内侧前额叶皮层的阿片系统介导类似暴食的食物（2013）

Addict Biol。 2013 Jan 24。 doi：10.1111 / adb.12033。

Blasio A., 斯蒂芬L, 萨比诺五世, Cottone P..

来源

实验室 上瘾 疾病，药理学和精神病学系，波士顿大学医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国。

抽象

暴食症是一种 瘾类似于过度的疾病 食品 在不连续的时间段内消费。

这项研究旨在了解阿片类药物系统在内侧前额叶皮质（mPFC）在类似暴食的饮食的完善和动机方面的作用。 为此目的，我们训练雄性大鼠获得1小时/天的含糖，高度可口的饮食（Palatable大鼠）或食物饮食（Chow大鼠）。

然后我们e评估阿片受体拮抗剂纳曲酮的作用，全身或局部特异性地给予伏隔核（NAcc）或mPFC 固定比率1（FR1）和加固的累进比率表 食品.

最后，我们评估了proopiomelanocortin（POMC），pro-dynorphin（PDyn）和pro-enkephalin（PEnk）基因的表达，编码NAcc中的阿片类肽和两组中的mPFC。

可口的老鼠迅速将其摄入量提高了四倍。 纳曲酮，当全身给药并进入NAcc时，减少了FR1的反应 食品 在Chow和Palatable大鼠中以渐进比率进食的动机; 相反，当施用于mPFC时，该效果对暴食大鼠具有高度选择性。 此外，与对照组大鼠相比，我们发现PtableC增加了两倍，而且Palatable大鼠的mPFC中PDyn基因表达减少~50％; 但是，NAcc没有观察到任何变化。

我们的数据表明，mPFC中阿片类药物系统的神经适应性发生在间歇性获得高度可口的情况之后 食品，这可能是发展类似暴饮暴食的原因。

介绍

暴食症的特点是在短时间内食用过量且无法控制的高度可口的食物（; ; ）。 经历暴饮暴食的受试者将其描述为过度食用过程中失去控制，导致不舒服的饱腹感和强烈的厌恶感和尴尬感（）。 暴食症通常发生在与肥胖，糖尿病，心血管疾病以及其他精神疾病等多种疾病的共病中（; ).

在试图分离导致暴食发展的因素方面做出了重大努力（; ）。 关于暴食的病因学被广泛接受的假设是基于食物适口性的定性变化。 事实上，限制低适口，“安全”的食物，通常由感知到的瘦身或健康的文化规范驱动，可能诱使人们渴望更有食欲的可口食物并促进暴饮暴食。 因此，适口性的系统性交替导致了狂欢/限制模式消费的自我延续的恶性循环（; ），提出一个关于暴饮暴食是否可以被认为是成瘾的“问题”的问题（; ; ; ).

目前尚无有效的暴食症药物治疗方法，但已提出不同的实验目标（; ）。 自1970s以来，阿片类药物系统被认为是治疗饮食失调的主要目标之一，因为早期观察到阿片类药物拮抗剂如纳曲酮和纳洛酮能够减少食物摄入量（）。 后来的证据表明，阿片类药物系统参与了喂养行为的双向调节，因为吗啡能够增加食物缺乏和非剥夺大鼠的食欲（）。 自从这些初步观察以来，阿片类药物系统在调节食物适口性方面的突出作用已得到澄清，并且大量证据表明伏隔核（NAcc）代表了调节这些影响的关键区域（）。 最近的研究表明，NAcc中特征性调节的享乐食物消耗是一个更复杂的网络的一部分，其涉及几个脑结构，包括prefronto-cortical区域（).

尽管广泛的研究强调阿片类药物系统在调节适口性和享乐喂养方面的主要作用，但阿片类药物系统介导类似暴食的特定脑区仍然未知。

因此，本研究的目的是确定全身给药的阿片类拮抗剂纳曲酮是否能够抑制大鼠暴食样食物模型中消费和获得高度可口食物的动机。 为此，我们使用了一种新开发的操作模型，其中大鼠在有限的获取条件下（1 h /天）自我管理高度可口的含糖饮食，模仿在暴食症中观察到的完美和动机特征（）。 然后，我们继续确定纳曲酮在抑制消费和获得含糖，高度可口饮食的动机方面的全脑效应。 为此目的，我们将阿片类拮抗剂特异性微量注射到NAcc壳和mPFC中。 最后，我们评估了preOpioMelanoCortin（POMC），Pro-Dynorphin（PDyn）和Pro-Enkephalin（PEnk）基因的表达，编码NAcc中的阿片类肽和mPFC后的类似暴食的历史。

材料与方法

主题

雄性Wistar大鼠（n= 70），41-47天抵达时（查尔斯河，威尔明顿，马萨诸塞州）在12：12 h反向光循环（在10：00 h点亮）中的有线顶部标准塑料笼中放置，湿度 - （60％）和温度控制（22°C）动物饲养。 到达后，大鼠可以获得基于玉米的食物（Harlan Teklad LM-485 Diet 7012（65％（kcal）碳水化合物，13％脂肪，21％蛋白质，341 cal / 100 g）; Harlan，Indianapolis，IN）和水 随意 每时每刻。 程序遵守美国国立卫生研究院 实验动物护理和使用指南 （美国国立卫生研究院出版物编号85-23，修订版1996）和 实验动物护理原理 (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats），并获波士顿大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准。 除非另有说明，实验程序不涉及食物或水限制/剥夺。

毒品

纳曲酮，（5α）-17-（环丙基甲基）-4,5-环氧-3,14-二氢吗啡喃-6-一盐酸盐购自Abcam（Cambridge，MA）。 在试验当天，将纳曲酮新鲜溶解于等渗过滤盐水（0.9％）中。 在会话前几分钟皮下注射纳曲酮（0，0.03，0.1和0.3 mg / kg，1 ml / kg）30，并在之前立即进入NAcc外壳和mPFC（0，5和25 ug /侧，双侧）会议。 剂量和预处理时间基于文献（; ; ).

操作狂欢式的饮食程序

对受试者进行了培训，在个体操作试验室中自我管理食物和水，详细描述如下（; ）。 有关详细信息，请参阅 补充材料和方法.

产品培训

类似暴食的操作模型如前所述进行（）。 老鼠（n= 70）在他们的家笼中喂食标准的Harlan Teklad饮食。 经过一段时间的驯化后，用基于AIN-76A的饮食替换食物，此后称为“Chow A / I”（5TUM饮食配制为4-5 g挤出颗粒，65.5％（kcal）碳水化合物，10.4％脂肪，24.1％蛋白质，330 cal / 100 g; TestDiet，Richmond，IN）。 训练大鼠以固定比率45强化计划获得食物（100-mg精确食物颗粒（Chow A / I））和水（1μl）的操作性自我给药（）。 分配器提供了45-mg精密颗粒，与家用笼~5g挤压饮食相同，以确保 粻 大鼠的食物摄入量仅受稳态需求的驱动（; ）。 在黑暗周期开始之前进行每日会话并且持续时间为1 h。

测试

在1 h自我管理会话中稳定的基线表现后，开始测试程序。 根据体重，每日食物摄入量，饲料效率以及在自我管理中响应的水和食物的大鼠被分配到“粻“对照组，在操作盒中接受了在训练阶段提供的相同的45-mg食物颗粒，或者”可口“群体，相反，它采用营养完全，巧克力味，高蔗糖（50％kcal）AIN-76A为基础的饮食，与常量营养素成分和能量密度相当于食物饮食（巧克力味的配方5TUL：66.7％[kcal] ]碳水化合物，12.7％脂肪，20.6％蛋白质，可代谢能量344 cal / 100g;配制成45 mg精密食品颗粒; TestDiet，Richmond，IN）。 所有大鼠都非常喜欢这种巧克力味的饮食（, ）。 会议每天进行。

食品加固的渐进比例表

在暴食式进食过程中稳定摄入后，大鼠（n= 53）训练食物增强剂的渐进比例（45-mg食物精确颗粒） 粻 组和45-mg巧克力味，高蔗糖精密颗粒 可口 组）。 如前所述进行食品增强的渐进比例表（; ; ）。 有关详细信息，请参阅 补充材料和方法。 在每次课程结束时，受试者被送回他们的家庭笼子，在那里可以随时使用Chow A / I. 随意; 会议每天进行。

颅内手术和微量输注手术

颅内手术

在操作期间稳定摄入后，给大鼠植入颅内插管。 如前所述进行立体定位手术（; ; ）。 有关详细信息，请参阅 补充材料和方法。 用于NAcc外壳和mPFC的套管坐标为A / P +1.06 mm，M / L±0.75 mm，D / V -6.0 mm和A / P +3.2 mm，M / L±0.65 mm，D / V -3.5毫米，分别。 耳间棒设置在扁平颅骨上（背侧/腹侧：前la = lambda）； 坐标基于Paxinos＆Watson（）。 不锈钢假钢管（Plastics One，Inc.，Roanoke，VA，USA）保持通畅。 手术后，允许大鼠在实验程序开始前一周从1手术中恢复。

微量输注手术

对于纳曲酮的微量输注，将假管心针从引导插管中取出，并用不锈钢注射器替换，该注射器突出1.0 mm用于NAcc外壳，1.5 mm用于mPFC超出引导插管的尖端; 注射器通过PE 20管连接到由微量输注泵驱动的Hamilton微量注射器（Kd Scientifics / Biological Instruments，Holliston，MA，USA）。 Microinfusions在0.5 min下输出2μl体积; 将注射器留在原位一分钟以使回流最小化。 采用完全拉丁方设计进行治疗，1-3介入无治疗测试日，其中食物摄入量恢复到基线水平。 在药物治疗开始之前，给予大鼠每日假注射适应3天。 套管放置（图。 4）在所有测试结束时通过微量融合印度墨水（0.5μl超过2分钟）验证。 使用低温恒温器收集40μm切片，并在显微镜下验证放置。 在用于微量输注研究的68大鼠中，出于程序原因排除了3，其包括套管的丢失或闭塞，或者不能保持稳定的性能。 在剩余的14大鼠的65中，套管的位置在目标部位之外。

图4 

绘制冠状大鼠的脑片。 点代表注射部位 （A） NAcc贝壳和 （B） mPFC包含在数据分析中。

定量实时PCR

一个队列 粻 和 可口 老鼠（n= 15）用于定量POMC，PDyn和PEnk肽mRNA。 在最后一次每日暴饮暴食之后，将动物处死24 h。 内侧前额叶皮质的穿孔包括前肢和下边缘区域。 伏隔核的穿孔包括壳和核心区域。 程序如前所述进行（）。 有关详情，请参阅 补充材料和方法.

统计分析

使用双向混合设计ANOVA分析纳曲酮对食物摄入，水摄入和断点的影响，将饮食史作为受试者间因素，将治疗作为受试者内因子，然后重复测量单向ANOVA。 使用未配对的学生分析饮食史对mRNA水平的影响 t-tests。 未通过测试正常性的变量被分析为排名（）。 使用的统计包是Instat 3.0（GraphPad，San Diego，CA）和Systat 11.0（SPSS，Chicago，IL）。

成果

阿片类拮抗剂纳曲酮全身给药对操作性暴食类食物的影响

纳曲酮的全身给药剂量依赖性地减少FR1对两者中食物的反应 粻 和 可口 团体（图1A; 治疗： F（3,54）= 25.00， p<0.001； 饮食史X治疗： F（3,54）= 0.64， NS单因素方差分析证实了药物治疗对两者的影响 粻 （治疗： F（3,27）= 7.62， p<0.0008）和 可口 大鼠（治疗： F（3,27）= 16.78 p<0.0001）。 事后分析显示，尽管0.03 mg / kg剂量无效，但与媒介物条件相比，两组的0.1和0.3 mg / kg剂量均显着降低了食物的自我管理。 此外，进水受治疗的影响（表1; 治疗： F（3,54）= 8.46， p<0.0001； 饮食史X治疗： F（3,54）= 0.76， NS）。 单因素方差分析证实了两者的药物治疗效果 粻 （治疗： F（3,27）= 4.97， p<0.007）和 可口 （治疗： F（3,27）= 3.76， p<0.022）大鼠。 事后分析显示，在服用0.1和0.3 mg / kg的剂量后 粻 大鼠和0.3 mg / kg剂量 可口 与车辆状况相比，大鼠。

图1 

纳曲酮（0，0.03，0.1，0.3 mg / kg，皮下注射）全身治疗的效果 （A） 食物自我管理（n= 20）和 （B） 关于强化累进比率表的断点（n在雄性Wistar大鼠中= 19）。 小组代表 M±SEM。 ...
表1 

纳曲酮对水摄入量的影响

阿片类拮抗剂纳曲酮全身给药对食物强化累进比例的影响

纳曲酮全身给药，剂量依赖性降低两者的断点 粻 和 可口 老鼠（图1B; 治疗： F（3,51）= 41.31， p<0.0001； 饮食史X治疗： F（3,51）= 1.96， NS）。 经过显着的治疗效果（粻 组; 治疗： F（3,27）= 5.99， p<0.003; 可口 组; 治疗： F（3,24）= 6.87， p<0.002），事后分析显示，0.3 mg / kg剂量可显着降低两组的断点。

纳曲酮微量注入NAcc壳对手术暴食类食物的影响

Naltrexone微量输注纳入剂量依赖性地降低了对食物的反应 粻 和 可口 组（图2A; 治疗： F（2,32）= 10.76， p<0.0001； 饮食史X治疗： F（2,32）= 4.36， p<0.02）。 单向方差分析显示两者均具有药物治疗作用 粻 （治疗： F（2,18）= 5.72， p<0.01）和 可口 大鼠（治疗： F（2,18）= 5.344， p<0.02）。 此外，事后分析显示，两种药物中最高剂量（25 µg）的治疗后，食物的自我管理显着减少 粻 和 可口 组。 用水量不受药物处理的影响（表1; 治疗： F（2,32）= 2.48， NS; 饮食史X治疗： F（2,32）= 0.65， NS).

图2 

纳曲酮微量注射（0，5，25μg/侧）对NAcc壳的影响 （A） 食物自我管理（n= 18）和 （B） 关于强化累进比率表的断点（n在雄性Wistar大鼠中= 17）。 小组代表 M±SEM。 符号 ...

纳曲酮微量注入NAcc壳对食物强化累进比例的影响

当纳曲酮位点特异性微量注入NAcc时，两者的断点显着整体减少 粻 和 可口 观察组（图2B; 治疗： F（2,30）= 16.72， p<0.0001； 饮食史X治疗： F（2,30）= 5.22， p<0.01）。 通过对两组分别进行方差分析的一种方法证实了这一结果（粻 组; 治疗： F（2,16）= 6.11， p<0.01; 可口 组; 治疗： F（2,14）= 10.62， p<0.001）。 事后分析显示，当分别注入5和25 µg剂量时，两组的断点均明显降低。 断点的减少幅度在 粻 和 可口 大鼠（分别与载体条件比较，50.8％和53.2％）。

纳曲酮微量注射对mPFC对操作性暴食样进食的影响

纳曲酮位点特异性微量注入mPFC差异化影响的食物响应 粻 和 可口 大鼠，通过显着的相互作用揭示（图3A; 治疗： F（2,30）= 4.77， p<0.02； 饮食史X治疗： F（2,30）= 5.08， p<0.01）。 的确，尽管纳曲酮不影响对食物的反应 粻 大鼠（治疗： F（2,12）= 0.68， NS），它剂量依赖性地减少暴食般的进食 可口 大鼠（治疗： F（2,18）= 9.25， p<0.002），事后分析显示，与媒介物条件相比，在25 µg剂量后明显减少。 因此，将纳曲酮微注射到mPFC中会选择性地影响暴饮暴食。 可口 大鼠，不影响对照大鼠的喂养。 此外，纳曲酮对饮水量没有影响（表1; 治疗： F（2,30）= 1.89， NS; 饮食史X治疗： F（2,30）= 0.69， NS).

图3 

纳曲酮（0，5，25μg/侧）微量输注对mPFC的影响（A）食物自我管理（n= 17）和（B）关于增强的累进比率表的断点（n在雄性Wistar大鼠中= 17）。 小组代表 M±SEM。 符号表示： ...

纳曲酮微量输注对mPFC的影响对食物强化的累积比例表

在断点处执行的双向ANOVA 粻 和 可口 将纳曲酮微量注入mPFC后的大鼠显示出药物治疗的主要作用（图3B; 治疗： F（2,30）= 9.057， p<0.001； 饮食史X治疗：F（2,30）= 1.84， NS）。 然而，尽管单向ANOVA分析揭示了药物治疗的效果 粻 组（治疗： F（2,18）= 4.43， p<0.027），经过事后分析，5 µg和25 µg剂量均与媒介物状况无显着差异。 与媒介物条件相比，用ANOVA表示治疗的显着效果可能是由于5μg剂量后断点增加的趋势所驱动。 另一方面，在 可口 组可观察到药物治疗的重要主要影响（治疗： F（2,12）= 5.31， p<0.02），并且与媒介物条件相比，微注入mPFC的最高剂量显着降低了断点。

定量实时PCR

定量实时PCR显示，最后一次食物自我给药后的24 h，POMC，PDyn和PEnk表达之间没有显着差异。 粻 和 可口 在NAcc中观察大鼠（图5A，5B和5C）。 然而，POMC中的POMC mRNA水平显着升高 可口 与之相比，大鼠 粻 大鼠（117.9％增加; 图5D）。 另外，Pyn中的PDyn表达水平为 可口 与大鼠相比，大鼠显着降低 粻 大鼠（49.3％减少; 图5E）。 在PFC中的PEnk mRNA水平中没有观察到两组之间的差异（图5F).

图5 

NACC中的POMC，PDyn和PEnk mRNA表达（A，B 和 C）和mPFC（D，E 和 F）雄性Wistar大鼠。 在最后一次每日暴饮暴食之后收集脑区24 h。 数据代表 M±SEM表示为％ 粻 组; ...

讨论

在这项研究中，我们表明，阿片类拮抗剂纳曲酮，全身给药，非特异性地减少了消费和获得食物的动机，以及减少两只大鼠的水摄入量，自我管理常规饲料和大鼠酗酒高度美味的饮食。 重要的是，当纳曲酮被微量注入NAcc壳时，对食物和可口食物摄入的影响得以保持，而当微量注入mPFC时，阿片类拮抗剂选择性地降低消耗和获得高度可口食物的动机，但不是常规食物。 此外，证实了纳曲酮微量输注到mPFC后观察到的行为效应的选择性，与对照大鼠相比，暴食大鼠的mPFC中的POMC和PDyn的mRNA表达失调，但在NAcc中没有失调。 在任一区域中没有观察到PEnk基因表达的影响。

因此，全身给予纳曲酮，剂量依赖性地降低两者的食物消耗 可口 和 粻 老鼠。 全身药物治疗也降低了工作的动力，以便以渐进的加强比例计划获得食物和美味饮食，用于评估获得强化物的动机强度的经验证的行为范例（; ）。 皮下注射最高剂量纳曲酮后，FR1反应减少的最大效应幅度和增强进展比例计划的断点在两组中相似（FR1：58.2％和54.0％;进展比率：40.5与车辆状况相比，％和43.3％ 粻 和 可口 分别是大鼠）。 因此，全身纳曲酮对食物摄入的影响可能包括抑制稳态和享乐喂养行为（）。 有趣的是，皮下注射纳曲酮的效果对食物没有选择性，因为药物治疗也降低了对照和暴食大鼠的水摄入量。 总而言之，这些最初的观察结果表明，在使用阿片类拮抗剂进行全身给药后，对摄食行为具有普遍的抑制作用（).

在这项研究中，我们想确定NAcc壳中的阿片受体是否介导了类似暴食的饮食的完善和动机方面。 事实上，该领域的阿片类药物系统已被提议参与调节食品的有益特性（）。 在这里，我们表明纳曲酮微量注入NAcc壳不仅减少了高度适口饮食的狂欢式食用，而且还减少了常规食物的摄入量。 当我们测试纳曲酮微量输注对NAcc壳中的影响时，在食物增强的渐进比例计划的断点上获得了类似的结果。 实际上，药物治疗不分青色地降低了在暴食和对照大鼠中获得食物的动机。 这些发现表明，NAcc壳内的阿片受体对食物的摄食行为和增强功效进行了一般调节，与饮食的类型或激励显着无关。 为了支持这一假设，Kelley及其同事已经证明，阻断NAcc中μ-阿片受体可以减少标准食物和蔗糖溶液的摄入量（）。 与我们在纳曲酮全身给药后观察到的情况相反，该药物的NAcc壳微量输注不影响水摄入，表明该脑区域的阿片受体特异性参与摄食行为的调节，而不是更普遍地用于摄入行为，或者需要更高的剂量来抑制水的摄入量。

我们还研究了mPFC中的阿片类药物系统是否对调节高度可口的食物的狂欢类食物很重要。 在我们的研究中，阿片类拮抗剂的mPFC微量输注选择性地和剂量依赖性地降低了在暴食大鼠中获得高度可口饮食的消耗和动机，而不影响对照大鼠中常规食物的摄入。 任何一组的药物治疗都不会影响水的摄入量，这表明这些影响对喂养行为具有选择性。 大脑的额叶 - 皮层区域与喂养行为的调节有关（）。 最近的一份报告还表明，mPFC中的μ-阿片受体在驱赶暴饮暴食中起着重要作用（).

重要的是讨论另一种解释，即纳曲酮的作用可能是由于其快速扩散到整个大脑和外周，与其他季铵衍生物阿片拮抗剂相反（; ）具有低扩散率（）。 与此解释相反，有证据表明，在这项研究中，纳曲酮微量注入两个不同的大脑区域（NAcc和PFC）。 粻 大鼠发挥不同的作用。 此外，食物反应的时间进程分析显示注入mPFC的纳曲酮减少了食物的反应 可口 微量输注后仅6分钟后的大鼠（M±SEM：84.3±7.5与75.3±6.6，veh对比25μg/侧， p<0.05）。 由于时间短，因此不太可能出现由中枢神经系统范围内或阿片受体周围阻滞引起的观察结果的另一种解释。 此外，为支持本研究中获得的数据的有效性，文献广泛报道了纳曲酮微灌输在大脑特定区域的作用（）。 尽管如此，纳曲酮的作用也可能依赖于与Nacc壳或PFC相邻的脑区轻微扩散的假设不能排除。

纳曲酮微量注入前额皮质后对食物摄入缺乏影响的另一种解释 粻 大鼠是观察到的效果可能是由于伴随的μ和κ阿片受体的阻断所致。 虽然已经证明这两个系统在包括奖励在内的多个过程中发挥相反的调节作用，但它们已经被证明可以调节稳态摄食（就像摄入的食物一样）。 粻 这项研究的动物）以类似的方式。 mu和kappa阿片受体激活都被证明可以增加食物摄入，而它们的封锁已被证明会产生厌食作用（; 因此，我们的研究结果表明阿片类药物系统在NAcc和mPFC中对饮食行为的调节有不同的作用; 而NAcc阿片受体似乎与摄食的一般调节有关，与摄入的食物类型无关（），当大鼠失去对食物的抑制性控制时，mPFC阿片类药物系统似乎仅在有限获取含糖，可口的饮食的历史中被招募。 该假设符合mPFC所进行的更高的认知功能和对奖励评估的复杂控制。

通过POMC，PDyn和PEnk的基因表达分析，支持NAcc阿片受体在摄食行为调节中的更广泛而非食物特异性作用的假设，以及mPFC的选择性募集。 当比较暴食和对照大鼠时，在NAcc中观察到三种基因的表达没有显着差异。 相反，在mPFC中，与对照食物大鼠相比，暴食大鼠显示POMC mRNA水平增加超过两倍，伴随PDyn mRNA水平的~50％减少。

已显示POMC和PDyn基因在这两个脑区都表达（; ; ）。 （然而，有证据表明，mPFC中释放的阿片肽也可能来自不同脑区（即腹侧被盖区）突出的细胞体（）），这提高了在mPFC中纳曲酮微量输注后本研究中观察到的效果可能与同一脑区中POMC和Pdyn表达的变化无关的可能性。 POMC是内啡肽的前体，其优先结合μ（但也是δ）阿片受体（），而PDyn是强啡肽的前体，它优先结合κ-阿片受体（）。 大量证据表明，μ-和κ-阿片受体在调节大脑各种过程中具有相反的作用，包括镇痛，耐受，记忆过程和奖励（; ）。 特别是与这一假设一致，μ-阿片受体已被广泛证明可以调节食物和一些滥用药物的有益特性（）; 另一方面，κ-阿片受体已经被证明可以调节它们的厌恶和烦躁作用，并被提出作为“反奖励”系统的一部分（）。 更重要的是，在本研究的背景下，前额皮质内μ-或κ-阿片受体的药理学活化已被证明具有相反的奖赏效果：选择性μ-阿片受体激动剂的微量输注诱导了位置偏爱，而显微注射κ-阿片受体激动剂产生地方厌恶（).

一个重要的讨论点是，本研究中观察到的mRNA表达的变化是否依赖于累积热量摄入或体重之间的差异。 粻 和 可口 老鼠。 尽管用于定量实时PCR的动物群体中没有记录食物摄入量和体重，但我们之前已经证明，此处使用的类似暴食的食物过程不影响累积食物摄入量和体重。 事实上，暴食大鼠在1h获得高度可口的饮食期间表现出过量摄入，但在一天剩余的23小时期间通过消耗常规食物饮食来补偿（）。 因此，这种异常的摄入模式不会导致暴食和对照大鼠之间累积的热量摄入或体重不同（).

虽然已经提出了暴饮暴食中的暴食/限制模式与药物滥用的中毒/戒断模式之间的相似性（），本研究中使用的动物模型是否也可用于研究与退出高度可口食物相关的阴性症状尚不清楚。 在24h从适口饮食中退出后，观察到POMC（“亲奖励”系统）的表达增加和Pdyn（“抗 - 奖赏”系统）的表达降低表明动物可能不会经历负面的情绪状态。 然而，为了解决饮食循环这一重要方面，需要进一步研究评估情绪和压力系统的潜在参与（例如促肾上腺皮质激素释放因子）。 因此，在mPFC中观察到的POMC和Pdyn的基因表达的差异改变可能实际上被解释为可口食物的奖赏特性的一般增强，这可能是这些受试者的结果或驱使暴食。

总而言之，这项研究的结果支持这样一个假设，即大脑前脑 - 皮层区域的阿片系统参与了摄食行为的控制，并将其扩展到适应性过度摄入高度可口食物的特定环境中。 （）。 大脑的额颞皮层区域在奖励评估和​​决策中起主要作用（）; 大量文献表明，受成瘾和暴食症影响的受试者在mPFC中表现出功能障碍，这与改变的奖励评估有关（）。 因此，我们的行为，药理和分子观察结果支持阿片类药物系统是享乐喂养的关键调节剂的假设（并且表明mPFC中阿片类药物系统的神经适应可能是高度可口食物的高度评价的原因，导致失去对进食的控制。

 

补充材料

补充材料

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致谢

我们感谢Stephen St. Cyr，Aditi R. Narayan，Vamsee Neerukonda，Noah Kelley，Jin Won Park，Anoop Ravilla和Sishir Yeety提供的技术帮助，以及Tamara Zeric的编辑帮助。 国立药物滥用研究所（NIDA），国立精神卫生研究所（NIMH）和国立酒精滥用和酒精中毒研究所（NIAAA）的授权号DA023680，DA030425，MH091945，MH093650A1和AA016731使该出版物成为可能，由彼得保罗职业发展教授职位（PC）和波士顿大学的本科生研究机会计划（UROP）组成。 其内容仅由作者承担，并不一定代表美国国立卫生研究院的正式观点。

脚注

作者的贡献

AB，PC和VS负责研究概念和设计。 AB，PC和VS进行了行为和分子实验。 AB和PC进行了数据分析。 PC，VS和LS协助解释结果。 AB和PC起草了手稿。 PC，VS和LS对重要知识内容的手稿进行了重要修订。 所有作者都严格审查了内容并批准了最终版本以供发布。

 

参考资料

  • Akritas MG。 一些双因素设计中的秩变换方法。 美国统计学会杂志。 1990; 85（409）：73-78。
  • Avena NM，Rada P，Hoebel BG。 糖成瘾的证据：间歇性，过量糖摄入的行为和神经化学效应。 Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32（1）：20-39。 [PMC免费文章[考研]
  • Bals-Kubik R，Ableitner A，Herz A，Shippenberg TS。 调节阿片类药物激发作用的神经解剖学部位由大鼠的条件性位置偏爱范例绘制。 J Pharmacol Exp Ther。 1993; 264（1）：489-495。 [考研]
  • Blasio A，Narayan AR，Kaminski BJ，Steardo L，Sabino V，Cottone P.一项改进的调整延迟任务，用于评估非剥夺性雄性大鼠中等热量增强剂之间的冲动选择：5-HT（2）A / C和5的影响-HT（1）A受体激动剂。 精神药理学（Berl）2012; 219（2）：377-386。 [PMC免费文章[考研]
  • Bodnar RJ，Glass MJ，Ragnauth A，Cooper ML。 伏隔核中的一般，μ和κ阿片拮抗剂改变了在剥夺，葡萄糖和可口条件下的食物摄入。 Brain Res。 1995; 700（1-2）：205-212。 [考研]
  • Bodnar RJ，Lamonte N，Israel Y，Kandov Y，Ackerman TF，Khaimova E.腹侧被盖区和伏核区之间的相互作用阿片类药物 - 阿片类药物相互作用介导mu激动剂诱导的大鼠喂养。 肽。 2005; 26（4）：621-629。 [考研]
  • Boeka AG，Lokken KL。 前额系统参与暴饮暴食。 吃重量障碍。 2011; 16（2）：e121-e126。 [考研]
  • Carlezon WA，Jr，Devine DP，Wise RA。 诺米芬辛在伏隔核中的习性形成作用。 精神药理学（Berl）1995; 122（2）：194-197。 [考研]
  • Clark L，Bechara A，Damasio H，Aitken MR，Sahakian BJ，Robbins TW。 岛状和腹内侧前额叶皮层病变对危险决策的不同影响。 脑。 2008; 131（Pt 5）：1311-1322。 [PMC免费文章[考研]
  • Cooper SJ，Jackson A，Kirkham TC。 内啡肽和食物摄入：kappa阿片受体激动剂和饮食过多。 Pharmacol Biochem Behav。 1985; 23（5）：889-901。 [考研]
  • Corwin RL。 狂暴大鼠：间歇性过度行为的模型？ 食欲。 2006; 46（1）：11-15。 [PMC免费文章[考研]
  • Corwin RL，格里森PS。 研讨会概述–食物成瘾：事实还是虚构？ J食品2009; 139（3）：617-619。 [PMC免费文章[考研]
  • Cottone P，Sabino V，Nagy TR，Coscina DV，Zorrilla EP。 饲料微观结构在饮食诱导肥胖敏感大鼠和抗性大鼠：urocortin 2的中心作用。 J Physiol。 2007; 583（Pt 2）：487-504。 [PMC免费文章[考研]
  • Cottone P，Sabino V，Roberto M，Bajo M，Pockros L，Frihauf JB，Fekete EM，Steardo L，Rice KC，Grigoriadis DE，Conti B，Koob GF，Zorrilla EP。 CRF系统招募介导强迫性饮食的黑暗面。 Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106（47）：20016-20020。 [PMC免费文章[考研]
  • Cottone P，Sabino V，Steardo L，Zorrilla EP。 对优选食物的间歇性获取降低了食物在大鼠中的增强功效。 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 2008a; 295（4）：R1066-R1076。 [PMC免费文章[考研]
  • Cottone P，Sabino V，Steardo L，Zorrilla EP。 阿片类药物依赖性预期阴性对比和类似暴食的大鼠进食高度优选的食物有限。 神经精神药理学。 2008b; 33（3）：524-535。 [考研]
  • Cottone P，Wang X，Park JW，Valenza M，Blasio A，Kwak J，Iyer MR，Steardo L，Rice KC，Hayashi T，Sabino V. Sigma-1受体的拮抗作用阻止强迫性饮食。 神经精神药理学。 2012 [PMC免费文章[考研]
  • 第R天，Lazure C，Basak A，Boudreault A，Limperis P，Dong W，Lindberg I. Prodynorphin由前蛋白转化酶2加工。 在单个碱性残基处的切割和在羧肽酶活性存在下的增强的加工。 J Biol Chem。 1998; 273（2）：829-836。 [考研]
  • Epstein DH，Shaham Y.吃芝士蛋糕的老鼠和食物成瘾的问题。 Nat Neurosci。 2010; 13（5）：529-531。 [PMC免费文章[考研]
  • Frenk H，Rogers GH。 纳洛酮对大鼠食物和水摄入的抑制作用。 行为神经生物学。 1979; 26（1）：23-40。 [考研]
  • Garzon M，Pickel VM。 大鼠腹侧被盖区皮质神经元及其输入末端Leu5-脑啡肽免疫反应的超微结构定位。 突触。 2004; 52（1）：38-52。 [考研]
  • Gosnell BA，Levine AS，Morley JE。 通过mu，kappa和delta阿片受体的选择性激动剂刺激食物摄入。 生命科学。 1986; 38（12）：1081-1088。 [考研]
  • Hagan MM，Moss DE。 在大鼠可口食物中间歇性再次进食的限制史之后持续存在暴食模式：对神经性贪食症的影响。 Int J Eat Disord。 1997; 22（4）：411-420。 [考研]
  • Holtzman SG。 纳洛酮和d-苯丙胺分开和联合给药的行为影响。 J Pharmacol Exp Ther。 1974; 189（1）：51-60。 [考研]
  • Iemolo A，Valenza M，Tozier L，Knapp CM，Kornetsky C，Steardo L，Sabino V，Cottone P.从慢性，间歇性获取高度可口的食物中退出诱导强迫性进食大鼠的抑郁样行为。 Behav Pharmacol。 2012; 23（5-6）：593-602。 [PMC免费文章[考研]
  • Javaras KN，Pope HG，Lalonde JK，Roberts JL，Nillni YI，Laird NM，Bulik CM，Crow SJ，McElroy SL，Walsh BT，Tsuang MT，Rosenthal NR，Hudson JI。 暴饮暴食与精神疾病和医学疾病同时发生。 J Clin Psychiatry。 2008; 69（2）：266-273。 [考研]
  • Kelley AE，Bless EP，Swanson CJ。 伏隔核中阿片类拮抗剂对大鼠摄食和蔗糖饮食影响的研究。 J Pharmacol Exp Ther。 1996; 278（3）：1499-1507。 [考研]
  • Koob GF，Le Moal M.药物成瘾，奖励失调和动态平衡。 神经精神药理学。 2001; 24（2）：97-129。 [考研]
  • Laessle RG，Tuschl RJ，Kotthaus BC，Pirke KM。 正常生活中饮食约束的行为和生物相关性。 食欲。 1989; 12（2）：83-94。 [考研]
  • Le Merrer J，Becker JA，Befort K，Kieffer BL。 大脑中阿片类药物系统的奖励处理。 Physiol Rev. 2009; 89（4）：1379-1412。 [PMC免费文章[考研]
  • Leriche M，Cote-Velez A，Mendez M.在大鼠内侧前额叶皮层，伏隔核和腹侧被盖区域中存在pro-opiomelanocortin mRNA：通过RT-PCR和原位杂交技术进行的研究。 神经肽。 2007; 41（6）：421-431。 [考研]
  • MacDonald AF，Billington CJ，Levine AS。 阿片类拮抗剂纳曲酮对DAMGO诱导的大鼠腹侧被盖区和伏隔核区的影响。 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 2003; 285（5）：R999-R1004。 [考研]
  • Mansour A，Fox CA，Akil H，Watson SJ。 大鼠CNS中阿片受体mRNA的表达：解剖学和功能意义。 趋势神经科学。 1995; 18（1）：22-29。 [考研]
  • Mena JD，Sadeghian K，Baldo BA。 在额叶皮质的外围区域通过μ阿片受体刺激诱导摄食过多和摄入碳水化合物。 J Neurosci。 2011; 31（9）：3249-3260。 [PMC免费文章[考研]
  • Moran TH，Westerterp-Plantenga M.前额皮层脑区的潜在作用和缺陷与食物摄入的执行控制有关。 Int J Obes（Lond）2012; 36（5）：625-626。 [考研]
  • Nathan PJ，Bullmore ET。 从味觉享乐到动机驱动：中枢μ-阿片受体和暴食行为。 Int J Neuropsychopharmacol。 2009; 12（7）：995-1008。 [考研]
  • 潘ZZ。 mu-相反的κ-阿片受体作用。 趋势Pharmacol Sci。 1998; 19（3）：94-98。 [考研]
  • Paxinos G，Watson C. Stereotaxic Coordinates中的大鼠脑。 第二个。 奥兰多：学术出版社; 1986。
  • Polivy J，Herman CP。 节食和叮当。 因果分析。 是心理学家。 1985; 40（2）：193-201。 [考研]
  • Sabino V，Cottone P，Blasio A，Iyer MR，Steardo L，Rice KC，Conti B，Koob GF，Zorrilla EP。 σ受体的激活在撒丁岛酒精偏好的大鼠中诱导狂饮样饮用。 神经精神药理学。 2011; 36（6）：1207-1218。 [PMC免费文章[考研]
  • Sabino V，Cottone P，Steardo L，Schmidhammer H，Zorrilla EP。 14-Methoxymetopon，一种高效的μ阿片类激动剂，双相影响撒丁岛酒精偏好大鼠的乙醇摄入量。 精神药理学（Berl）2007; 192（4）：537-546。 [考研]
  • Sabino V，Cottone P，Zhao Y，Iyer MR，Steardo L，Jr，Steardo L，Rice KC，Conti B，Koob GF，Zorrilla EP。 σ受体拮抗剂BD-1063在过量饮酒的动物模型中减少乙醇摄入和增强。 神经精神药理学。 2009; 34（6）：1482-1493。 [PMC免费文章[考研]
  • 桑格DJ，麦卡锡PS。 吗啡对食物缺乏和自由喂养大鼠的食物和水摄入的不同影响。 精神药理学（Berl）1980; 72（1）：103-106。 [考研]
  • Schroeder RL，Weinger MB，Vakassian L，Koob GF。 直接脑内注射后，甲基纳洛酮比纳洛酮更慢地扩散出大鼠脑。 Neurosci Lett。 1991; 121（1-2）：173-177。 [考研]
  • Stein RI，Kenardy J，Wiseman CV，Donchis JZ，Arnow BA，Wilfley DE。 是什么导致暴饮暴食症的爆发？：对前体和后果的前瞻性检查。 Int J Eat Disord。 2007; 40（3）：195-203。 [考研]
  • Taqi MM，Bazov I，Watanabe H，Nyberg F，Yakovleva T，Bakalkin G.与酒精依赖相关的Prodynorphin启动子SNP形成可能影响人脑中基因表达的非经典AP-1结合位点。 Brain Res。 2011; 1385：18-25。 [考研]
  • Vaccarino FJ，Bloom FE，Koob GF。 伏隔核阿片受体的阻断减弱了大鼠的静脉内海洛因奖赏。 精神药理学（Berl）1985; 86（1-2）：37-42。 [考研]
  • Vaccarino FJ，Pettit HO，Bloom FE，Koob GF。 侧脑室注射氯化纳洛酮对大鼠海洛因自我给药的影响。 Pharmacol Biochem Behav。 1985; 23（3）：495-498。 [考研]
  • Wilfley D，Berkowitz R，Goebel-Fabbri A，Hirst K，Ievers-Landis C，Lipman TH，Marcus M，Ng D，Pham T，Saletsky R，Schanuel J，Van Buren D. Binge的饮食，情绪和生活质量年轻人患有2型糖尿病：来自今天研究的基线数据。 糖尿病护理。 2011; 34（4）：858-860。 [PMC免费文章[考研]
  • Williams KL，Broadbridge CL。 对于皮下注射与腹膜内注射，纳曲酮减少大鼠乙醇自我给药的效力更高。 醇。 2009; 43（2）：119-126。 [PMC免费文章[考研]
  • Woolley JD，Lee BS，Kim B，Fields HL。 伏隔核μ和κ阿片受体激动剂对感觉特异性饱腹感的反作用。 神经科学。 2007; 146（4）：1445-1452。 [考研]
  • 张敏，凯利AE。 在纹状体μ阿片类药物刺激后增加高脂肪食物的摄入：显微注射作图和fos表达。 神经科学。 2000; 99（2）：267-277。 [考研]
  • Ziolkowska B，Stefanski R，Mierzejewski P，Zapart G，Kostowski W，Przewlocki R. Contingency对可卡因自我给药对大鼠前脑中前体素和脑啡肽原基因表达的影响没有贡献。 Brain Res。 2006; 1069（1）：1-9。 [考研]