，Kreek MJ，Cuntapay M. 可卡因给药的频率影响可卡因诱导的受体改变。脑研究。 2001;900(1):103–9. 结论：11325352。 doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME，Narang N，Wamsley JK。长期服用可卡因后多巴胺能受体系统的改变。 Synapse（纽约，纽约）。 1993;14(4):314–23. doi：10.1002 / syn.890140409 pmid：8161369.21。 Moore RJ，Vinsant SL，Nader MA，Porrino LJ，Friedman DP。可卡因自我给药对恒河猴多巴胺D2受体的影响。 Synapse（纽约，纽约）。 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F，Stinus L，Bloch B，Le Moine C. 慢性吗啡暴露和自发戒断与大鼠纹状体中多巴胺受体和神经肽基因表达的修饰有关。欧洲神经科学杂志。 1999;11(2):481–90. 结论：10051749。 doi：10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23。 Turchan J，Lason W，Budziszewska B，Przewlocka B. 单次和重复吗啡给药对小鼠脑内前列素素，脑啡肽原和多巴胺D2受体基因表达的影响。神经肽。 1997;31(1):24–8. 结论：9574833。 doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R，Goddard NL，Avena NM，Hoebel BG，Leibowitz SF。在大鼠脑的多巴胺能和多巴胺能区域中响应吗啡的D3多巴胺受体mRNA升高。脑研究分子脑研究。 2003;111(1–2):74–83. 结论：12654507。 doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR，Ryan JP，Schwartz JP。吗啡改变前脑啡肽原基因的表达。脑研究。 1988;459(2):391–7. 结论：3179713。 doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK，Gorelick DA，Stauffer R，Ravert HT，Dannals RF，Frost JJ。 PET在可卡因依赖性男性中检测到的μ阿片样物质受体结合增加与可卡因渴望有关。自然医学。 1996;2(11):1225–9. 结论：8898749。 doi：10.1038 / nm1196-122527。 Colantuoni C，Rada P，McCarthy J，Patten C，Avena NM，Chadeayne A，et al。证据表明间歇性，过量的糖摄入导致内源性阿片类药物依赖。肥胖研究。 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11。 doi：10.1038 / oby.2002.66 pmid：12055324.28。 Rada PV，Mark GP，Taylor KM，Hoebel BG。吗啡和纳洛酮，ip 或局部影响伏隔核和前额叶皮质中的细胞外乙酰胆碱。药理学，生物化学和行为学。 1996;53(4):809–16. 结论：8801582。 doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P，Jensen K，Hoebel BG。尼古丁和美卡拉明诱导的戒断对大鼠伏隔核内细胞外多巴胺和乙酰胆碱的影响。精神药理学。 2001;157(1):105–10. 结论：11512050。 doi：10.1007 / s00213010078130。 Rada P，Johnson DF，Lewis MJ，Hoebel BG。在酒精治疗的大鼠中，纳洛酮会降低细胞外多巴胺并增加伏隔核中的乙酰胆碱：阿片类药物戒断的证据。药理学，生物化学和行为学。 2004;79(4):599–605. doi：10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid：15582668.31。 Berridge KC。从预测误差到激励显着性：奖励动机的中期计算。欧洲神经科学杂志。 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11。 doi：10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid：22487042; PubMed Central PMCID：PMCPMC3325516.32。 Tindell AJ，Berridge KC，Zhang J，Pecina S，Aldridge JW。腹侧苍白球神经元编码激励动机：通过中脑边缘敏化和安非他明扩增。欧洲神经科学杂志。 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26。 doi：10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid：16307604.33。 Wyvell CL，Berridge KC。伏安内苯丙胺增加蔗糖奖励的条件激励显着性：增加奖励“想要”而不增加“喜欢”或增强反应。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26。结论：11050134.34。 Wyvell CL，Berridge KC。以前的苯丙胺暴露引起的刺激性敏化作用：提示触发了对蔗糖奖励的“渴望”。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22。结论：11567074.35。肯尼PJ。肥胖和药物成瘾的常见细胞和分子机制。自然评论神经科学。 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21。 doi：10.1038 / nrn3105 pmid：22011680.36。 Avena NM，Rada P，Hoebel BG。糖成瘾的证据：间歇性，过量糖摄入的行为和神经化学效应。神经科学和生物行为评论。 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10。 doi：10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid：17617461; PubMed Central PMCID：PMCPMC2235907.37。 Mark GP，Shabani S，Dobbs LK，Hansen ST。胆碱能调节中脑边缘多巴胺的功能和奖赏。生理与行为。 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10。 doi：10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid：21549724.38。 McCallum SE，Taraschenko OD，Hathaway ER，Vincent MY，Glick SD。 18-甲氧基角鲨啶对生长素释放肽诱导的雌性大鼠蔗糖摄入量增加和多巴胺累积量的影响。精神药理学。 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07。 doi：10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid：21210086; PubMed Central PMCID：PMCPMC3790315.39。 Grady SR，Drenan RM，Breining SR，Yohannes D，Wageman CR，Fedorov NB，et al。结构差异决定了烟碱化合物对天然α4β2* - ，α6β2* - ，α3β4* - 和α7-尼古丁乙酰胆碱受体的相对选择性。神经药理学。 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02。 doi：10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid：20114055; PubMed Central PMCID：PMCPMC2849849.40。 Mihalak KB，Carroll FI，Luetje CW。伐尼克兰是α4beta2的部分激动剂，是α7神经元烟碱受体的完全激动剂。分子药理学。 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13。 doi：10.1124 / mol.106.025130 pmid：16766716.41。 Garrison GD，Dugan SE。 Varenicline：戒烟的一线治疗方案。临床疗法。 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28。 doi：10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid：19393839.42。 Steensland P，Simms JA，Holgate J，Richards JK，Bartlett SE。 Varenicline是一种α4beta2烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂，可选择性地减少乙醇消耗和寻求。美利坚合众国国家科学院院刊。 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13。 doi：10.1073 / pnas.0705368104 pmid：17626178; PubMed Central PMCID：PMCPMC1914040.43。 Rollema H，Chambers LK，Coe JW，Glowa J，Hurst RS，Lebel LA，et al。 alpha4beta2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂伐尼克兰的药理学概况，一种有效的戒烟辅助药物。神经药理学。 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13。 doi：10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid：17157884.44。 Rollema H，Shrikhande A，Ward KM，Tingley FD 3rd，Coe JW，O'Neill BT等。 α4beta2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂伐尼克兰，胞嘧啶和二噻烷的临床前特性转化为尼古丁依赖的临床疗效。英国药理学杂志。 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25。 doi：10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid：20331614; PubMed Central PMCID：PMCPMC2874855。{C} {C} {C} 45。聪明的RA。在各种时间表上暴露于乙醇后大鼠中的自愿乙醇摄入。 Psychopharmacologia。 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01。结论：4702273。 doi：10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46。 Crunelle CL，Schulz S，de Bruin K，Miller ML，van den Brink W，Booij J. 伐尼克兰对大鼠多巴胺D2 / 3受体可用性的剂量依赖性和持续作用。欧洲神经精神药理学：欧洲神经精神药理学院期刊。 2011;21(2):205–10. doi：10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid：21130610。{C} {C} {C} 47。 Biala G，Staniak N，Budzynska B. 伐尼克兰和美加明对大鼠药物引发对尼古丁条件性位置偏爱的获得，表达和恢复的影响。 Naunyn-Schmiedeberg的药理学档案。 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED，Mead T，Rezvani AH，Rose JE，Gallivan C，Gross R. 烟碱拮抗剂美卡拉明优先抑制可卡因大鼠食物自我管理。生理与行为。 2000;71(5):565–70. 结论：11239676。 doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X，Caggiula AR，Yee SK，Nobuta H，Poland RE，Pechnick RN。在大鼠消退后通过药物相关刺激恢复尼古丁寻求行为。精神药理学。 2006;184(3–4):417–25. doi：10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid：16163522; PubMed Central PMCID：PMC2810478.50。 Tutka P，Zatonski W. Cytisine用于治疗尼古丁成瘾：从分子到治疗功效。药理学报告：PR。 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16。结论：17220536.51。 Tutka P，Mroz T，Bednarski J，Styk A，Ognik J，Mosiewicz J，et al。 Cytisine抑制小鼠中苯妥英和拉莫三嗪的抗惊厥活性。药理学报告：PR。 2013;65(1):195–200. 结论：23563038。 doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M，Polonskaya Y，Gillespie A，KL G，Langston JW。黑质纹状体变性后猴黑质中烟碱受体α6和β3亚基信使RNA的差异改变。神经科学。 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21。结论：10996459。 doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M，Polonskaya Y，Kulak JM，McIntosh JM。 125I-α-芋螺毒素MII结合位点对猴子黑质纹状体损伤的脆弱性。神经科学杂志：神经科学学会的官方期刊。 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24。结论：11466420.54。 Simms JA，Steensland P，Medina B，Abernathy KE，Chandler LJ，Wise R，et al。间歇性获得20％乙醇诱导Long-Evans和Wistar大鼠的高乙醇消耗。酒精中毒，临床和实验研究。 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02。 doi：10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid：18671810; PubMed Central PMCID：PMCPMC3151464.55。 Quik M，Wonnacott S. α6 2β4和α2βXNUMX烟碱乙酰胆碱受体作为帕金森氏病的药物靶标。 Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi：10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56。 Feduccia AA，Simms JA，Mill D，Yi HY，Bartlett SE。伐尼克兰通过伏隔核中的神经元烟碱乙酰胆碱受体减少乙醇摄入并增加多巴胺释放。英国药理学杂志。 2014. Epub 2014 / 03 / 19。 doi：10.1111 / bph.12690 pmid：24628360。{C} {C} {C} 57。 Mark GP，Rada P，Pothos E，Hoebel BG。饮食对自由行为大鼠伏核，纹状体和海马乙酰胆碱释放的影响。神经化学杂志。 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01。结论：1573406。 doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM，Rada P，Moise N，Hoebel BG。以暴食方式喂食的蔗糖假手术反复释放伏隔核多巴胺并消除乙酰胆碱饱腹反应。神经科学。 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08。 doi：10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid：16460879。{C} {C} {C} 59。 Hoebel BG，Avena NM，Rada P. 在接近和避免中应对多巴胺 - 乙酰胆碱的平衡。目前药理学的观点。 2007;7(6):617–27. doi：10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60。 Aosaki T，Miura M，Suzuki T，Nishimura K，Masuda M. 纹状体中的乙酰胆碱 - 多巴胺平衡假说：更新。国际老年医学。 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16。 doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB，Kosheleff AR，Maidment NT。系统性胆碱能受体阻滞对巴甫洛夫激励动机和目标导向动作选择的不同影响。神经精神药理学：美国神经精神药理学院的官方出版物。 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29。 doi：10.1038 / npp.2013.348 pmid：24370780; PubMed Central PMCID：PMCPMC3988553。{C} {C} {C} 62。 Ford MM，Fretwell AM，Nickel JD，Mark GP，Strong MN，Yoneyama N，et al。美卡拉明对乙醇和蔗糖自我给药的影响。神经药理学。 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09。 doi：10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid：19501109; PubMed Central PMCID：PMCPMC2716427。{C} {C} {C} 63。 Palotai M，Bagosi Z，Jaszberenyi M，Csabafi K，Dochnal R，Manczinger M，et al。 Ghrelin放大了大鼠纹状体中尼古丁诱导的多巴胺释放。神经化学国际。 2013;63(4):239–43. doi：10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid：23831084。{C} {C} {C} 64。 Sajja RK，Rahman S. Lobeline和cytisine减少雄性C57BL / 6J小鼠的自愿饮酒行为。神经心理药理学和生物精神病学的进展。 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30。 doi：10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid：21111768。{C} {C} {C} 65。 Shaffer CL，Gunduz M，Ryder TF，O'Connell TN。 α4β2烟碱乙酰胆碱受体部分激动剂的生物转化中的物种差异：不同葡糖苷酸代谢物对总体化合物处置的影响。药物代谢和处置：化学物质的生物命运。 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17。 doi：10.1124 / dmd.109.030171 pmid：19910512.66。 Nickell JR，Grinevich副总裁，Siripurapu KB，Smith AM，Dwoskin LP。美卡拉明及其立体异构体的潜在治疗用途。药理学，生物化学和行为学。 2013; 108：28-43。 Epub 2013 / 04 / 23。 doi：10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid：23603417; PubMed Central PMCID：PMCPMC3690754.67。 Rahman S，Engleman EA，Bell RL。烟碱受体调节治疗酒精和药物依赖。神经科学的前沿。 2014 8：426。 Epub 2015 / 02 / 03。 doi：10.3389 / fnins.2014.00426 pmid：25642160; PubMed Central PMCID：PMCPMC4295535.68。 Zaniewska M，McCreary AC，Stefanski R，Przegalinski E，Filip M. 伐尼克兰对大鼠急性和反复运动对尼古丁反应的影响。 Synapse（纽约，纽约）。 2008;62(12):935–9. doi：10.1002 / syn.20564 pmid：18798299.69。 Goutier W，Kloeze MB，McCreary AC。伐尼克兰对尼古丁诱导的大鼠行为致敏和交叉敏化的发展和表达的影响。成瘾生物学。 2015;20(2):248–58. doi：10.1111 / adb.12108 pmid：24251901.70。 Igari M，Alexander JC，Ji Y，Qi X，Papke RL，Bruijnzeel AW。伐尼克兰和胞嘧啶减少与大鼠自发性尼古丁戒断相关的类似烦躁状态。神经精神药理学：美国神经精神药理学院的官方出版物。 2014;39(2):455–65. doi：10.1038 / npp.2013.216 pmid：23966067; PubMed Central PMCID：PMC3870769.71。 McCarthy MJ，Zhang H，Neff NH，Hadjiconstantinou M. 尼古丁戒断期间伏隔核中δ阿片受体的脱敏作用。精神药理学（Berl）。 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14。 doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ，Beach JW，Terry AV。烟碱乙酰胆碱受体的脱敏作为药物开发的策略。药理学地契进一步。 2009;328(2):364–70. 结论：19023041。 doi：10.1124 / jpet.108.145292.73。 Picciotto MR，Addy NA，Mineur YS，Brunzell DH。这不是“非此即彼”：烟碱乙酰胆碱受体的激活和脱敏都与尼古丁成瘾和情绪有关。 Prog Neurobiol。 2008; 84：329-42。结论：18242816。 doi：10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74。 Ortells MO，Arias HR。尼古丁成瘾的神经元网络。 Int J Biochem Cell Biol。 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14。 S1357-2725（10）00301-8 [pii] doi：10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid：20833261.75。 Zhang J，Xiao YD，Jordan KG，Hammond PS，Van Dyke KM，Mazurov AA，et al。由神经元烟碱乙酰胆碱受体激动剂介导的镇痛作用：与α4βa2*受体的脱敏相关。 Eur J Pharm Sci。 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06。 S0928-0987（12）00366-1 [pii] doi：10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid：23036283.76。 Mineur YS，Picciotto MR。尼古丁受体和抑郁：重新审视和修订胆碱能假说。趋势Pharmacol Sci。 2010; 31：580-6。 Epub 2010 / 10 / 23。 S0165-6147（10）00167-7 [pii] doi：10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid：20965579.77。 Renda A，Nashmi R. 慢性尼古丁预处理足以上调α4*烟碱受体并增加小鼠口服尼古丁自我给药。 BMC神经科学。 2014 15：89。 Epub 2014 / 07 / 21。 doi：10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid：25038610; PubMed Central PMCID：PMCPMC4133059.78。 Exley R，Clements MA，Hartung H，McIntosh JM，Franklin M，Bermudez I，et al。慢性尼古丁后纹状体多巴胺的传播减少，伏隔核中的α6-烟碱受体控制减少。欧洲神经科学杂志。 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12。 doi：10.1111 / ejn.12298 pmid：23841846.79。 Perez XA，McIntosh JM，Quik M. 长期尼古丁治疗下调α6beta2*烟碱受体在伏隔核中的表达和功能。神经化学杂志。 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03。 doi：10.1111 / jnc.12442 pmid：23992036; PubMed Central PMCID：PMCPMC3859710.80。 Madsen HB，Koghar HS，Pooters T，Massalas JS，Drago J，Lawrence AJ。含有α4和α6的烟碱受体在获得和维持尼古丁自我给药中的作用。 Addict Biol。 2014. Epub 2014 / 04 / 23。 doi：10.1111 / adb.12148 pmid：24750355.81。 Picciotto MR，Kenny PJ。与尼古丁成瘾相关的行为的分子机制。冷泉Harb Perspect Med。 2013; 3（1）：a012112。 Epub 2012 / 11 / 13。 cshperspect.a012112 [pii] doi：10.1101 / cshperspect.a012112 pmid：23143843; PubMed Central PMCID：PMC3530035.82。 Leslie FM，Mojica CY，Reynaga DD。成瘾途径中的烟碱受体。 Mol Pharmacol。 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19。 mol.112.083659 [pii] doi：10.1124 / mol.112.083659 pmid：23247824.83。 De Biasi M，Dani JA。奖励，成瘾，戒断尼古丁。 Annu Rev Neurosci。 2011; 34：105-30。 Epub 2011 / 03 / 29。 doi：10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid：21438686; PubMed Central PMCID：PMC3137256.84。 Quik M，Perez XA，Grady SR。 α6烟碱受体在CNS多巴胺能功能中的作用：与成瘾和神经障碍的相关性。 Biochem Pharmacol。 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21。 S0006-2952（11）00366-2 [pii] doi：10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid：21684266; PubMed Central PMCID：PMC3264546.85。 Hebebrand J，Albayrak O，Adan R，Antel J，Dieguez C，de Jong J，et al。 “饮食成瘾”比“食物成瘾”更好地捕捉了成瘾性的饮食行为。神经科学和生物行为评论。 2014; 47：295-306。

2。 Te Morenga L，Mallard S，Mann J.膳食糖和体重：随机对照试验和队列研究的系统评价和荟萃分析。 BMJ（临床研究编辑）。 2013; 346：e7492。 Epub 2013 / 01 / 17。 doi：10.1136 / bmj.e7492 pmid：23321486。