肥胖和成瘾：神经生物学重叠。 （2012）Nora Volkow

Obes Rev. 2012 Sep 27。 doi：10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x。

Volkow ND, 王GJ, 托马西D., 打包机RD.

关键词：

  • 瘾;
  • 多巴胺;
  • 肥胖;
  • 前额叶皮层

总结

药物成瘾和肥胖似乎具有一些共同特征。 两者都可以被定义为一种疾病，其中特定类型的奖励（食物或药物）的显着性相对于其他奖励被夸大了，而其他奖励却以牺牲为代价。 药物和食物都具有强大的增强作用，这在一定程度上是由于大脑奖励中心的多巴胺突然增加所介导的。 在易受伤害的个体中，突然的多巴胺增加可以抵消大脑的稳态控制机制。 这些相似之处引起了人们对了解成瘾与肥胖之间共同的脆弱性的兴趣。

可以预见的是，他们也引发了激烈的争论。 具体而言，脑成像研究开始揭示这两种情况之间的共同特征，并描绘了一些重叠的脑回路，其功能障碍可能是观察到的缺陷的基础。

综合结果表明，肥胖和吸毒成瘾的个体都患有多巴胺能通路的损伤，这些通路调节不仅与奖赏敏感性和激励动机相关的神经元系统，还与调节，自我控制，应激反应和内感知觉相关。

与此同时，研究也在描述它们之间的差异，这些差异集中在与稳态控制有关的外周信号对食物摄入的关键作用上。 在这里，我们专注于肥胖和成瘾的共享神经生物学基质。

缩略语 

  • D2R
  • 多巴胺2受体
  • DA
  • 多巴胺
  • 伏隔核
  • 伏隔核

背景

滥用药物可以利用调节消费食物动机的神经元机制，因此，在肥胖症和强迫性摄入量中观察到的失去控制和过度食用摄入的神经元机制存在重叠并不奇怪。在成瘾中看到的毒品。

这两种病理的核心是大脑多巴胺（DA）途径的破坏，其调节对环境刺激的行为反应。一世。 多巴胺神经元存在于中脑核（腹侧被盖区或VTA，黑质致密部或SN）中，其突出于纹状体（伏隔核或NAc和背侧纹状体），边缘（杏仁核和海马）和皮质区域（前额皮质，扣带回，颞极）并调节完成生存所需行为所需的努力的动机和可持续性。 Ťo实现其功能，DA神经元接收来自大脑区域的投射，涉及自主反应（即下丘脑，脑干），记忆（海马），情绪反应（杏仁核），唤醒（丘脑）和认知控制（前额皮质和扣带）通过广阔一系列神经递质和多肽.

因此，与食物寻求行为有关的神经递质也与食物摄入有关，并且相反，调节食物摄入的肽也影响药物的增强作用也就不足为奇了。 （表 1 和 2）。 然而，与通过在大脑奖励DA途径（NAc和腹侧苍白球）中直接药理作用触发其作用的药物形成鲜明对比的是，饮食行为的调节以及因此对食物的反应受到多种外围和中枢机制的调节通过下丘脑的特殊作用直接或间接地将信息传递到大脑的DA奖励途径（图。 1).

数字    

图1.影响食物和药物摄入的高度互连系统的示意图。 它包括食物反应性肽和激素，下丘脑中的能量稳态结构，腹侧被盖区和纹状体中多巴胺反应系统的核心以及负责处理影响，运动和认知信息的各种皮质区。 与直接在大脑奖励多巴胺途径水平上发挥作用的药物相比，食物会首先影响直接和间接将信息传递至大脑DA奖励途径的多种外周和中枢机制。 下丘脑在这方面起着特别重要的作用，尽管它也与药物奖励密切相关。 [225].

表1.调节食物摄入的肽也可能影响滥用药物的增强作用
内分泌激素起始地非下丘脑机制药物/奖励连接
开胃
生长素胃Amygdala，OFC，前岛叶，纹状体 [161]。 通过GHS受体1a，ghrelin也影响记忆，学习和神经保护 [162].酒精奖励需要中央ghrelin [163]
食欲素下丘脑外侧促进VTA DA神经元中谷氨酸依赖性的长期增强 [164]可卡因诱导复原的作用 [165] 和吗啡条件的地方偏好 [166]
黑皮质素下丘脑MC4R与腹侧纹状体中的多巴胺1受体（D1R）共表达 [167].黑皮质素受体型2变体与西班牙裔海洛因成瘾的保护作用有关 [168]
神经肽Y（NPY）下丘脑NPY受体（Y1，Y2，Y4和Y5）已在各种边缘结构中被发现，这与其参与肥胖和情绪状态的调节是一致的。 [169 170].在酒精饮用，戒断和依赖中发挥作用NPY调节酒精依赖 [163 171].
厌食
瘦素脂肪

对VTA的下丘脑预测。

也在岛屿皮层 [172]，NAc [173]，侧间隔核，内侧前视区和延髓线性核 [38 174].

酒精 [175]

Leptin似乎在mesoaccumbens DA信号传导中发挥关键作用，也有助于整合非喂养动机行为 [176]。 慢性ICV瘦素输注 随意 喂养的大鼠可逆地增强d-AMP的奖赏效果 [177].

胰岛素胰腺对VTA的下丘脑预测。 海马中的认知调节 [178].兴奋剂增加了PCP诱导的精神分裂症模型中的胰岛素水平 [179]
胰高血糖素样肽-1（GLP-1） [180]

小肠

口腔味蕾

一些厌食效应似乎在中脑边缘奖励系统的水平上发挥作用 [181]Exendin，GLP-1受体激动剂调节苯丙胺的行为激活 [182]
胆囊收缩素（CCK）小肠（十二指肠和回肠细胞）。CCK受体分布似乎与阿片类药物的分布显着重叠 [183] 和多巴胺 [184] 边缘系统中的系统。DA - 伏隔核中的CCK相互作用促成了与精神兴奋剂相关的奖赏相关行为 [185 186] [184]。 成年OLETF大鼠（CCK-1 KO）显示改变的D2R信号（NAc壳）与药物诱导的致敏相似，表明它们对蔗糖的亲合力和异常的渴望反应有关联。 [187].
肽YY（PYY）回肠和结肠的内分泌细胞后侧OFC，ACC和腹侧纹状体。 高血浆PYY模拟进食状态：远端OFC内神经活动的变化预测进食行为，与进餐相关的感觉经历无关。 在低PYY下，下丘脑激活预测食物摄入。 饭后PPY将食物摄入调节从稳态转换为享乐 [188],（没有找到）
甘丙肽（GAL）CNS

葛根素对伏隔核的抗伤害作用 [189] 杏仁核 [190].

脑中5-羟色胺神经传递的强效调节剂 [191].

酒精，尼古丁 [192]。 GAL增加脂肪或酒精的消耗，刺激GAL的表达，导致过度消费 [193].
可卡因和安非他明调节的转录物（CART） [194]在中枢神经系统中广泛表达NAc shell。 对下丘脑外侧的累积投射 [195]调节阿片类 - 中脑边缘 - 多巴胺电路和/或对可卡因和安非他明的反应 [196]
促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）室旁核（PVN）通过急性应激调节大鼠中CRH的杏仁核表达 [197] 和大麻依赖 [198].CRF受体和应激诱导的可卡因复发 [199] 和酒精 [200].
催产素室旁核（PVN）催产素可以调节杏仁核的发育和体积 [201]催产素调节甲基苯丙胺诱导的CPP：下降（消退期间）或上升（恢复期间） [202].
 
表2.涉及药物寻找行为的神经递质也被发现会影响食物摄入
神经递质起始地机制毒品和食物
多巴胺VTA，SN，下丘脑增强激励突出，调节

所有药物

DRD2的患病率增加 Taq酶与非滥用肥胖患者相比，具有其他药物依赖性的肥胖患者中的1A A1等位基因 [203]

阿片类药物整个大脑

享乐反应，疼痛调节。

与ghrelin和NPY1相互作用以调节食物奖励 [204]

所有药物最突出的海洛因和阿片类镇痛药

内源性阿片类药物有助于摄入甜味和脂肪的促味剂 [205]。 在针对食物成瘾的靶向研究中，μ阿片受体基因的功能性A118G多态性与暴食症有关 [206]

大麻整个大脑奖励和稳态调节，整个大脑的短期和长期突触可塑性 [207]

所有药物最突出的大麻

内源性大麻素与外周信号相互作用，如瘦素，胰岛素，生长素释放肽和影响能量平衡和肥胖的饱腹感激素 [208]

羟色胺中缝核控制行为，感知（例如嗅觉）和监管系统，包括情绪，饥饿，体温。 性行为，肌肉控制和感官知觉。 下丘脑控制食物摄入量 [209]

迷魂药，致幻剂（LSD，mescaline，psilocybin）

5-HT药物以与饱腹感增强相一致的方式减少啮齿动物的食物摄入 [210].

组胺下丘脑后部的Tuberomamillary nucleus（TMN）调节睡眠 - 觉醒周期，食欲，内分泌稳态，体温，疼痛感知，学习，记忆和情绪 [211].

酒精和尼古丁 [212 213] [214].

大鼠持续的组胺能阻滞与体重下降有关 [215].

胆碱能 [216]VTA和下丘脑中的尼古丁受体

调节DA神经元和MCH神经元中的活动。

向下丘脑外侧施用尼古丁可显着降低食物摄入量 [217]

尼古丁。

食管过多：戒烟的主要威慑因素 [218]

谷氨酸整个大脑对疼痛的感知，对环境和记忆的反应。 向下丘脑外侧注射谷氨酸引发饱食大鼠的强烈喂养 [219]

所有药物最突出的是PCP和氯胺酮

LH中AMPAR的选择性刺激足以引发喂养 [220].

GABA整个大脑调节D1R和D2R表达神经元的纹状体信号，调节中脑DA神经元的反应性

酒精，阿片类药物，吸入剂，苯二氮卓类药物 [171].

当从瘦蛋白抑制的神经元释放时，GABA可以促进体重增加 [221].

去甲肾上腺素蓝斑核据报道NE（如NPY和AGRP）通过其在下丘脑和后脑部位的作用调节完成性摄取反应的电路 [222].

记忆毒品 [223]

对食物属性的回忆 [224]

 

外周信号包括肽和激素（例如瘦素，胰岛素，胆囊收缩素或CCK，肿瘤坏死因子-α）以及运输的营养物质（例如糖和脂质） 通过 迷走神经的传入神经到孤束核并直接通过位于下丘脑和其他自主神经和边缘脑区的受体。 这些多个信号传导途径确保在需要时食用食物，即使这些冗余机制中的任何一个失败。 然而，由于反复获取高度可口的食物，一些个体（人类和实验室动物）可能最终超越抑制过程，这些过程表示饱腹感，并开始强制性地消耗大量食物，尽管营养过剩甚至排斥这种行为。人类的情况。 这种失去控制和食物摄入的强迫性模式让人想起成瘾中所见的药物摄入模式，并导致肥胖被描述为“食物成瘾”的一种形式 [1].

调节对环境的反应的大脑DA奖励回路增加了当遇到相同的强化物（特定食物或药物）时将重复激活它的行为（食物消耗或药物摄入）的可能性。 DA奖励回路的中断已经涉及成瘾和肥胖中失控的控制 [2], 虽然破坏DA纹状体回路功能的生理机制，包括那些涉及奖励（腹侧纹状体）和习惯形成（背侧纹状体）的功能，但存在明显的分歧 [3]。 此外，自我控制和强迫性摄入（无论是食物还是药物）都发生在一个连续体中，受到环境的强烈影响，这种情况可以从完全控制到完全无控制。 事实上，同一个人在某些情况下可以比其他人更好地控制，这表明这些是大脑中动态和灵活的过程。 当这些模式（失去控制和强迫性摄入）变得僵化并决定个体的行为和选择时，尽管它们具有不良后果，但可以引用类似于成瘾概念的病理状态。 然而，正如大多数消费药物的人都没有上瘾一样，大多数过度食用的人在某些情况下会保留对食物摄入的控制，但在其他情况下则不然。

然而，关于肥胖是否反映“食物成瘾”的争论未能考虑这两种疾病的维度性质。

还提出了将药物成瘾模型化为传染病的建议 [4 5]，这对分析其社会，流行病学和经济成分很有用 [4 6] 但是这导致了这样一种观念，即药物就像感染因子一样，成瘾可以通过根除药物来解决。 一个必然结果是，摆脱美味食物可以解决“食物成瘾”问题。 但是，这种以药剂为中心的概念框架面对我们目前对药物（以及其他行为模式，包括紊乱饮食）的理解，作为一个庞大而异构的“触发器”家族的一部分，具有在适当的情况下暴露的能力（环境）情况，潜在的（生物）脆弱性。

最后，这个辩论进一步受到“成瘾”这个词的阻碍，这个词让人想起与性格缺陷相关的耻辱，从而难以克服其负面含义。 在这里，我们提出一个立场，认识到以下事实：这两种疾病共有神经生物学过程，一旦被破坏，会导致强迫性消耗和维他命连续体失去控制，同时还涉及独特的神经生物学过程（图。 2）。 我们提供了在各种现象学水平上共享神经生物学底物的关键证据。  

 

图2。 肥胖和成瘾是复杂的生物行为障碍，存在于各种病因，病理和生理方面，所有这些都可能显示出一些相似性和差异性。

寻求和消费毒品的压倒性冲动是成瘾的标志之一。 多学科研究将这种强大的渴望与大脑回路中的适应性联系起来，负责预测和评估奖励和学习条件性关联，从而推动习惯和自动行为 [7]。 与此同时，涉及自我控制和决策，互动和情绪以及压力调节的电路存在缺陷 [8]. 这种成瘾的功能模型也可用于理解原因 一些 肥胖者发现很难适当调节他们的热量摄入并保持能量稳态。 值得一提的是，为了简单起见，我们使用“肥胖”，因为这种维度分析还包括患有其他饮食失调的非肥胖个体（例如暴饮症[BED]） 和神经性厌食症） [9 10]，这也可能涉及奖励和自我控制电路的不平衡。

进食行为的演变是由于需要获得生存所需的能量稳态，并且由涉及中枢（例如下丘脑）和外周（例如胃，胃肠道，脂肪组织）结构的复杂调节机制所塑造。 成瘾和肥胖病理生理学之间的大多数差异来自这种调节水平的功能障碍，即能量稳态。 但是，喂养行为也受到另一层监管的影响，该监管涉及通过DA信号处理奖励以及其调节与食物相关的刺激的能力，然后这些刺激将引发对相关食物的渴望。 研究揭示了这两个监管过程之间的高度沟通，使得稳态和享乐主体对喂养行为的控制变得越来越模糊 （表 1 和 2）。 一个很好的例子是新的遗传，药理和神经影像证据显示某些肽激素（例如肽YY [PYY]，生长素释放肽和瘦素）对DA调节区域的直接影响，包括参与奖赏的那些（VTA，NAc和腹侧苍白球），自我控制（前额皮质），interoception（扣带，insula），情绪（杏仁核），习惯和惯例（背侧纹状体）和学习记忆（海马） [11].

多巴胺位于脑网络中心，介导对环境刺激的反应

事实上，每个复杂的系统都依赖于一个高度组织化的网络，它可以在效率，稳健性和可演化性之间进行有效的权衡。 已经注意到，研究这种网络的可预测脆弱性提供了一些理解疾病发病机制的最佳途径 [12]. 在大多数情况下，这些网络以分层架构排列，通常被称为“领结” [12]因此，许多潜在投入的缩小漏斗会聚合到相对较少的流程上，然后再将其转化为多样化的输出。 饮食行为是这种结构的一个很好的例子，下丘脑为代谢领结提供了``结''（图。 3a）和DA通路为显着的外部刺激（包括药物和食物）和内部信号（包括下丘脑信号和激素如瘦素和胰岛素）的反应性提供了一个“结”；图。 3B）。 由于中脑DA神经元（包括VTA和SN）协调对无数外部和内部刺激的适当行为反应，它们代表了一个关键的“结”，其脆弱性必然会成为对包括药物和药物在内的广泛投入的功能失调反应的基础。食物奖励。

数字    

图3。 复杂系统的嵌套式蝴蝶结结构允许输入各种元素，无论是营养素（a）还是奖励刺激物（b），并产生多种产品/大分子（a）或目标导向行为（ b）使用相对较少的中间共同货币。 在这种情况下，形成领结“结”的常见货币是各种促生成/厌食症信号（a）和多巴胺（b） [12] （经John Doyle博士的原始演示许可稍加修改）。

多巴胺在急性奖励药物和食物中的作用

滥用药物通过不同的机制对奖励和辅助线路起作用; 然而，它们都导致NAc急剧增加DA。 有趣的是，越来越多的证据表明，相似的多巴胺能反应与食物奖励有关，这些机制很可能在食物过量消耗和肥胖中发挥作用。 众所周知，某些食物，特别是富含糖和脂肪的食物，是有益的 [13] a并且可以在实验动物中引发类似成瘾的行为 [14 15]. 然而，对人类食物的反应要复杂得多，并且不仅受其适口性的影响，而且受其可用性的影响。ty（限制的模式加上暴饮暴食，称为饮食地形 [16]），它的视觉吸引力，经济和激励（即'超大小'提供，苏打组合），饮食的社会惯例，替代强化和广告 [17].

高热量食物可以促进过度进食（即与能量需求脱钩的饮食）并触发刺激和奖励（调节）之间的学习关联。 I在进化方面，可口食品的这种特性曾经在食物来源稀缺和/或不可靠的环境中是有利的，因为它确保食物在可用时食用，使能量储存在体内（作为脂肪）供将来使用。 然而，在像我们这样的社会中，食物丰富无处不在，这种适应已成为一种危险的责任。

几种神经递质，包括DA，大麻素，阿片类药物，γ-氨基丁酸（GABA）和1-羟色胺，以及参与食物稳态调节的激素和神经肽，例如胰岛素，食欲肽，瘦素，生长素释放肽，PYY，胰高血糖素样肽-1（GLP-XNUMX）与食物和药物的奖励作用有关（表 1 和 2) [18-21]。 其中，DA是最彻底的调查，是最好的特征。 啮齿动物的实验表明，在第一次暴露于食物奖励时，VTA中DA神经元的激发随着NAc中DA释放的增加而增加。 [22]。 ţ这里也有广泛的证据表明调节食物摄入的外周信号部分地通过下丘脑发信号向VTA发挥其作用，但也通过它们对VTA DA meso-accumbens和meso-limbic途径的直接作用发挥其作用。。 当暴露于食物刺激时，产生过氧化物的肽/激素增加VTA DA细胞的活性并增加NAc（VTA DA神经元的主要靶标）中的DA释放，而厌食症的那些抑制DA激发并减少DA释放。 [23]。 此外，VTA和/或NAc中的神经元表达GLP-1 [24 25]，格雷林 [26 27]，瘦素 [28 29]，胰岛素 [30]，orexin [31] 和黑皮质素受体 [32]. 因此，不足为奇的是，越来越多的研究报告说这些激素/肽可以调节滥用药物的奖励作用（表 1），这也与肥胖动物模型中对药物奖励的减弱反应的发现一致 [33 34]。 该在人类中，有报道称体重指数（BMI）与最近的非法药物使用之间存在反比关系 [35] 以及肥胖与物质使用障碍风险较低之间的关联 [36]。 实际上，肥胖个体显示出较低的尼古丁率 [37] 和大麻滥用 [38] 比非肥胖的人。 此外，降低BMI和降低血浆胰岛素和瘦素水平的并列干预增强了对精神兴奋药物的敏感性 [39]。 这与临床前一致 [40] 和临床 [41] 研究显示由食物限制和脑DA信号引发的神经内分泌激素（例如胰岛素，瘦素，生长素释放肽）的变化与减肥手术后成瘾性人格与适应不良饮食行为之间关系的近期报道之间的动态关联 [42 43]. 总之，这些结果强烈表明食物和药物可能竞争重叠的奖励机制.

脑成像研究开始提供关于这种重叠功能电路的重要线索。 例如，在健康，体重正常的人类受试者中，摄入可口食物会释放纹状体中的DA，与膳食愉悦度的评分成比例 [44]，而食物刺激激活大脑区域，大脑区域是大脑奖励回路的一部分 [45]。 最近还报道，健康的人类志愿者在收到奶昔后表现出强烈的纹状体活化， 频繁的冰淇淋消费减弱了纹状体的反应 [46]。 其他影像学研究也表明，与实验动物的研究结果一致，食欲减退肽（如胰岛素，瘦素，PYY）降低了大脑奖励系统对食物奖励的敏感性，而促进食欲的（例如ghrelin）增加了它（参见综述） [47]).

然而， 与药物和成瘾的情况一样，食物引起的单独纹状体DA的增加无法解释正常食物摄入量与过度强迫性食物消耗之间的差异，因为这些反应存在于不过度进食的健康个体中。 因此，与药物摄入的情况一样，下游适应可能与失去对食物摄入的控制有关。

向强迫性消费过渡

多巴胺在增强中的作用比仅仅为享乐享受编码要复杂得多。 具体而言，引起DA快速大量增加的刺激会诱发条件性反应，并激发促使他们进行刺激的动机。 [48]. 这很重要，因为由于调理，与强化剂（无论是天然的还是药物强化剂）相关的中性刺激能够在预期获得奖励的同时获得增加纹状体DA（包括NAc）的能力， 从而产生强烈的动力，以执行和维持寻求药物或寻求食物所必需的行为 [48]. 因此，一旦发生了条件反射，DA信号就可以作为奖励的预测因子 [49]，激励动物进行会导致消耗预期奖励（药物或食物）的行为。 从临床前研究中，还有证据表明DA从NAc逐渐转变为背侧纹状体，这种情况发生在食物和药物两者中。 具体而言，虽然固有奖励新型刺激与纹状体腹侧区域（NAc）接触，但反复接触后，与奖赏相关的线索会引发纹状体背侧区域的DA增加。 [50]。 这种转变与VTA的初始参与以及SN及其相关的背 - 纹状体 - 皮层网络的参与增加一致，具有综合的反应和惯例。

广泛的谷氨酸能传入来自参与感觉（脑岛或主要味觉皮质），稳态（下丘脑），奖赏（NAc和腹侧苍白球），情绪（杏仁核和海马）和多模式（眶额皮质[OFC]）处理的区域的DA神经元对于显着性归因）信息，调整他们的活动以响应奖励和条件线索 [51]。 类似地，对下丘脑的谷氨酸能投射参与禁食后的神经发生变化并促进摄食 [52]。 对于奖励网络，从杏仁核和OFC到DA神经元和NAc的预测涉及对食物的条件反应 [53] 和毒品 [54 55]。 该成像研究显示，当非肥胖的男性受试者被要求在暴露于食物暗示时抑制他们对食物的渴望时，他们表现出杏仁核和OFC（以及海马），脑岛和纹状体的代谢活动减少，并且OFC的减少与食物渴望的减少有关 [56]。 在可卡因滥用者中观察到类似的OFC（以及NAc）代谢活动的抑制作用，当他们被要求在接触可卡因提示时抑制他们对药物的渴望时 [57].

在这种情况下应该提到的是，与食物线索相比，药物线索是禁欲期后强化寻求行为的更强有力的触发因素，至少在没有食物剥夺的动物的情况下 [58]. 此外，一旦熄灭，药物增强行为比食物强化行为更容易受到压力诱导的恢复 [58].

然而，差异似乎是程度而不是原则。 事实上，压力不仅与可口食物的消费增加和体重增加有关，而且急性压力也揭示了BMI与OFC中对奶昔消费的强烈激活之间的强烈相关性。 [59]，一个有助于显着性和动机编码的大脑区域。 对食物线索的反应依赖于营养状况 [60 61] 强调了稳态网络在控制奖励网络中的作用，而奖励网络又受到处理压力的神经通路的影响。

功能障碍对自我控制的影响

如果提示条件的渴望与大脑抑制不适应行为的能力的日益增加的缺陷相结合，那么它们的出现就不会那么有害。 的确，抑制有力的反应和自我控制的能力必将有助于个人避免过度行为的发生，例如吸毒或进食超过饱腹感，从而增加其上瘾的能力（或肥胖） [62 63].

正电子发射断层扫描（PET）研究发现，成瘾受试者的纹状体中多巴胺2受体（D2R）的可用性显着降低，持续数月后长期戒毒 （在 [64]). 同样，啮齿动物和非人类灵长类动物的临床前研究表明，重复的药物暴露与纹状体D2R水平和D2R信号传导的减少有关。 [65-67]。 在纹状体中，D2R介导调节额叶皮层区域的纹状体间接途径中的信号传导; 并且它们的下调增强了对动物模型中药物作用的敏感性 [68]而他们的上调干扰了药物的消费 [69 70]. 此外，抑制纹状体D2R或激活表达D1R的纹状体神经元（介导纹状体直接途径中的信号传导）增强了对药物奖赏效应的敏感性 [71-73]。 然而，在食物摄取行为的直接和间接途径中存在类似的相反监管程序的程度仍有待探索。

I在人类对药物上瘾时，纹状体D2R的减少与前额叶区域，OFC，前扣带回（ACC）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）的活动减少有关。 [67，74，75]。 就OFC而言，ACC和DLPFC分别涉及显着性归因，抑制性控制/情绪调节和决策， 据推测，D2R介导的DA信号传导在成瘾受试者中的不当调节可能是药物在其行为中增强的动机价值和对药物摄入失去控制的基础。 [62]. 此外，由于OFC和ACC的损伤与强迫行为和冲动有关，因此DA对这些区域的调节受损可能会导致成瘾中强迫和冲动的药物摄入 [76].

相反的情况将取决于前额区域药物使用的预先存在的脆弱性，可能由于反复吸毒引起的纹状体D2R的进一步减少而加剧。 事实上，尽管酗酒风险高（酒精中毒的阳性家族史）不是酗酒者的受试者进行的研究显示，OFC，ACC和DLPFC的正常代谢相关的纹状体D2R高于正常水平。 [77]. 这表明，在这些有酗酒风险的受试者中，正常的前额叶功能与增强的纹状体D2R信号传导有关，这反过来可能保护他们免受酒精滥用。 有趣的是，最近一项关于兄弟姐妹因兴奋剂成瘾而不和谐的研究 [78] 显示OFC形态的大脑差异，其在成瘾的兄弟姐妹中显着小于对照组，而在非成瘾的兄弟姐妹中，OFC与对照组没有差异。 [79].

在肥胖个体中也检测到D2R纹状体信号传导失调的证据。 临床前和临床研究都提供了纹状体D2R减少的证据，通过NAc，它与奖励和背侧纹状体相关联，建立了肥胖的习惯和惯例。 [80-82]。 到目前为止，一项研究未能发现肥胖个体与非肥胖对照组之间纹状体D2R的统计学显着降低 [83]可能因其低统计功效而受到阻碍（n  = 5 /组）。 需要强调的是，尽管这些研究不能解决低D2R和高BMI之间的新兴联系是否与因果关系，但纹状体D2R可用性下降与肥胖啮齿类动物的强迫性食物摄入有关。 [84] 并且在肥胖人群中OFC和ACC的代谢活性降低 [63]。 鉴于OFC和ACC的功能障碍导致强迫症（见综述 [85]），这可能是低纹状体D2R信号传导促进饮食过多的机制的一部分 [86 87]。 此外，由于纹状体D2R相关信号传导的减少也可能降低对其他自然奖励的敏感性，肥胖个体的这种缺陷也可能导致代孕过度暴饮暴食。 [88]。 值得一提的是，脑损伤和抑制电路之间的相对不平衡在患有Prader-Willi综合征（以食欲过盛和高血症）为特征的患者和仅仅是肥胖患者之间存在差异。 [87]这突出了这些疾病及其多样性的复杂维度。

补偿性暴饮暴食的假设与临床前证据相一致，即VTA中DA活性降低导致高脂肪食物消费量急剧增加 [89]。 类似地，与正常体重的个体相比，呈现高热量食物图片（他们被调节的刺激物）的肥胖个体在作为奖励和动力电路（NAc，背侧纹状体，OFC）的区域中显示出增加的神经激活。 ，ACC，杏仁核，海马和岛叶） [90]。 相比之下，在正常体重控制中，发现高热量食物呈现期间ACC和OFC（投射到NAc中的显着性归因的区域）的激活与其BMI呈负相关。 [91]。 这表明在正常体重的个体中食用的食物量（部分反映在BMI中）与奖励区域对高热量食物（反映在OFC和ACC的激活中）的反应性之间存在动态相互作用但未观察到在肥胖的人。

令人惊讶的是，肥胖个体在实际食物消费中表现出较少的奖励回路激活（圆满 食物奖励）比瘦的个体，而他们表现出更大的体感皮层区域的激活，当他们预期消费时处理适口性 [91]。 后一观察结果对应于先前研究显示在没有任何刺激的情况下测试的肥胖受试者中活性增强的区域 [92]。 处理适口性的大脑区域活动增强可使肥胖受试者偏爱食物而不是其他天然强化物，而实际食物消耗导致的多巴胺能目标活化减少可能导致过度消耗，作为补偿弱D2R介导的信号传导的手段 [93]。 在肥胖个体的奖励回路中对食物消耗的这种迟钝反应让人想起与非成瘾受试者相比，成瘾个体中药物消耗引起的DA增加减少 [94]。 从成瘾中可以看出，某些进食障碍实际上可能是由于对条件性食物线索的超敏反应。 实际上，在患有BED的非肥胖个体中，我们记录了当暴露于食物暗示时背侧纹状体（尾状核）中DA的释放高于正常，并且这种增加预示了暴食行为的严重程度。 [95].

前额叶皮层（PFC）在执行功能中起着至关重要的作用，包括自我控制。 这些过程由D1R和D2R（可能还有D4R）调节，因此，成瘾和肥胖中PFC的活性降低可能导致不良的自我控制，冲动和高强迫性。 D2R在肥胖个体纹状体中的可用性低于正常水平，这与PFC和ACC活性降低有关 [63] 因此可能导致他们对食物摄入的控制不足。 实际上，在肥胖中报道了BMI和纹状体D2R之间的负相关 [81] 并且超重 [96] 个体，以及健康个体中BMI与前额区血流减少之间的相关性 [97 98] 并且减少了肥胖受试者的前额叶代谢 [63] 支持这个。 更好地理解导致肥胖（或成瘾）中PFC功能受损的机制可以促进改善或甚至逆转关键认知领域中特定损伤的策略的发展。 例如，延迟折扣是将奖励作为其递送的时间延迟的函数而贬值的趋势，是与冲动性和强迫性相关的疾病相关的最广泛研究的认知操作之一。 延迟折扣已经在药物滥用者中得到了最彻底的调查，他们表现出夸大的偏好，但是他们对小而大的延迟奖励表现出了大幅但延迟的优惠 [99]。 然而，与肥胖个体进行的研究已开始发现偏好高额即时奖励的证据，尽管未来遭受更高损失的可能性增加 [100 101]。 例如，最近对肥胖女性执行功能的功能性磁共振成像（fMRI）研究发现，延迟折扣任务期间大脑激活的区域差异可预测未来体重增加 [102]。 然而，另一项研究发现BMI与BMI呈正相关 夸张的 贴现，即未来 负 收益折扣低于未来的正收益 [103]。 有趣的是，延迟折扣似乎取决于腹侧纹状体的功能 [104] 和PFC，包括OFC [105] 和它与NAc的联系 [106]，并且对DA操作很敏感 [107].

动机电路中的重叠功能障碍

多巴胺能信号传导也调节动机。 行为特征，如活力，持久性和投入持续努力实现目标，都受到DA通过几个目标区域的调节，包括NAc，ACC，OFC，DLPFC，杏仁核，背侧纹状体和腹侧苍白球。 [108]。 失调的DA信号传导与增加购买药物的动机相关，这是成瘾的标志，这就是为什么吸毒上瘾的个体经常参与极端行为来获取药物，即使它们带来已知的严重和不良后果，并且可能需要持续和复杂的行为。获得他们 [109]。 因为吸毒成为吸毒成瘾的主要动力 [110]上瘾的受试者在获得药物的过程中被激发和激励，但在接触非药物相关活动时往往会变得孤僻和精神萎靡。 已经通过比较暴露于条件线索时发生的脑激活模式与没有这种线索时发生的脑激活模式进行比较来研究这种变化。 与未经药物或药物提示刺激的脱毒可卡因滥用者报告的前额叶活动减少相反（见复习） [64]），当可卡因滥用者暴露于渴望刺激的刺激（药物或暗示）时，这些前额区域会被激活 [111-113]。 此外，当比较可卡因成瘾和非成瘾个体对iv哌甲酯的反应时，前者对腹侧ACC和内侧OFC（与渴望相关的作用）的代谢增加有反应，而后者表明这些区域的代谢减少 [114]。 这表明用药物暴露这些前额叶区域的激活可能是成瘾特异性的并且与增强的药物需求相关。 此外，一项促使可卡因成瘾受试者在暴露于药物线索时有目的地抑制渴望的研究表明，那些成功抑制渴望的受试者在内侧OFC（处理增强剂的动机价值）和NAc（其中预测奖励） [57]。 这些发现进一步证实了OFC，ACC和纹状体参与增加成瘾药物的动机。

OFC还参与将重要价值归因于食品 [115 116]，帮助评估其预期的愉悦性和适口性作为其背景的函数。 使用FDG进行PET研究以测量正常体重个体的脑葡萄糖代谢，报告暴露于食物线索会增加OFC中的代谢活动，这与对食物的需求有关 [117]。 食物刺激引起的OFC活化增强可能反映了下游的多巴胺能作用，并参与了DA参与食物消费的过程。 OFC在学习刺激-强化关联和调节中发挥作用 [118 119]，支持条件诱发诱导喂养 [120] 无论饥饿信号如何，都可能导致暴饮暴食 [121]。 实际上，对OFC的损害可导致饮食过多 [122 123].

显然，一些个体的执行功能差异可能构成一些个体后期肥胖的前驱风险，最近一项针对997四年级学生在学校预防肥胖的潜伏阶段分析显示 [124]。 有趣的是，尽管可以预见，对儿童自我调节，解决问题和进行目标导向的健康行为的能力进行的横断面调查显示，执行功能熟练程度不仅与物质使用负相关，而且与高热量的消耗负相关。休闲食品和久坐的行为 [125].

尽管研究中存在一些不一致之处，但大脑成像数据也支持这样的观点，即涉及执行功能（包括抑制性控制）的大脑区域的结构和功能变化可能与其他健康个体的高BMI相关。 例如，使用基于体素的形态测定法对老年妇女进行的MRI研究发现，BMI与灰质体积（包括额叶区域）之间存在负相关，而OFC则与执行功能受损有关。 [126]。 使用PET测量健康对照者的脑葡萄糖代谢，我们报道了BMI与DLPFC，OFC和ACC中的代谢活性之间呈负相关。 在这项研究中，前额叶区域的代谢活动预测受试者在执行功能测试中的表现 [98]。 同样，健康中年和老年对照组的核磁共振光谱研究表明，BMI与额叶皮层和ACC中N-乙酰天冬氨酸（神经元完整性的标志物）水平呈负相关。 [98 127].

比较肥胖和瘦人的脑成像研究还报告了额叶区域（额鳃盖和额中回）以及后中央回和壳核的灰质密度较低 [128]。 另一项研究发现，肥胖和瘦人之间的灰质体积没有差异; 然而，它确实记录了基础脑结构中的白质体积与腰臀比之间的正相关，这一趋势被节食部分逆转 [129]。 有趣的是，皮质区域，如DPFC和OFC，参与抑制控制，也被发现在成功的节食者中被激活，以响应膳食消费 [130]，提出了治疗肥胖（以及成瘾）行为再培训的潜在目标。

内部电路的参与

神经影像学研究表明，中间岛叶对食物，可卡因和香烟的渴望起着至关重要的作用。 [131-133]。 一项研究强调了岛屿的重要性，该研究报告说，对该地区有损害的吸烟者（但不是患有肠外病变的吸烟者）能够轻松戒烟而且没有经历任何渴望或复发 [134]。 岛叶，特别是其更多的前部区域，相互连接到几个边缘区域（例如腹内侧前额叶皮层，杏仁核和腹侧纹状体）并且似乎具有内部感受功能，将自主神经和内脏信息与情绪和动机相结合，从而提供意识意识到这些冲动 [135]。 事实上，脑损伤研究表明，腹内侧PFC和脑岛是支持情绪决策的分布式电路的必要组成部分。 [136]。 与此假设一致，许多成像研究显示在渴望期间岛叶的不同激活 [135]。 因此，已经建议该脑区域的反应性用作帮助预测复发的生物标志物 [137].

脑岛也是一个主要的味觉区域，它参与饮食行为的许多方面，如味觉。 此外，嘴侧脑岛（连接到主要味道皮层）为OFC提供信息，影响其多式联运食物的愉悦或奖赏价值。 [138]。 由于绝缘体参与了人体的感知觉，从而引起了情绪意识 [139] 在动机和情感方面 [138]，肥胖的岛屿损害的贡献应该不足为奇。 事实上，胃扩张导致后岛叶的活化，这与其在身体状态意识中的作用一致（在这种情况下是丰满度） [140]。 此外，在肥胖但不是肥胖的受试者中，胃扩张导致杏仁核的激活和前岛叶的失活 [141]。 肥胖受试者缺乏杏仁核反应可能反映出与饱腹感（饱腹感）相关的身体状态的内部感知迟钝。 尽管研究DA对岛屿活动的调节作用很少，但人们认识到DA参与了通过脑岛介导的可口食物品尝的反应。 [142]。 人体成像研究表明，品尝可口的食物激活了脑岛和中脑区域 [143 144]。 DA信号传导对于感测食物的卡路里含量也可能是必需的。 例如，当正常体重的女性尝到含有卡路里（蔗糖）的甜味剂时，岛叶和多巴胺能中脑区域都会被激活，而品尝不含卡路里的甜味剂（三氯蔗糖）只能激活脑岛。 [144]。 当品尝由糖和脂肪组成的液体膳食时，肥胖受试者表现出比正常对照更大的岛状激活 [143]。 相反，当品尝蔗糖时，从神经性厌食症中恢复的受试者表现出较少的岛状激活，并且与对照中观察到的愉悦感无关。 [145]。 此外，最近的fMRI研究将大脑反应与病态肥胖与非肥胖个体的开胃和平淡食物图片的重复呈现进行了比较 [146] 发现奖励回路的关键区域之间的响应性和互连性的功能变化可能有助于解释肥胖个体对食物线索的过度敏感性。 观察到的变化表明杏仁核和岛叶的输入过量; 这些反过来可能引发夸大的刺激 - 反应学习和对背侧尾核的食物线索的激励动机，由于前额皮质区域的弱抑制控制，这可能变得势不可挡。

厌恶和压力反应的电路

如前所述，对预测奖励的提示进行训练（调节）会导致多巴胺能细胞响应奖励预测而不是奖励本身。 另一方面，并​​且与该逻辑一致，已经观察到多巴胺能细胞将会发射 不太正常 如果预期的奖励未能实现 [147]。 累积证据 [148-151] 指出habenula是控制VTA中多巴胺能细胞激发减少的区域之一，可能是因为未能获得预期的奖励 [152]。 因此，由于慢性药物暴露，缰核的增强的敏感性可以在没有药物消耗或药物作用不满足预期的奖赏结果时对药物提示具有更大的反应性。 实际上，在可卡因成瘾的动物模型中，缰核的激活与药物接触时的药物复发有关。 [153 154]。 在尼古丁的情况下，habenula中的α5烟碱受体似乎调节对大剂量尼古丁的厌恶反应 [155]和α5和α2受体调节尼古丁戒断 [156]。 由于哈贝努尔通过奖励暴露（去激活与激活）对DA神经元的反应相反，并且在暴露于厌恶性刺激下被激活，因此我们在此将哈贝努尔的信号称为“反奖励”输入。

habenula似乎在食物奖励方面扮演类似的角色。 高度可口的食物饮食可以诱导大鼠肥胖，体重增加与基底外侧和颈内侧杏仁核中μ-阿片肽结合的增加相关。 有趣的是，内侧缰核在暴露于体重增加的食物（消耗更多食物的食物）中的可口食物后显示出显着更高的μ-阿片类肽结合（约40％），但在那些没有食物的情况下则没有。 [157]。 这表明当可口的食物可用时，缰核可能涉及过度进食。 此外，从外侧缰骨接受主要输入的内体肌细胞核中的神经元投射到VTA DA神经元并在食物剥夺后被激活 [158]。 这些发现与缰核（内侧和外侧）在调节对厌恶刺激的反应或剥夺状态（例如在节食或停药期间）中的作用一致。

habenula作为情绪网络中的反向中枢的参与与先前的成瘾理论模型一致，该模型假定敏感的压力反应性和消极情绪（通过增强的杏仁核敏感性和增加的信号传导，尽管促肾上腺皮质激素释放因子）驱动药物摄入成瘾 [159]。 类似的反向反应（包括增加的压力反应，负面情绪和不适）也可能导致肥胖中过多的食物消耗以及在暴露于压力或沮丧事件后节食时的高复发倾向。

在闭幕

抵抗使用药物或吃饱经过的冲动的能力需要参与自上而下控制的神经元回路的适当功能，以抵抗引发摄取食物/药物的欲望的条件反应。 是否应将某些类型的肥胖定义为行为成瘾 [160]，大脑中有几个可识别的电路 [2]，其功能障碍揭示了这两种疾病之间真实和临床上有意义的相似之处。 正在出现的情况是肥胖，类似于吸毒成瘾 [226]，似乎是由于涉及奖励/显着性，动机/动力，情绪/压力反应，记忆/调节，执行功能/自我控制和内感觉的一系列区域的不平衡处理，以及可能的稳态调节不平衡所致。食物的摄入量。

到目前为止积累的数据表明，药物/食物效应（条件反应）的期望与持续吸毒/食物过度消费行为以获得预期奖励的迟钝奖励体验之间存在差异。 此外，无论是在早期或长期禁欲/节食期间进行测试，成瘾/肥胖受试者在纹状体（包括NAc）中显示较低的D2R，这与涉及显着性归因（OFC）和抑制性控制的额脑区域的基线活性降低相关。 （ACC和DLPFC），其中断导致强迫性和冲动性。 最后，证据还表明了内部感受和厌恶电路在系统性失衡中的作用，导致强制性摄入药物或食物。 由于这些回路中的连续中断，个体可能经历（i）药物/食物的增强动机价值（通过调节和习惯继发于学习型协会）而牺牲其他增强剂（继发于奖励回路的敏感性降低） ），（ii）抑制由于强烈要求服用药物/食物（继发于执行功能受损）导致强制性药物/食物摄取和（iii）压力增加而引发的故意（目标导向）行为的能力受损和'反向反应'导致冲动药物逃避厌恶状态。

在成瘾和肥胖之间发现的许多机制和行为相似性表明了对这两种疾病的多重平行治疗方法的价值。 这些方法应该试图降低药物/食物的增强特性，重建/增强替代增强剂的有益特性，抑制条件学习关联，增强非药物/食物相关活动的动机，减少压力反应，改善情绪和加强通用自我控制。

利益冲突声明

没有利益冲突声明。

参考资料