对限制获取高度偏好食物的大鼠的阿片类药物依赖性预期负性对比和类似食物的饮食（2007）

关键词：

暴饮症，预期负面对比，限制进食，食物摄入或喂养，内脏肥胖或肥胖，适口性，享乐评价，纳美芬， μ 阿片受体或 κ 阿片受体拮抗剂，贪食症或暴食症，进食障碍，焦虑症，生长素释放肽，瘦素，生长激素，雌性大鼠

引言

暴食是异常的摄食行为，其特征是快速，过量的食物消耗的离散事件。 暴食事件，几种饮食失调的诊断特征，通常包括富含糖和脂肪的可口食物和“失去控制”（美国精神病学协会，2000; Corwin和Buda-Levin，2004; Yanovski，2003）。 暴饮暴食在肥胖个体中更为普遍，相反，暴食者经常肥胖（梭子鱼 等, 2001; SMITH 等, 1998）。 因此，暴饮暴食是肥胖的假设病因风险因素（哈德森 等, 2007）。 暴食和烦躁之间存在高度共病，这种关系的因果性仍然不确定（开拓者 等, 1994; 格鲁克，2006).

目前暴饮暴食模型强调饮食控制在促进暴饮行为中的作用（Howard和Porzelius，1999），许多动物模型假定定量食物限制的历史，通过限制每日热量比例（例如每日摄入量的66％）来模拟（哈根 等, 2003）或每日食物访问的持续时间（例如2 h）（井上 等, 2004），是暴饮暴食的核心。 然而，另一种概念化可能会强调膳食克制的定性方面，即试图禁止暴食者吃“禁忌”的可口食物（Kales，1990; Knight和Boland，1989; 弗莱彻 等, 2007; Mitchell和Brunstrom，2005; Gonzalez和Vitousek，2004; 斯特林和Yeomans 2004; Corwin，2006; Corwin和Buda-Levin，2004）。 暴食者限制他们摄入的“禁食”食物，以至于“复发”摄入仅限于非常短暂的，通常是仪式化的狂欢事件，可能是由于温和的能量限制所致。

与“禁忌”食物的狂欢性食欲相反，可口食物（可预测的经验）的前景导致人们拒绝接受其他可接受的替代品，有些人称之为挑剔（普利纳 等, 1990）。 食物接受度的这种学习变化可能会增加体重失调和饮食失调的风险，因为食物的感觉 - 享乐，而不是营养，控制摄入的作用增加（瓦德尔 等, 2001）。 食物接受的这种学习变化的类似物，啮齿类动物的负面对比可能是指一种其他可接受的促味剂的食欲不振，这种吞咽是由于可以预见到接受更优选的物质（或者在连续的负面对比之前）或之后（预期的负面因素）。对比）那种物质（Flaherty和Checke，1982; Flaherty和Rowan，1986; 弗莱厄蒂 等, 1995）。 先前已经在体重受限的老鼠中使用有限的甜味溶液（3-5分钟）研究了对比效果，但是对于受试者自身的日常食物接受/摄取，尚未进行充分研究。确定体重。

因此，暴饮暴食和拒绝较不优选但可能更健康的食物可能代表学习的行为适应，以对比随时间的食物与食物的享乐体验。 以前，这些现象已被隔离到不同的研究领域，而不考虑它们可能的相关性。 本研究试图检验这样的假设，即对获得优选食物的高度限制的大鼠将共同发展优选饮食的狂喜式食物和预期的负面对比，或者否则可接受的前食物饮食。 因此，这项研究的主要目的是检验这样的假设：暴食和预期的负面对比是具有共同病因根源的关节现象，例如间歇性获取可口食物后的例子。

该研究的第二个目的是检验优惠的假设 μ/κ 阿片类受体拮抗剂纳美芬不仅可以共同减少高度优选食物的狂欢样摄入，而且可以根据饮食史不同地调节不太喜欢的食物的摄入量。 预计纳美芬将使其他不同的优选饮食的连续摄入正常化，从而减少未经历更优选食物选择的受试者的食物摄入量，但是在可口的食物经历的受试者中增加不太喜欢的食物的摄入量。 这个小说，第二次预测是基于（1）狂欢式饮食和预期消极对比是饮食行为的适口性诱导适应性的发现（Corwin，2006; 弗莱厄蒂 等, 1995）和（2）阿片受体拮抗剂使适口性相关的过程变得迟钝（Cooper，2004; Yeomans和Gray，2002).

第三组描述性目的是确定在当前实验条件下间歇性，高度限制地获得含糖，可口饮食的焦虑相关行为和代谢结果。 为了确定接受优先食物获得高度限制的大鼠是否增加焦虑样行为，受试者在高架十字迷宫中进行测试。 为了确定具有这种饮食史的大鼠是否易于变得肥胖，测量饲料效率，体重，肥胖和循环瘦素，“活性”生长素释放肽和生长激素（GH）水平的变化。

材料和方法

主题

青春期雌性Wistar大鼠（n= 23 126-150 g，41-47天数; 北卡罗来纳州罗利市查尔斯河（Charles River）抵达顶部的塑料保持架（19×10.5×8英寸），12：12点燃（逆循环，0800 h关闭），湿度 - （60％） ）和温度控制（22°C）动物饲养箱。 大鼠可以获得基于玉米的啮齿动物食物（Harlan-Teklad LM-485饮食7012：65％（kcal）碳水化合物，13％脂肪，21％蛋白质，3.41 kcal / g; Harlan，Indianapolis，IN）和水 随意 对于实验前一周的1。 程序遵守美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南（NIH出版号85-23，修订版1996）和“实验室动物护理原则”（http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats并获得了斯克里普斯研究所的机构动物护理和使用委员会的批准。

药物

盐酸纳美芬，或17-（环丙基甲基）-4,5α将环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇盐酸盐（Mallinckrodt，St Louis，MO）新鲜溶解在等渗盐水中。 纳美芬有力地绑定 κ (K_i= 0.083 nM）和 μ (K_i= 0.24 nM）阿片受体亚型，但~2命令较少有效 δ，而不是 μ or κ，受体（K_i= 16.1 nM）。 因此，纳美芬具有高拮抗剂效力 κ 和 μ （我知道了₅₀分别= 18.5和13 nM），但不是这样 δ，亚型（巴特 等, 2005; 卡尔佩珀 - 摩根 等, 1995; 埃默森 等, 1994; 米歇尔 等, 1985).

饮食偏好

为了确定相对饮食偏好，适应大鼠（n= 8）同时提供食物和营养完全，巧克力味，高蔗糖（50％kcal），基于AIN-76A的饮食，与常量营养素成分和能量密度相当于食物（巧克力味）配方PJPPP：69.1％（kcal）碳水化合物，11.8％脂肪，19.1％蛋白质，代谢能3.70 kcal / g;配制成45-mg精密食品颗粒以增加其优选性， Cooper和Francis，1979; Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ）（见 表1）。 在食物摄入和偏好稳定后，食物偏好计算为以巧克力味高蔗糖饮食形式消耗的总24-h（kcal）摄入量的百分比，其被发现是所有受试者强烈优选的（见结果），此后称为“首选”饮食。

假设1：

预期的负面对比和暴食般的饮食共同发展。

喂养程序

底线

一组独立的科目（n= 15）适应以下日常测试时间表：在黑暗周期开始前的15 min，将动物转移到室内，称重，并单独置于金属丝网笼中（20×25×36 cm）。 然后，每个测试阶段按以下顺序由四个连续时期组成：（a）1-h食物进入，（b）2-h食物剥夺，（c）10-min进入食物喂食器，和（d）10-最小化访问不同的食物喂食器。 然后将大鼠迅速返回到家笼和饲养箱中，并提供食物 随意。 在基线和测试期间，始终可以获得水 随意。 测试室中存在白噪声（70 dB）。 寻求2-h食物匮乏（1）使近期摄入均匀，（2）略微增加食用动力，（3）提示可靠的基线10-min摄入随后的饱食，（4）帮助发出即将到来的可用性首选食物。 用0.01 g精密度称量摄入量。 饲料效率计算为每单位（kcal）能量摄入的体重增加（mg）。 超过~2周，来自10-min喂食器的摄入量稳定，第一次喂食器摄入量增加，每天相关学习采集曲线（四参数逻辑回归） r= p<0.01）（哈茨 等, 2001）。 该基线期将程序获取/驯化的时间过程与优选的饮食计划诱导的喂养适应性的时间过程分开。

测试

为了进行测试，将每个测试期间内的体重，每日食物摄入量，饲料效率和食物摄入量匹配的大鼠分配到“食物/食物”对照组，其从10-min喂食器接收食物或者食物。 'chow / preferred'组，在第一个10-min喂食器中也接受食物，但在第二个10-min喂食器中接受了优选饮食。 除非另有说明，否则每天测试大鼠直至52天

假设2：

间歇性，高度限制获得含糖，优选饮食的大鼠将表现出增加的焦虑样行为。

升高的迷宫

为了确定获得优选饮食的高度限制的大鼠是否发展出类似焦虑的行为，如前所述，在昏暗的照射下进行了升高的迷宫测试（德索里利亚 等, 2002）。 主要措施是总手臂时间百分比和针对张开双臂的条目，经过验证的焦虑相关行为指数（Fernandes和File，1996）和闭合臂入口的数量，自发活动的指数（克鲁兹 等, 1994）。 假设1中描述的大鼠在测试日3上测试5-24 h进入黑暗循环（在先前优选饮食进入后~26-16 h）。 在这一天没有进行定期喂食。

假设3：

根据饮食史，纳美芬治疗会对食物摄入产生不同的影响。

为了确定阿片受体活性在适口性诱导的喂养适应中的作用，在第一个0-min饲养细胞之前，大鼠接受纳美芬（0.01，0.03，0.1，0.3，1，20 mg / kg，皮下（sc））10 min。 选择该预处理间隔以确保在两种饲养细胞的整个呈递过程中完全拮抗活性。 以前的报告表明，在大鼠中观察皮下纳美芬的最大效果需要15-20 min，具有相当的功能活性和 体外 受体占有率维持在至少1 h（六月 等, 1998; Unterwald 等, 1997; Landymore 等, 1992）。 对假设1中描述的大鼠进行治疗，使用完全拉丁方设计，1至3干预无治疗测试日，从24天数到37，每日三次适应盐水注射。

假设4

间歇性，高度限制获取含糖，优选饮食的大鼠将变得肥胖。

循环瘦素，GH和'活性'生长素释放肽

为了确定具有高度有限的获得优选饮食的大鼠是否发生肥胖中看到的内分泌和脂肪量变化，在饮食计划的18天后，大鼠过夜禁食（2 h）并将5-53斩首进入黑暗循环。 在快速均匀18-h后杀死大鼠以减少潜在的混淆性急性摄食效应，包括在实验性饲养期或家庭笼中摄入的饮食史相关差异。 跨越大鼠的无活动周期，快速的幅度在卡路里基础上是适度的，与之前用于研究大鼠中这些内分泌因子的那些相当（普罗克斯 等, 2005; 德拉赞 等, 2006）类似于过夜禁食用于测量人体内这些激素的临床程序（Falorni 等, 1998; 宣威 等, 1977）。 将干血（〜5 ml）收集在冷却的试管中，该试管中含有500μl的0.5 M乙二胺四乙酸和50μl的商业蛋白酶抑制剂混合物（Sigma目录P8340）。 离心分离血浆（4°C，3000 g，15 min）并保存在-80°C，直到用大鼠瘦素（LincoPLEX），GH和Ser的免疫测定进行重复分析。³–n-辛酰基化的生长素释放肽（酰基-生长素释放肽）酶联免疫吸附测定（林科，圣查尔斯，密苏里州）。 灵敏度极限分别为12、500和33 pg / ml。 批内典型的变异系数分别为<5％，<4％和3.5-5.5％。

肥胖

解冻尸体（室温）并称重以确定与冷冻相关的水分损失。 除去胃肠道以确定去除内脏的重量。 解剖腹股沟（皮下）和性腺（腹内/内脏）脂肪垫，称重，并返回到屠体进行化学成分分析。 使用以下方法测定总体水，脂肪量和无脂干质量（FFDM） 哈里斯和马丁（1984）.

统计分析

使用双向协方差分析（基线为协变量）分析了测试期间食物摄入量和累积饲料效率的变化。 使用双向重复测量方差分析（ANOVA）分析每日食物增量和体重增加。 在两个模型中，饮食史是受试者之间的因素，而饮食历史是受试者内部的因素。 学生们 t- 测试用于解释显着的群体差异，并确定食物摄入和体重增加的累积变化。

确定是否“获取”狂欢式喂食（Hagan和Moss，1997）和预期的负面对比（第一次食物低食期）类似于联想学习过程，以下的S形四参数逻辑回归函数适合于饲养者摄入量（哈茨 等, 2001):

最小和最大参数模型摄入之前和饮食历史诱导的行为适应（'学习'）之后的渐近摄入。 Hillslope描述了摄入适应的速率和效价。 EC₅₀ 描述了最大行为适应的50％发生之前经过的天数。

为了确定大鼠是否在个体易受预期的负面对比或暴饮暴食方面存在稳定的差异，双向，随机效应的绝对一致的组内相关性（Shrout和Fleiss，1979）在10至7天的第一和第二15-min饲养细胞摄取量（kcal）上进行。

线性回归用于确定优先饮食获取受限的大鼠是否表现出改变的规律性（r²，解释方差的比例）或第一和第二馈线入口之间的关系的性质（斜率）。 回归也被用于测试典型的'狂欢'量级（从2-7天的平均喂食者15摄入量）和焦虑样行为之间的关系，通过％开放臂条目反向测量。

使用两次重复测量方差分析分析纳美芬对摄入的影响。 饮食史和剂量分别是受试者之间和受试者内部的因素。 线性对比确定剂量效应是否与对数线性相关，以及纳美芬的ED₅₀ 使用上述S形剂量反应函数，可以估计减少第二个喂食器的摄入量（类似暴饮暴食）。 成对剂量效应通过受试者内Dunnett检验进行解释，饮食史效应由Student's t-测试。 Dunnett检验用于确定纳美芬是否将正常/摄食大鼠的总摄入量标准化为经媒介物处理的正常/摄食动物的水平。

为了评估第一个饲养者的吞咽不足可能反映出对体重增加的补偿性反应的解释，在横断面和交叉滞后的基础上计算了7-15天的皮尔逊相关性。 这些分析确定了一方面体重增加的差异与第一次进食器吞咽不足（相对于基线）摄入的同时（同一天）或随后（滞后1或2天）差异之间是否存在负相关。 每天进行相关，按照Fisher的平均 Z 转换和回转以获得平均值 r。 由于日间相关性可能不稳定，还进行了分析，将体重增加的3日移动平均值与食物低食量的并发3日移动平均值相关联。

使用不成对或成对的Student's来分析肥胖，血浆代谢物/激素水平和迷宫测量 t - 分别在主体之间或主体内比较中进行测试。 软件包是Systat 11.0（SPSS，Chicago，IL），SigmaPlot 9.0（Systat Software，Inc.，Point Richmond，CA），InStat 3.0（GraphPad，San Diego，CA）和Prism 3.0（GraphPad）。

成果

饮食偏好

均匀优选的巧克力有利的高蔗糖饮食相对于食物饮食的平均（±SEM）24-h摄入（kcal）偏好比是92.2±1.1％（范围：88.8-97.9％）。

假设1：

预期的负面对比和暴食般的饮食共同发展。

顺序10-min喂料器

正如预测的那样，接受优质饮食（食物/首选）的高度限制的大鼠从第一个10-min喂食器发生了食物的食欲减退（图1a; 饮食史：F（1,12）= 14.48， p<0.005; 饮食记录×天：F（14,168）= 2.29， p<0.01）和第二个10分钟喂食器的首选饮食食欲亢进（图1b; 饮食史：F（1,12）= 53.96， p<0.001; 饮食记录×天：F（14,168）= 8.98， p<0.001）。 饮食适应性取决于饮食习惯，如饮食史×日间相互作用，尤其是每个喂养者对S形联合学习功能的摄取情况极佳（图1c, 表2）。 这两个过程不仅具有不同的化合价，而且具有不同的大小和时间过程。 获取类似暴食的摄入量（饲喂2摄入量）超过并低于食物低食量摄食（饲喂1摄入量）。 饲料2摄入量（优选饮食性饮食过量），饮食史组在第2日之间可靠地相互不同，但直到9日进食1摄入量（食物性食物过多）。 EC₅₀ 对于暴食般的食欲过盛，在4-5天之前对于“预期的”食物性食欲减退（表2).

虽然通过第一次喂食〜/ 6大卡，食物/食物喂养的大鼠几乎完全饱足，但从第二个喂食器中摄取的摄入量很少（~1 kcal）图1b），食物/优选喂养的大鼠将第二次喂食器摄入升高至最大值34.4 kcal。 因此，42.9±2.0％的每日摄入量（或45.6±2.7％的食物/食物每日摄入量）仅在10分钟内以每45±2.9的一个0.1 mg食物颗粒的比率消耗（范围：151-259颗粒） / 10分钟）。 相反，第一个饲料食物摄入量减少到3.4千卡（基线第一个饲料摄入量的61％）。

体重增加和第一次喂食器食欲减退

在食物/首选大鼠中，较大的体重增加没有同时或前瞻性地预测第7-15天的第一个饲养者的更大的食欲减退，表现为缺乏显着的日间反向横截面（平均值） r= 0.102）或这些指标之间的交叉滞后相关性（平均值 r对于0.022天和0.040天的延迟分别为s = 1和-2）。 同样，在此期间，大鼠的平均体重增加与其第一次喂食器吞咽不足的平均幅度无关（平均 r= -0.025）。

个体差异和相关分析

与体重增加与第一次喂食性食欲不足的关系不同，组内相关性分析显示，第一次喂食的食物/优选喂养的大鼠的个体差异强烈且稳定（国际刑事法院[2,9] = 0.86， r²= 0.74; F（7,56）= 7.93， p<0.00001）和第二个进纸器（国际刑事法院[2,9] = 0.89， r²= 0.79; F（7,56）= 9.42， p<0.00001）。 相比之下，松鼠/松鼠喂食的初次喂食量没有个体差异（国际刑事法院[2,9] = 0.37， r²= 0.14; F（6,48）= 1.61， p= 0.17）和第二次喂食器摄入量的个体差异较小（国际刑事法院[2,9] = 0.64， r²= 0.41; F（6,48）= 2.78， p<0.05）。 因此，在轻度剥夺食物后，以食物/食物喂养的大鼠以相对独立于个体特异性特征的方式进食。 相比之下，在温和的能量限制下，松鼠/优先进食的大鼠表现出“预期”松鼠食欲低下的特质样，个体特异性幅度和偏爱饮食偏食。

虽然饲喂单个食物/食物喂养的大鼠的摄入量高度且正相关（斜率= 0.78，可靠地大于0，F（1,5）= 11.67， p<0.02），与持续补饲相符，从食物到首选饮食饲喂器的个别食物/偏好喂养的大鼠的摄入量之间没有可靠的相关性（坡度与0不可区分，F（1,6）= 1.07， p= 0.34）（见 图1f，差异 r², z= 2.43， p= 0.01]）。 因此，单个食物/优选喂养的大鼠的摄入量在饮食/饲养者之间没有表现出正的或反向的“能量稳态/补偿性”短期相关性。 表现出最强烈的预期食物性食欲减退症的受试者不一定是那些表现出最大的类似食欲的食欲过盛的受试者。

Predeprivation 1-h食物摄入量

从测试日1开始，预先驱赶11-h食物的食物/优选喂养的大鼠也被显着抑制（图1d; 饮食历史×日交互F（14,182）= 2.35， p<0.01）。 但是，剥夺前1小时的食物摄入量减少是在发病后的第11天开始的 vs 天9）并且在绝对值上显着小于（t（7）= - 5.59， p<0.001）和比例基准（t（7）= - 3.00， p<0.01），比在普通/优先喂养的大鼠中观察到的首次进食量平均减少。 重要的是，这些发现与首次进食不足的“预期”解释是一致的，并且与体重增加的相关性不存在，也与第一进食不足是由对先前暴食或剩余体重的能量平衡所造成的。获得。

家笼饲料

饲喂食物/优选喂养大鼠的家笼饲料以经验依赖的方式逐渐减少（图1e; 饮食史：F（1,12）= 100.64， p<0.001； 饮食记录×天：F（14,168）= 12.06， p<0.001），在测试的第3天就明显如此。

每日总摄入量

尽管一天中特定饮食的摄入量发生了巨大变化，但ANOVA并未显示饮食史或饮食史×天对每日总总能量摄入的显着影响。 但是，学生的 t- 测试显示，从测试日9开始，食物/优选喂养大鼠的累积能量摄入略微但显着超过食物/食物喂养的大鼠（图1g).

假设2：

间歇性，高度限制获得含糖，优选饮食的大鼠将表现出增加的焦虑样行为。

食物/优选喂养的大鼠显示出显着减少的相对时间（图2a，左）和条目（平均值±SEM：21.5±4.6 vs 34.7±4.7％; t（13）= 2.14， p<0.05）与杂粮/杂粮喂养的大鼠相比，高架迷宫的张开双臂具有类似焦虑的作用。 闭合手臂进入的数量，运动活动的控制量度（克鲁兹 等, 1994），饮食史没有变化（图2a， 对）。 老鼠的典型“暴饮暴食”大小与其类似焦虑的行为程度密切相关，这表明在普通/优先喂食的老鼠中，平均进食器2摄入量与开臂时间百分比之间存在显着的反比关系（图2b）。 这种关系占这些测量中的大多数方差（77.4％），并且在食物/食物喂养的大鼠的回归分析中不显着，无论是否包括异常值（36.5％）或排除（9.2％）。

假设3：

根据饮食史，纳美芬治疗会对食物摄入产生不同的影响。

在载体处理的条件下，食物/优选喂养的大鼠表现出“预期的”食物低食症（饲养者1）和优选的饮食性饮食过多（饲养者2）（图3）。 正如预测的那样，纳美芬治疗根据饮食史（饮食史×剂量：F（10）= 5,65）差异影响第一个饲养者的3.60-min食物摄入量， p<0.01; 剂量：F（5,65）= 3.06， p<0.05）。 具体而言，纳美芬以对数线性，剂量依赖的方式减少了成年大鼠/杂粮喂养的大鼠的摄入量（F（1,30）= 13.35， p<0.001），在0.03和1 mg / kg剂量下，与媒介物成对显着降低。 相比之下，纳美芬以0.03 mg / kg的剂量显着增加了成年大鼠/偏爱饮食的大鼠的食物摄入量（图3， 剩下）。 因此，低剂量纳美芬预处理（sc，0.03 mg / kg）阻断了“预期”食物低食期。

纳美芬还根据饮食史（饮食史×剂量：F（5,65）= 6.60）差异抑制第二个喂食器的摄入量， p<0.001; 剂量：F（5,65）= 6.28， p<0.001）。 具体而言，纳美芬有效（ED₅₀= 0.025 mg / kg， r²通过食物/优选喂养的大鼠以对数线性，剂量依赖性方式（F（0.97）= 1,30）显着降低优选饮食的摄入量，（35.37）= XNUMX， p<0.0001），而不能可靠地改变成年/成年大鼠的成年摄入量（图3，中间）。

与这些发现一致，纳美芬治疗也差异性地减少了两组的总20-min摄入量，总体表示（F（5,65）= 5.31， p<0.0001）和对数线性对比（F（1,13）= 44.68， p<0.0001）饮食史×剂量相互作用效应。 纳美芬更有效地减少了成年大鼠/成年大鼠和成年大鼠的摄入量（对数线性：斜率：−4.05±0.94 vs -0.69±0.32 kcal /剂量增量，分别）。 纳美芬还能有效减少食物/首选大鼠的总20-min摄入量（剂量：F（5,35）= 8.48， p<0.0001），以0.1、0.3和1 mg / kg的剂量可显着降低摄入量，而对成年/成年大鼠只有最高剂量（1 mg / kg）有效（剂量：F（5,30）= 2.70， p<0.05）。 总体而言，纳美芬的最高剂量（1 mg / kg）使20分钟/正常进食的大鼠的总进食量降低至不再可靠地超过用媒介物处理过的正常/进食的对照组的水平（图3， 对）。 纳美芬治疗对干预后治疗日的第一次或第二次喂食者摄入没有表现出遗留效应。

假设4：

间歇性，高度限制获取含糖，优选饮食的大鼠将变得肥胖。

体重增加和饲料效率

食物/优选喂养的大鼠比食物/食物喂养的大鼠获得更多的体重（饮食史：F（1,13）= 10.79， p<0.01； 饮食记录×天：F（14,182）= 5.96， p<0.001）。 到第5天（累积能量摄入差异之前4天），明显的组差异显着增加，直到第15天（图4a）。 到第15天，食物/优选喂养的大鼠比食物/食物喂养的大鼠获得14.3 g更多，尽管仅摄取92 kcal并且仅接受2.5 h获得含糖饮食。 这种超过能量摄入的体重增加反映了累积饲料效率的增加（图4b），每个饮食史有显着差异（F（1,12）= 10.14， p<0.01），在第5天时。到第24天时，与普通食物/进食的大鼠相比，纯食物/偏爱的大鼠的绝对绝对重量更大（图5a并且11日53％更重（尽管仅接受~9 h对优选饮食的总访问量）。

肥胖和内分泌状态

体重过重主要是因为脂肪量增加了57％（图5b， 剩下）。 因此，食物/优选喂养的大鼠更胖，这是由体脂百分比显着增加所定义的，而FFDM所占的体重比例没有变化（图5b，左）和减少的水质量％（平均值±SEM：71.9±0.8 vs 74.3±0.7％ p<0.05）。 脂肪垫分析显示皮下脂肪含量明显增加（腹股沟；增加41％），尤其是内脏脂肪性腺增加（性腺；增加76％）（图5， 对）。

在食物中，食物/优选喂养的大鼠与食物/食物喂养的大鼠相比，也显示出60％更高的瘦素免疫反应性，47％更低的GH免疫反应性和59％更低的酰化生长素释放肽免疫反应性（图6a-c）。 正如预期的那样，血浆瘦素免疫反应性与总脂肪量密切相关（rs = 0.82和0.86用于食物/首选食物和食物/食物喂养组， ps <0.05）和跨组（r= 0.91， p<0.001）（图6d）以及性腺（r= 0.85， p<0.001）和腹股沟脂肪垫块（r= 0.78， p

讨论

对高度优选的高蔗糖饮食具有高度限制的雌性大鼠产生经验依赖性，类似暴食的食欲过多和预期性低血压的不太优选的替代方案。 摄食行为的适应性在时间上，在个体之间以及对阿片样物质受体拮抗剂的药理剂量反应中彼此分离，表明它们代表了具有共同病因的不同的适口性动机过程。 限制进入高度优选食物的大鼠也自发地表现出增加的焦虑样行为并且迅速变得内脏肥胖。

暴饮暴食迅速发展（EC₅₀每个逻辑增长函数= 3.2天），与学习的联想适应一致（哈茨 等, 2001）。 'Binges'是实质性的，几乎占每日卡路里摄入量的一半，并且比能够满足暴饮于相同短暂（7 h）限制期的食物维持的对照大鼠的热量摄入大~2倍。 在测试的第一个8天期间（当尚未发生预期的食物性食物减退症时），即使大鼠刚从第一个喂食器吃了饱食量的食物，也会发生“狂欢”。 在随后的日子里，预期食物低食的程度从未达到暴饮暴食的程度。 'Binges'通过非常低剂量的纳美芬剂量依赖性减毒（相对于文献中常用的那些），优惠 μ/κ 阿片受体拮抗剂，通过酗酒来减少狂饮乙醇（石匠 等, 1994, 1999）它降低了人类可口食物的消费和主观“愉悦”（约曼斯 等, 1990; Yeomans和Gray，2002; Yeomans和Wright，1991）。 大鼠在暴食期间吃得很快（~2.9 s / 45 mg颗粒，不减少非进食时间），比保持大鼠快 随意 使用相同的首选饮食（未发表的观察结果）。 这些发现共同暗示了暴饮暴食式适应的享乐成分。 有趣的是，发展暴饮暴食的倾向是高度稳定的，个体特异性的特征，受试者的身份占获得性“暴饮暴食”发作典型大小方差的79.7％。

虽然为限制的，优选的饮食开发了类似暴食的食物，但是食物/优选喂养的大鼠减少了它们在家笼中的较不优选的食物的摄入，并且还减少了在测试期的预先驱动和后剥夺（“第一饲养者”）部分的摄入。 。 这些食管不振的发生不同，在第一个喂食器（第3天）和预先（第9天）试验期之前的家笼（第11天）食物低食期约为1周。 研究的目的不是为了区分减少家笼或预先饲喂食物摄入量的机制。 然而，一些研究结果支持这样的解释，即第一个饲养者食物下食是一种预期的负面对比（Flaherty和Checke，1982; Flaherty和Rowan，1986; 弗莱厄蒂 等, 1995）而不是能量稳态补偿，以产生体重增加，持久饱腹感或连续的负面对比。 首先，体重增加的差异与食物下食量的大小之间没有同时或前瞻性的关系（与食物低下期的强烈个体差异不同）。 第二，第一次饲养食物低食阶段早于2天开始，并且在早期的预先驱赶时间内比食欲减退更大。 如果通过随后的第一次喂食器呈现表面上维持代偿性低位吞咽，则能量稳态解释将预测在早期预先驱动时间内类似的起始和程度（如果不是更快的起始和更大的程度）的厌食症。 第三，第一次饲料低食的程度与第二次饲料狂欢的程度之间没有负相关。 第四，第一次喂食器食欲减退（EC₅₀暴饮暴食后，7.5-4天发展~5天。 与目前的结果一致，当溶液历史上由更优选的糖精溶液成功时，与其他可接受的甜味溶液的预期负相反发生与体重或热量摄入变化无关。Flaherty和Rowan，1986）。 尽管如此，不能排除能量稳态机制在改变本研究中食物接受的奖励阈值方面的可能贡献。 例如，瘦素和生长素释放肽的水平，直接调节奖赏神经电路的食欲调节性稳态激素（霍梅尔 等, 2006; 阿比扎伊德 等, 2006; 浩 等, 2006; Shizgal 等, 2001）由于饮食史而有所不同，并且可能在体重差异发生之前发生变化。 瘦素和生长素释放肽水平的纵向分析或其作用的药理学操作可以帮助阐明这些能量稳态调节激素在本研究中对预期食物性食欲减退的任何贡献。

与暴食一样，个体大鼠在发生预期负面对比的程度上也存在稳定的差异，其中同一性占第一次喂食者摄入量的方差的74.3％。 然而，重要的是，这种特征在统计学上与暴食式食物无关并且后来发展。 此外，尽管纳美芬对数线性地和单相地减少了伴随ED的狂暴类食物₅₀ 在0.025 mg / kg剂量的1 mg / kg和接近正常化的总食物摄入量时，阿片类拮抗剂仅在单一中间剂量（0.03 mg / kg）下阻断预期的阴性对比。

来自第一个饲养者的预期食物性食欲减退症根据S形物流生长函数形成，与学习的联想过程一致（哈茨 等, 2001）。 这种相关的，学习的适应性的证据与几种可能的替代解释不一致，包括在整个时间内没有适应，学习本质上是非关联的（例如对饮食或测试环境的敏感或习惯）或一些未学习的适应性（例如胃大小的变化，能量稳态激素作用的非巴甫洛夫变化）。 几个线索可能已经作为预测即将到来的优选食物可用性的条件刺激，包括实验者，测试环境，剥夺期，或甚至前面的第一次喂食（食物）呈现。 事实上，饮食过度增加明显减少（10.9 kcal，或34％，更少， p<0.001）（如果未提供第一个喂食器），则与该刺激在准备或促进首选食物摄入中所获得的作用相一致（数据未显示）。 操纵这种条件刺激将有助于区分优选食物过多症的非条件成分和条件成分及其神经化学底物。

那个纳尔芬，一个 μ/κ 阿片受体拮抗剂，差异性减少暴食样偏好食物性饮食过多与之前的报道一致，即内源性阿片类药物系统可控制人类和动物的享乐，而不是营养，动机摄入（Olszewski和Levine，2007）。 以前的几项研究结果支持这样的假设，即中脑边缘阿片受体调节对奖赏刺激的行为反应，包括享乐驱使的首选食物消费（凯利 等, 2002）。 纳美芬可能通过阻断腹侧被盖区域的阿片受体来减少类似暴食的食物，从而抑制GABA能抑制性中间神经元，这些中间神经元突触多巴胺神经元并减少伏隔核壳中的多巴胺释放（泰伯 等, 1998; 麦克唐纳 等, 2003, 2004）。 Nalmefene也可能采取阻止行动 μ伏隔核壳或腹侧苍白球中的阿片受体伍利 等, 2006; 沃德 等, 2006），用于放大对优选食物，滥用物质和其他奖励的食欲反应的神经电路的合作成分（史密斯和伯里奇，2007; 凯利 等, 2005).

预期的负面对比被替代地解释为：贬值（其中第一促味剂的特征值由于对更优选的促味剂的历史或代表性比较而降低），抑制（由此大鼠知道更优选的促味剂即将来临且相应地抑制不太喜欢，预测，促味剂或行为竞争的摄入（由此条件性预期行为干扰第一次促味剂的摄入）（弗莱厄蒂 等, 1995）。 尽管目前的数据并未明确区分这些解释，但它们提出了一种预期负面对比的享乐，非能量稳态解释。 首先，尽管有食物匮乏的2 h之前发生了预期的食物性食欲减退，之后人们可能会期望动物接受含能量的食物。 这一发现与观察结果一致，即食物匮乏反而增加了对适口性的敏感性（狩猎 等, 1988; 考夫曼 等, 1995).

其次，单次低剂量的纳美芬（0.03 mg / kg）通过增加对较不优选的食物的接受来阻止预期的食物性食欲减退，而纳美芬一次性减少从未经历过优选饮食的大鼠的食物摄入量。 根据饮食史，纳美芬对食物摄入量的不同作用支持了这样的假设，即阿片类药物也参与了食物接受和选择的学习联想，食欲过程（Barbano和Cador，2006; Jarosz 等, 2006; 卡斯 等, 2004）。 该结论与普遍观点不同，阿片类受体拮抗剂仅是厌食症 本身 （特别是对于可口的食物）或调节食物的假定的“内在的”享乐特性（Cooper，2004; de Zwaan和Mitchell，1992).

在最近一次获得偏爱食物后1天，自发地获得了高度含糖，高度偏爱的饮食的大鼠自发地表现出了类似焦虑的行为。 老鼠的典型暴食大小与其随后的焦虑样行为程度密切相关。 类似于焦虑症的行为是由于长期饮食史还是急性戒断所致（Cooper，2004）从首选饮食尚不清楚。 预定的食物访问 本身 最近的食欲减退不太可能解释焦虑样行为的增加，因为预定的食物匮乏增加了相对开放式手臂探索的高架十字迷宫，一种类似抗焦虑的作用（井上 等, 2004）。 同样，肥胖不太可能解释焦虑情绪增加的行为，因为扎克瘦肉和肥胖大鼠的迷宫行为没有差异（Chaouloff，1994并且因为选择性繁殖的饮食诱导的肥胖和饮食诱导的抗性大鼠在开放场情绪中不会自发地发生差异（莱文 等, 2000）。 未来研究的一个重要问题是食物/优选喂养大鼠所表现出的焦虑样行为是否是由于接受优选饮食所致 本身而不是访问的高度限制或间歇性。 总体而言，结果显示，获得优先食物的高度限制的大鼠不仅表现出类似暴食的饮食，而且还表现出相应的更大的行为焦虑，这些结果与暴食症和肥胖的共病一致，一方面与病理性焦虑相一致在另一 （格鲁克，2006; 凯斯勒 等, 1994; Specker 等, 1994).

获得优选饮食有限的大鼠获得的体重和脂肪与所消耗的能量总量不成比例，这些结果不能通过他们接受优选饮食的总持续时间来计算（~9 h）。 饮食具有相似的脂肪，蛋白质和碳水化合物比例，因此常量营养素组成的差异无法解释其影响。 尽管仅消耗8.3％的能量，但是对于优选饮食获得高度限制的大鼠在71.3天内获得的15％体重增加了88％。 在研究结束时，由于内脏脂肪的优先增加，食物/优选喂养的大鼠体重增加了XNUMX％，这增加了心血管疾病和代谢疾病的风险（Despres，1993; Wajchenberg，2000）。 食物/优选喂养大鼠的饲料效率更高可能是由于优选饮食中的蔗糖含量（Kanarek 等, 1987; Kanarek和Orthen-Gambill，1982）以及在相对食欲不振的自我施加期后消耗大量能量负荷的后天习惯（浸礼者 等, 1997）。 这种自我决定的“吃饭”式的持续饮食控制模式可以预见到一些大餐/狂欢模型会吃掉一些节食者和饮食失调患者的模式，以及通过更大的餐时胰岛素反应（卡尔德隆 等, 2004; 泰勒 等, 1999），可能促进脂肪生成。

接受优先饮食的高度限制的大鼠也会出现人类肥胖中出现的内分泌变化，包括循环瘦素增加（康西丁 等, 1996）和减少循环Ser³–n-octanoylated ghrelin水平。 瘦素， ob 基因产物，是一种16-kDa，主要是白色脂肪组织来源的循环激素（贝茨和迈尔斯，2003; 哈 等, 2003; 微微 等, 2003）作为一种控制能量平衡的脂质负反馈信号。 随着脂肪储存量的增加，循环瘦素水平增加，以抑制食欲并促进能量利用（贝茨和迈尔斯，2003）。 因此，在本研究中，瘦素水平增加并与应计总脂肪量强烈相关（康西丁 等, 1996; 马菲 等, 1995）。 与瘦蛋白不同，生长素释放肽，一种28残基，翻译后酰化，GH促分泌素受体的内源性配体（GHSR1a），主要是胃源性的合成代谢激素，其循环水平通过能量不足稳态增加，以指示中枢神经系统。 。 鉴于药理学，Ser³–n-cotanoylated形式的ghrelin是orexigenic和减少能量消耗和脂肪作为能量基质的利用，导致体重增加和肥胖与慢性中央管理（德鲁斯 等, 2006; Tschop 等, 2000; 沃特利 等, 2005）。 由于瘦素和生长素释放肽分别在食物/优选喂养的大鼠中增加和减少，尽管能量平衡适当，稳态适应两种激素水平（类似于饮食诱导的人类肥胖），但肥胖和喂养适应性可能发展，而不是因为失调发布。

人类肥胖也与血清GH浓度降低有关，反映了半衰期缩短，分泌发作频率和日常生产（棋 等, 1999）。 食物/优选喂养的大鼠类似地显示循环GH中47％减少。 在潜在的病理生理学相关性中，GH水平降低的病症（例如衰老，GH缺乏综合征和肥胖）会增加患心血管疾病的风险（戈拉 等, 2005; 霍夫曼，2005).

总而言之，在高雌性Wistar大鼠中，高度获取高蔗糖，高度优选的饮食的大鼠共同发展出类似暴食的食物和预期的负面对比，这是食物可接受性的可能决定因素。 这些学习的，以适口性为动机的喂养适应性是阿片类药物依赖性的，并且在时间和个体之间彼此分离。 单次低剂量的纳美芬阻断了预期的负面对比，并且有效且逐渐减少了“暴饮暴食”，几乎使总热量摄入正常化。 对获得含糖的优选饮食具有高度限制的大鼠表现出增加的焦虑样行为和内脏肥胖的形态和激素迹象。 结果支持这样的假设，即严格限制获取“禁止的”可口食物可能在暴食，食物偏好，肥胖和相关疾病的发展中具有病因学作用。

披露/利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

参考资料

1. Abizaid A，Liu ZW，Andrews ZB，Shanabrough M，Borok E，Elsworth JD 等 （2006）。 Ghrelin在促进食欲的同时调节中脑多巴胺神经元的活性和突触输入组织。 J临床投资116：3229-3239。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
2. 美国精神病学协会（2000）。 精神疾病诊断和统计手册（4th edn）文本修订版。 美国精神病学出版社：华盛顿特区。
3. Barbano MF，Cador M（2006）。 对多巴胺能和阿片类药物的进食行为的消费，动机和预期方面的差异调节。 神经心理药理学31：1371–1381。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
4. Bart G，Schluger JH，Borg L，Ho A，Bidlack JM，Kreek MJ（2005）。 纳美芬诱导正常人血清催乳素升高：部分κ阿片样物质激动剂活性？ 神经心理药理学30：2254-2262。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
5. Bates SH，Myers MG（2003）。 瘦素受体信号传导在进食和神经内分泌功能中的作用。 趋势内分泌代谢14：447-452。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
6. Batista MR，Ferraz M，Bazotte RB（1997）。 餐后喂养的大鼠的生理变化是由最后一餐摄入的食物量还是由于进食时间表决定的？ 生理行为62：249–253。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
7. Blazer DG，Kessler RC，McGonagle KA，Swartz MS（1994）。 国家社区样本中主要抑郁症的患病率和分布：《国家合并症调查》。 美国精神病学杂志151：979-986。 | 考研 | ISI | ChemPort |
8. Calderon LL，Yu CK，Jambazian P（2004）。 高中生节食习惯。 J Am Diet Assoc 104：1369–1374。 | 文章 | 考研 |
9. Chaouloff F（1994）。 未能发现暴露于新型环境的瘦型和肥胖型Zucker大鼠之间的行为差​​异。 Int J Obes Relat Metab Disord 18：780-782。 | 考研 | ChemPort |
10. 康西丁RV，Sinha MK，Heiman ML，Kriauciunas A，Stephens TW，Nyce MR 等 （1996）。 正常体重和肥胖人群的血清免疫反应性瘦素浓度。 英格兰医学杂志334：292-295。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
11. 库珀SJ（2004）。 内源性大麻素和食物消耗：与苯二氮卓类药物和阿片类药物适口性相关的食欲比较。 Eur J Pharmacol 500：37–49。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
12. 库珀SJ，弗朗西斯RL（1979）。 在大鼠中使用两种食物质地，急性或慢性给予氯丁二氮对喂养参数的影响。 药学药物杂志（J Pharm Pharmacol）31：743–746。 | 考研 | ChemPort |
13. Corwin RL，Buda-Levin A（2004）。 暴饮暴食的行为模型。 生理行为82：123–130。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
14. Corwin RL（2006）。 暴饮暴食的老鼠：间歇性过度行为的模型吗？ 胃口46：11-15。 | 文章 | 考研 | ISI |
15. Cruz AP，Frei F，Graeff FG（1994）。 对高迷宫行为的大鼠的药理学分析。 Pharmacol Biochem Behav 49：171–176。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
16. Culpepper-Morgan JA，Holt PR，LaRoche D，Kreek MJ（1995）。 口服阿片拮抗剂可逆转豚鼠的mu和kappa类阿片激动剂延迟胃肠道的迁移。 生命科学56：1187–1192。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
17. de Zwaan M，Mitchell JE（1992）。 阿片拮抗剂和人类饮食行为：综述。 临床药理学杂志32：1060–1072。 | 考研 | ChemPort |
18. Despres JP（1993）。 腹部肥胖是胰岛素抵抗综合征的重要组成部分。 营养9：452–459。 | 考研 | ChemPort |
19. Drazen DL，Vahl TP，D'Alessio DA，Seeley RJ，Woods SC（2006）。 固定进餐模式对生长素释放肽分泌的影响：独立于营养状态的学习反应的证据。 内分泌学147：23–30。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
20. Druce MR，Neary NM，Small CJ，Milton J，Monteiro M，Patterson M. 等 （2006）。 生长激素释放肽的皮下给药刺激健康的瘦人志愿者的能量摄入。 Int J Obes（Lond）30：293-296。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
21. Emmerson PJ，Liu MR，Woods JH，Medzihradsky F（1994）。 阿片样物质对猴脑膜mu，delta和kappa受体的结合亲和力和选择性。 J Pharmacol Exp Ther 271：1630-1637。 | 考研 | ChemPort |
22. Falorni A，Kassi G，Murdolo G，Calcinaro F（1998）。 关于胰岛素依赖型糖尿病的体液免疫标记物的争议。 儿科内分泌代谢杂志11（增刊2）：307–317。 | 考研 |
23. Fernandes C，文件SE（1996）。 在高架迷宫中，张开的臂架和迷宫的影响。 Pharmacol Biochem Behav 54：31-40。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
24. Flaherty CF，Checke S（1982）。 预期奖励收益。 动画学习行为10：177-182。
25. Flaherty CF，Rowan GA（1986）。 糖精溶液的消耗的连续，同时和预期的对比。 J Exp Psychol Anim Behav Process 12：381–393。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
26. Flaherty CF，Coppotelli C，Grigson PS，Colin M，Flaherty JE（1995）。 预期负对比的贬值解释研究。 J Exp Psychol Anim Behav Process 21：229–247。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
27. Fletcher BC，Pine KJ，Woodbridge Z，Nash A（2007）。 巧克力的视觉图像如何影响女性节食者的渴望和内。 胃口48：211-217。 | 文章 | 考研 |
28. Gluck ME（2006）。 压力反应和暴饮暴食症。 胃口46：26-30。 | 文章 | 考研 |
29. Gola M，Bonodonna S，Doga M，Mazziotti G，Giustina A（2005）。 衰老和肥胖中的心血管风险：GH是否起作用。 内分泌杂志，第28期：759–767。 | 考研 | ChemPort |
30. Gonzalez VM，Vitousek KM（2004）。 节食和不节食的年轻女性担心的食物：食物恐惧症调查的初步验证。 胃口43：155-173。 | 文章 | 考研 |
31. Guha PK，Villarreal D，Reams GP，Freeman RH（2003）。 瘦素在调节体液量和压力中的作用。 Am J Ther 10：211-218。 | 文章 | 考研 |
32. Hagan MM，莫斯·德（1997）。 连续进食大鼠可食性食物的禁食史后，暴饮暴食模式的持续存在：对神经性贪食症的影响。 Int J Eat Disord 22：411–420。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
33. Hagan MM，Chandler PC，Wauford PK，Rybak RJ，Oswald KD（2003）。 在应激引起的暴饮暴食动物模型中，可口的食物和饥饿作为触发因素的作用。 Int J Eat Disord 34：183–197。 | 文章 | 考研 | ISI |
34. 郝J，Cabeza de Vaca S，Pan Y，Carr KD（2006）。 瘦素中央输注对D-苯异丙胺奖励增强作用的影响。 Brain Res 1087：123–133。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
35. 哈里斯·RB（Martin RJ）（1984）。 从成熟雌性大鼠的“设定点”以下恢复体重。 食品杂志114：1143–1150。 | 考研 | ChemPort |
36. Hartz SM，Ben-Shahar Y，Tyler M（2001）。 联想学习数据中的逻辑增长曲线分析。 动漫3：185–189。 | 文章 |
37. 霍夫曼（2005）。 成人生长激素缺乏综合征的治疗：未来研究的方向。 生长激素IGF Res 15（补充A）：48–52。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
38. Hommel JD，Trinko R，Sears RM，Georgescu D，Liu ZW，Gao XB 等 （2006）。 中脑多巴胺神经元中的瘦素受体信号传导调节进食。 神经元51：801–810。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
39. Howard CE，Porzelius LK（1999）。 节食在暴食症中的作用：病因和治疗意义。 临床心理评论19：25–44。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
40. 侯德森（Hudson JI），希里皮（Hiripi E），小教皇HG，凯斯勒（Kessler RC）（2007） 《全国合并症调查表》中饮食失调的患病率及其相关性。 生物精神病学61：348–358。 | 文章 | 考研 |
41. Hunt T，Poulos CX，Cappell H（1988）。 苯二氮卓诱导的食欲亢进：模拟饥饿模型的测试。 Pharmacol Biochem Behav 30：515–518。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
42. Inoue K，Zorrilla EP，Tabarin A，Valdez GR，Iwasaki S，Kiriike N. 等 （2004）。 限制喂食大鼠后的焦虑减轻：对进食障碍的影响。 生物学精神病学55：1075–1081。 | 文章 | 考研 |
43. Jarosz PA，Sekhon P，Coscina DV（2006）。 阿片类药物拮抗作用对休闲食品的条件性位置偏好的影响。 Pharmacol Biochem Behav 83：257-264。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
44. June HL，Gray C，Warren-Reese C，Durr LF，Ricks-Cord A，Johnson A. 等 （1998）。 阿片受体拮抗剂纳美芬降低了乙醇呈递所维持的应答：在乙醇优先和近亲Wistar大鼠中的临床前研究。 酒精临床实验研究22：2174–2185。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
45. Kales EF（1990）。 暴食症暴食的大量营养素分析。 生理行为48：837-840。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
46. Kanarek RB，Orthen-Gambill N（1982）。 蔗糖，果糖和葡萄糖对大鼠碳水化合物诱发的肥胖的差异作用。 食品杂志112：1546–1554。 | 考研 | ChemPort |
47. Kanarek RB，Aprile JR，Hirsch E，Gualtiere L，Brown CA（1987）。 蔗糖诱导的肥胖：饮食对肥胖和褐色脂肪组织的影响。 美国生理杂志253：R158–R166。 | 考研 | ChemPort |
48. Kas MJ，van den BR，Baars AM，Lubbers M，Lesscher HM，Hillebrand JJ 等 （2004）。 Mu阿片受体基因敲除小鼠显示出减少食物预期的活动。 Eur J Neurosci 20：1624-1632。 | 文章 | 考研 |
49. Kauffman NA，Herman CP，Polivy J（1995）。 饥饿诱发人类的挑剔。 胃口24：203-218。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
50. Kelley AE，Bakshi副总裁，Haber SN，Steininger TL，Will MJ和Zhang M（2002）。 阿片样物质对腹侧纹状体中享乐享乐的调节。 生理行为76：365-377。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
51. Kelley AE，Baldo BA，Pratt WE，Will MJ（2005）。 皮质口下丘脑回路和食物动机：能量，动作和奖励的结合。 生理行为86：773–795。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
52. Kessler RC，McGonagle KA，Zhao S，Nelson CB，Hughes M，Eshleman S. 等 （1994）。 美国DSM-III-R精神疾病的终生和12个月患病率。 全国合并症调查的结果。 Arch Gen Psychiatry 51：8-19。 | 考研 | ISI | ChemPort |
53. 奈特·L·J，博兰·F·J（1989）。 克制饮食：对已知卡路里和食物类型的抑制变量进行实验分解。 J Abnorm Psychol 98：412-420。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
54. Landymore KM，Giles A，Wilkinson M（1992）。 离体 阿片类拮抗剂与μ阿片类药物结合的测定[³成熟雌性大鼠下丘脑微穿孔中的H] -DAGO）受体：SDZ 210-096与纳美芬之间的比较。 神经肽21：175-182。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
55. Levin BE，Richard D，Michel C，Servatius R（2000）。 饮食诱导的肥胖和抵抗力大鼠的差异性应激反应。 美国J生理学法规综合生理学279：R1357–R1364。 | 考研 | ChemPort |
56. MacDonald AF，Billington CJ，Levine AS（2003）。 阿片拮抗剂纳曲酮对DAMGO诱导的大鼠腹侧被盖区和伏隔核壳区进食的影响。 Am J生理学法规综合生理学285：R999–R1004。 | 考研 | ChemPort |
57. MacDonald AF，Billington CJ，Levine AS（2004）。 阿片和多巴胺信号传导途径在腹侧被盖区和伏隔核壳之间的食物摄入变化。 脑研究1018：78-85。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
58. Maffei M，Halaas J，Ravussin E，Pratley RE，Lee GH，Zhang Y. 等 （1995）。 人和啮齿动物中的瘦素水平：肥胖和体重减轻的受试者血浆瘦素和ob RNA的测量。 Nat Med 1：1155-1161。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
59. Mason BJ，Ritvo EC，Morgan RO，Salvato FR，Goldberg G，Welch B. 等 （1994）。 一项双盲，安慰剂对照的试验研究，用于评估口服纳美芬盐酸盐对酒精依赖的疗效和安全性。 酒精临床实验研究18：1162-1167。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
60. Mason BJ，Salvato FR，Williams LD，Ritvo EC，Cutler RB（1999）。 口服纳美芬对酒精依赖的双盲，安慰剂对照研究。 Arch Gen Psychiatry 56：719-724。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
61. Michel ME，Bolger G，魏斯曼文学士（1985）。 一种新的鸦片拮抗剂纳美芬与大鼠脑膜的结合。 方法查找Exp Clin Pharmacol 7：175–177。 | 考研 | ChemPort |
62. Mitchell GL，Brunstrom JM（2005）。 日常饮食行为与注意力与进餐量之间的关系。 胃口45：344-355。 | 文章 | 考研 |
63. Olszewski PK，Levine AS（2007）。 中枢阿片类药物和甜味品的消费：当奖励超过体内平衡时。 Physiol Behav，正在印刷中。
64. Pico C，Oliver P，Sanchez J，Palou A（2003）。 胃瘦素：在短期调节食物摄入中的假定作用。 Br J Nutr 90：735–741。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
65. Pike KM，Dohm FA，Striegel-Moore RH，Wilfley DE和Fairburn CG（2001）。 黑人妇女与暴食症的比较。 美国精神病学杂志158：1455-1460。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
66. Pliner P，Herman CP，Polivy J（1990）。 适口性作为饮食的决定因素：作为口味，饥饿和良好食物前景的函数的脆弱性。 在：ED Capaldi和TL Powley（编辑）。 品味，体验和喂养：发展和学习。 美国心理学会：华盛顿特区。 pp 210-226。
67. Proulx K，Vahl TP，Drazen DL，Woods SC，Seeley RJ（2005）。 肾上腺切除术对生长素释放肽分泌和致孕作用的影响。 神经内分泌杂志17：445-451。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
68. Scacchi M，Pincelli AI，Cavagnini F（1999）。 肥胖中的生长激素。 Int J Obes Relat Metab Disord 23：260-271。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
69. Sherwin RS，Hendler R，DeFronzo R，Wahren J，Felic P（1977）。 生长抑素在长期抑制胰高血糖素和胰岛素分泌过程中的葡萄糖稳态。 美国国家科学院院刊74：348–352。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
70. Shizgal P，Fulton S，Woodside B（2001）。 大脑奖励电路和能量平衡调节。 国际肥胖关系代谢紊乱25（增刊5）：S17–S21。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
71. Shrout PE，Fleiss JL（1979）。 类内关联：用于评估评估者的可靠性。 Psychol Bull 86：420–428。 | 文章 | ISI |
72. Smith DE，Marcus MD，Lewis CE，Fitzgibbon M，Schreiner P（1998）。 在年轻人的混血儿中，暴饮暴食症，肥胖和抑郁症的患病率。 Ann Behav Med 20：227–232。 | 考研 | ChemPort |
73. Smith KS，Berridge KC（2007）。 阿片类鸦片边缘回路的奖励：伏伏核的享乐性热点与腹侧苍白球之间的相互作用。 神经科学杂志27：1594–1605。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
74. Specker S，de ZM，Raymond N，Mitchell J（1994）。 有和没有暴食症的肥胖女性亚组的心理病理学。 比较精神病学35：185-190。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
75. Stirling LJ，Yeomans MR（2004）。 限制和无拘束的妇女接触禁食对饮食的影响。 Int J Eat Disord 35：59-68。 | 文章 | 考研 |
76. Taber MT，Zernig G，Fibiger HC（1998）。 阿片样物质受体调节大鼠伏伏核中进食诱发的多巴胺释放。 脑研究785：24-30。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
77. 泰勒AE，哈伯德J，安德森EJ（1999）。 暴饮暴食对正常年轻女性的代谢和瘦素动力学的影响。 临床内分泌代谢杂志84：428-434。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
78. Tschop M，Smiley DL，Heiman ML（2000）。 Ghrelin诱导啮齿动物肥胖。 自然407：908–913。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
79. Unterwald EM，Tsukada H，Kakiuchi T，Kosugi T，Nishiyama S，Kreek MJ（1997）。 使用正电子发射断层摄影术来测量纳美芬对大鼠脑中D1和D2多巴胺受体的影响。 脑研究775：183–188。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
80. Wajchenberg BL（2000）。 皮下和内脏脂肪组织：它们与代谢综合征的关系。 Endocr修订版21：697-738。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
81. 沃德·HG（Ward HG），尼克劳斯（Nicklous）DM，阿洛伊·维约（Aloyo VJ），西曼斯基·基（Simansky KJ）（2006）。 伏隔核中的阿片类鸦片受体细胞功能对于享乐型饮食至关重要。 Eur J Neurosci 23：1605-1613。 | 文章 | 考研 |
82. Wardle J，Guthrie CA，Sanderson S，Rapoport L（2001）。 制定儿童饮食行为问卷。 儿童精神病学杂志（J Child Psychol Psychiatry）42：963–970。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
83. Woolley JD，Lee BS，Fields HL（2006）。 伏隔核阿片类药物调节食物消费中基于风味的偏爱。 神经科学143：309-317。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
84. Wortley KE，del Rincon JP，Murray JD，Garcia K，Iida K，Thorner MO 等 （2005）。 ghrelin的缺乏可以预防早期发作的肥胖。 J临床投资115：3573-3578。 | 文章 | 考研 | ISI | ChemPort |
85. Yanovski SZ（2003）。 2003年的暴食症和肥胖症：进食障碍症能否对肥胖症流行产生积极影响？ Int J Eat Disord 34（增刊）：S117–S120。 | 文章 | 考研 |
86. Yeomans MR，Gray RW（2002）。 阿片肽和人类摄食行为的控制。 Neurosci Biobehav修订版26：713–728。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
87. Yeomans MR，Wright P（1991）。 纳美芬治疗的人类志愿者的可口食品的愉悦性降低。 胃口16：249-259。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
88. Yeomans MR，Wright P，Macleod HA，Critchley JA（1990）。 纳美芬对人类摄食的影响。 饥饿与适口性分离。 心理药物学（Berl）100：426-432。 | 文章 | 考研 | ChemPort |
89. Zorrilla EP，Valdez GR，Nozulak J，Koob GF，Markou A（2002）。 CRF 1型受体拮抗剂antalarmin对大鼠焦虑样行为和运动活化的影响。 Brain Res 952：188–199。 | 文章 | 考研 | ChemPort |