成瘾和肥胖中重叠神经元电路：系统病理学证据（2008）Nora Volkow

评论：NIDA负责人Volkow。 真正简单-食物成瘾在成瘾机制和大脑变化方面与药物成瘾相似。 有更多证据表明，食物成瘾可以像药物一样改变大脑。 我们的问题–如果食物会导致成瘾，那么如何自慰色情片就不会成瘾呢？ 特别要考虑的事实是，使用色情比饮食更能刺激人，而且持续时间更长。

成瘾和肥胖中重叠的神经元电路：系统病理学的证据

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci。 2008 Oct 12; 363（1507）：3191-3200。

在线发布2008 Jul 24。 DOI：  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID： PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 乔安娜S福勒,3 和 弗兰克特朗2

抽象

药物和食物部分地通过增加边缘区的多巴胺（DA）发挥其增强作用，这引起了人们对了解药物滥用/成瘾与肥胖症之间的关系的兴趣。 在这里，我们整合了正电子发射断层扫描成像研究中DA在药物滥用/成瘾和肥胖中的作用的发现，并针对这两种情况提出了一个通用模型。 无论是在滥用/成瘾还是在肥胖症中，一种类型的强化剂（分别为药物和食品）的价值都会增加，而其他强化剂的代价却是增加的，这是有条件的学习和因反复刺激而导致的奖励阈值重置的结果药物（滥用/成瘾）和易受害人群中的大量可口食物（肥胖）（即遗传因素）。 在此模型中，在接触强化剂或条件线索时，预期的奖励（由记忆电路处理）会过度激活奖励和激励电路，同时抑制认知控制电路，导致无法抑制驱动器消耗药物或食物尽管尝试这样做。 这些由DA调节的神经元回路相互影响，因此一个回路中的干扰可以被另一个回路缓冲，这突出了在成瘾和肥胖症治疗中需要采用多管齐下的方法。

关键词： 多巴胺，正电子发射断层扫描，成像，自我控制，强迫

1. 简介

药物滥用和成瘾，以及某些类型的肥胖可以被理解为由于习惯的重复而导致的行为增加，并且尽管可能具有灾难性的后果，但个体越来越难以控制。 除了从饥饿中进食和某些药物使用之外，食物的消费最初是由它们的奖励性质驱动的，这两种性质都涉及中脑边缘多巴胺（DA）途径的激活。 食物和滥用药物激活DA途径的方式不同（表1）。 食物通过适口性（涉及内源性阿片类药物和大麻素）以及葡萄糖和胰岛素浓度的增加（涉及DA增加）激活脑奖励回路，而药物通过其药理作用激活相同的电路（通过对DA细胞的直接作用或通过神经递质间接作用）调节DA细胞，如阿片类药物，尼古丁，γ-氨基丁酸或大麻素; Volkow＆Wise 2005).

表1  

比较食物和药物作为强化物。 （修改自 Volkow＆Wise 2005.)

DA奖励途径的反复刺激被认为引发其他神经递质和下游回路中的神经生物学适应，这可能使该行为变得越来越强迫并导致对食物和药物摄入的控制丧失。 在滥用药物的情况下，长期使用的重复超生理DA刺激被认为会引起大脑中的塑性变化（即谷氨酸能皮质 - 纹状体通路），这导致对药物或其暗示的情绪反应性增强，对药物消耗的抑制性控制不佳和强迫性药物摄入量（Volkow＆Li 2004）。 同时，中毒期间的多巴胺能刺激有助于调节药物和药物相关刺激（药物提示），进一步加强学习习惯，然后当暴露于线索或压力源时驱使行为吸毒。 同样，反复接触某些食物（特别是大量能量密集的食物，含有高脂肪和含糖量的食物; 燕麦 等。 2008）在易受伤害的个体中也可能导致强制性食物消耗，食物摄入控制不良以及对食物刺激的调节。 在易受伤害的个体（即具有遗传或发育诱发因素的个体）中，这可导致肥胖（用于食物）或成瘾（用于药物）。

喂养的神经生物学调节比药物滥用的监管要复杂得多，因为食物消费不仅受到奖励的控制，还受到参与奖励的多种外围，内分泌和中心因素的控制（莱文 等。 2003）。 在本文中，我们专注于与食物的有益特性相关的神经电路，因为它可能是导致过去三十年出现的肥胖大量增加的关键因素。 我们的假设是，在重复接触大量高度可口的食物时，奖励回路以及动机，记忆和控制回路中的适应性与反复接触药物时所观察到的相似（表2）。 我们还假设在强迫进食或药物滥用之前，这些回路的功能之间的个体之间的差异可能有助于作为优选增强剂的食物或药物易感性的差异。 这些包括对食品奖励性质的敏感性与药物性质的差异; 面对其消极后果（体重增加）或采取非法药物（非法行为），他们对食用吸食食物的意图施加抑制控制的能力差异; 和暴露于食物与药物之间形成条件反应倾向的差异。

表2  

脑功能受损涉及成瘾和肥胖的行为表型以及大脑区域被认为是其破坏的基础。 （修改自 Volkow＆O'Brien 2007.)

2。 成瘾和肥胖的奖励/显着电路

由于DA是食品和许多药物的有益特性的基础，我们假设DA系统对食品或药物的反应性差异可能调节其消费的可能性。 为了验证这一假设，我们使用正电子发射断层扫描（PET）和多重示踪方法来评估健康对照以及对病毒成瘾的受试者和病态肥胖者的人脑中的DA系统。 在DA神经传递的突触标志物中，DA D的可用性2 认识到纹状体中的受体调节对药物和食物的增强反应。

（a）药物滥用/成瘾的药物反应和脆弱性

在健康的非药物滥用控制中，我们显示D2 纹状体中的受体可用性调节了它们对兴奋剂药物哌醋甲酯（MP）的主观反应。 与描述MP令人不愉快的受试者相比，描述体验愉快的受试者具有显着更低的受体水平（Volkow 等. 1999a, 2002a）。 这表明DA水平和强化反应之间的关系遵循倒U形曲线：太少不是最佳的加强，但太多是厌恶。 因此，高D2 受体水平可以防止药物自我给药。 临床前研究显示D的上调可以支持这一点2 伏核中的受体（NAc;纹状体区域涉及药物和食物奖励）显着降低了之前接受过自我饮酒的动物的酒精摄入量（萨诺斯 等。 2001），并通过临床研究表明，尽管有成瘾家族史的受试者没有上瘾，但D更高2 纹状体中的受体比没有这种家族史的个体（明敦 等。 2003; 沃尔科夫 等。 2006a).

使用PET和D2 受体放射性配体，我们和其他研究人员已经表明，患有各种各样的吸毒成瘾的受试者（可卡因，海洛因，酒精和甲基​​苯丙胺）的D显着减少2 纹状体中的受体可用性在长期戒毒后数月持续（由 沃尔科夫 等。 2004）。 此外，药物滥用者（可卡因和酒精）也显示DA释放减少，这可能反映DA细胞减少（沃尔科夫 等。 1997; 马丁内斯 等。 2005）。 使用PET和[测量] DA释放11C] raclopride，是D2 受体放射性配体与内源性DA竞争结合D2 受体因此可用于评估药物诱导的DA的变化。 DA的纹状体增加（视为[特异性结合的减少]11与对照组相比，可卡因滥用者和酗酒者静脉注射兴奋剂药物（MP或安非他明）引起的C] raclopride）明显减弱（超过50％; Volkow） et al. 1997, 2007a; 马丁内斯 等. 2005, 2007）。 由于MP引起的DA增加依赖于DA释放（DA细胞发放的功能），我们推测这种差异可能反映了可卡因滥用者和酗酒者中DA细胞活性的降低。

这些研究表明，成瘾受试者的两种异常会导致DA奖励回路的输出减少：DA D减少2 受体和纹状体中的DA释放（包括NAc）。 每种都会导致成瘾受试者对天然增强剂的敏感性降低。 事实上，吸毒上瘾的人似乎总体上降低了他们的奖励回路对天然强化物的敏感度。 例如，功能性磁共振成像研究表明，对可卡因成瘾个体的性暗示有较大的脑激活作用（Garavan 等。 2000）。 同样，PET研究发现有证据表明，与非吸烟者相比，吸烟者的大脑以不同的方式对货币和非货币奖励作出反应（马丁 - Solch 等。 2001）。 由于药物在刺激DA调节的奖励回路方面比天然增强剂更有效，它们仍然能够激活这些下调的奖励回路。 奖励回路的敏感性降低将导致对环境刺激的兴趣减少，可能使受试者易于寻求药物刺激作为暂时激活这些奖励回路的手段。

（b）饮食行为模式和肥胖的脆弱性

在健康正常体重的受试者中，D2 纹状体受体可用性调节饮食行为模式（沃尔科夫 等。 2003a）。 具体而言，暴露于负面情绪时进食的倾向与D呈负相关2 受体可用性（D越低）2 受体，受试者在情绪紧张时吃的可能性越大。

在病态肥胖的受试者（体重指数（BMI）> 40）中，我们发现D值低于正常人2 受体可用性和这些减少与其BMI成正比（王 等。 2001）。 也就是说，具有较低D的受试者2 受体的BMI较高。 降低D的类似结果2 最近复制了肥胖受试者的受体（Haltia 等。 2007）。 这些发现使我们假设低D2 受体可用性可能使个体面临暴饮暴食的风险。 事实上，这与显示阻断D的结果一致2 受体（抗精神病药物）增加食物摄入量并增加肥胖的风险（阿利森 等。 1999）。 但是，低D的机制2 受体可用性会增加暴饮暴食的风险（或者它们如何增加药物滥用的风险），但人们对此知之甚少。

3。 成瘾和肥胖的抑制控制/情绪反应电路

（a）滥用药物和吸毒成瘾

药物供应显着增加了实验和滥用的可能性（Volkow＆Wise 2005）。 因此，抑制可能在易于获得药物的环境中发生的优异反应的能力可能有助于个体抑制服用药物的能力。 同样，不利的环境压力因素（即社会压力因素）也有助于药物实验和滥用。 由于并非所有受试者对压力的反应相同，因此情绪反应性的差异也被视为调节药物滥用易感性的因素（广场 等。 1991).

在有关药物滥用者和有成瘾风险的受试者的研究中，我们评估了D的可用性之间的关系2 受体和区域脑葡萄糖代谢（脑功能的标志物）来评估D时活动减少的大脑区域2 受体减少。 我们已经证明了纹状体D的减少2 戒毒药物成瘾受试者的受体与眶额皮质（OFC），前扣带回（CG）和背外侧前额叶皮质（DLPFC; 图1; 沃尔科夫 等. 1993, 2001, 2007a）。 由于OFC，CG和DLPFC参与抑制控制（Goldstein＆Volkow 2002）和情绪处理（藩 等。 2002），我们假设他们在上瘾的受试者中对DA的不当调节可能是他们失去对药物摄入的控制和他们不良的情绪自我调节的基础。 的确，在酗酒者中，D的减少2 腹侧纹状体的受体可用性与渴望严重程度和内侧前额叶皮质和CG的更大线索诱导激活有关（海因茨 等。 2004）。 此外，因为对OFC的损害会导致持续性行为（滚动2000并且在人类中OFC和CG的损伤与强迫行为有关（Insel 1992），我们还假设这些地区的DA损伤可能构成成瘾的强迫性药物摄入的基础（沃尔科夫 等。 2005).

图1  

(a）DA D的图像2 受体（用[测量]11C] raclopride in striatum）in（i）对照和（ii）可卡因滥用者。 （b图表显示葡萄糖代谢与DA D相关的位置2 可卡因滥用者的受体，包括眶额 ...

然而，该关联也可以被解释为表明前额区域的活动受损可能使个体处于药物滥用的风险中，然后重复使用药物可能导致D的下调。2 受体。 事实上，我们的研究提供了对后一种可能性的支持，尽管酗酒的风险很高（由于酗酒的家族史密集）但不是酗酒者：在这些中，我们表现出更高的D2 纹状体中的受体比没有这种家族史的个体（沃尔科夫 等。 2006a）。 在这些科目中，D越高2 受体，OFC，CG和DLPFC的代谢越高。 此外，OFC代谢也与积极情绪的人格测量正相关。 因此，我们假设D的水平很高2 通过调节参与抑制性控制和情绪调节的前额区域，受体可以防止成瘾。

（b）食物摄入和肥胖

由于食物供应和品种增加了进食的可能性（Wardle 2007），容易获得有吸引力的食物需要经常需要抑制吃它的欲望（Berthoud 2007）。 个体在抑制这些反应和控制食物摄入量方面的差异程度可能会调节他们在目前食物丰富的环境中暴饮暴食的风险（Berthoud 2007).

如上所述，我们之前已经记录了D的减少2 病态肥胖受试者中的受体。 这导致我们假设低D2 受体可能使个体面临暴饮暴食的风险。 低D的机制2 受体可能会增加暴饮暴食的风险尚不清楚，但我们假设，就像药物滥用/成瘾的情况一样，这可能是由D介导的2 受体介导的前额叶区域调节。

评估是否减少D.2 病态肥胖受试者的受体与前额叶区域（CG，DLPFC和OFC）的活动有关，我们评估了D之间的关系2 受体在纹状体和脑葡萄糖代谢中的可用性。 SPM分析（以逐像素为基础评估相关性而没有预先选择区域）以及独立绘制的感兴趣区域都显示出D2 受体可用性与背外侧前额叶皮层（布罗德曼区（BA）9和10），内侧OFC（BA 11）和CG（BA 32和25; 图2）。 与前额叶代谢的关联表明D的减少2 肥胖受试者中的受体部分地通过涉及抑制性控制和情绪调节的前额叶区域的失调而导致暴饮暴食。

图2  

(a）DA D的平均图像2 受体（用[测量]11C] raclopride）在一组（i）对照中（n= 10）和（ii）病态肥胖的受试者（n= 10）。 （b来自SPM的结果识别大脑中D区域2 受体可用性与 ...

4。 药物滥用/成瘾和肥胖的动机/驱动力

（a）滥用药物和吸毒成瘾

与去毒可卡因滥用者前额区域代谢活动减少相反，这些地区在活跃的可卡因滥用者中代谢亢进（沃尔科夫 等。 1991）。 因此，我们假设在可卡因中毒期间或当中毒消退时，药物诱导的DA在纹状体中的增加激活OFC和CG，这导致渴望和强迫性药物摄入。 事实上，我们已经证明，静脉注射MP可以增加OFC中的新陈代谢，只会在可卡因滥用者中引起强烈的渴望（沃尔科夫 等。 1999b）。 据报道，在通过查看可卡因提示视频引发的渴望期间，药物滥用者中OFC和CG的激活也会发生（格兰特 等。 1996并回顾以前的药物经验（王 等。 1999).

（b）肥胖

肥胖受试者的影像学研究表明，接触膳食后前额区域的活化增加，肥胖者比瘦人群更大（戈蒂埃 等。 2000）。 当对肥胖受试者给予与食物有关的刺激时（就像给予成瘾者药物相关的刺激; Volkow＆Fowler 2000），内侧前额叶皮层被激活，并报告了渴望（戈蒂埃 等。 2000; 王 等。 2004; 磨坊主 等。 2007）。 前额皮质的几个区域（包括OFC和CG）与饲料动机有关（滚动2004）。 这些前额区域可以反映出食物驱动或驱动吸毒所共有的神经生物学基质。 这些区域的异常可以增强药物或食物导向的行为，这取决于对受试者的奖励和/或既定习惯的敏感性。

5。 对药物和食物的记忆，调节和习惯

（a）滥用药物和吸毒成瘾

记忆和学习的基础电路，包括条件激励学习，习惯学习和陈述性记忆（由 Vanderschuren和Everitt 2005），已被提议参与吸毒成瘾。 药物对记忆系统的影响提出了中性刺激可以获得增强特性和动机显着性的方式，即通过条件激励学习。 在对复发的研究中，重要的是要理解为什么吸毒成瘾的受试者在接触药物的地方，以及曾经使用药物的人和用于服用该药物的随身用品时，都会对药物产生强烈的需求。 这具有临床意义，因为暴露于条件线索（与药物相关的刺激）是复发的关键因素。 由于DA参与了奖励的预测（由...评论） Schultz 2002），我们假设DA可能成为引发渴望的条件反应的基础。 对实验室动物的研究支持这一假设：当中性刺激与药物配对时，它们将重复相关联，获得增加NAc和背侧纹状体DA的能力（成为条件线索）。 此外，这些神经化学反应与寻求药物的行为有关（综述于 Vanderschuren和Everitt 2005).

在人类中，PET研究[11C] raclopride最近证实了这一假设，表明可卡因滥用者的药物提示（服用可卡因的受试者场景的可卡因提示视频）显着增加背侧纹状体的DA，这些增加与可卡因渴望有关（图3; 沃尔科夫 等。 2006b; 黄 等。 2006）。 由于背侧纹状体与习惯学习有关，因此这种关联可能反映了随着成瘾的慢性进展而习惯的加强。 这表明成瘾的基本神经生物学破坏可能是DA触发的条件反应，导致习惯导致强迫性药物消耗。 这些条件反应可能涉及调节DA释放的皮质 - 纹状体谷氨酸能通路的适应性（综述） Kalivas 等。 2005）。 因此，虽然药物（以及食物）可能最初导致腹侧纹状体中的DA释放（信号传递奖励），但是随着重复施用并且随着习惯的发展，似乎发生在背侧纹状体中的DA增加的变化。

图3  

(a）DA D的平均图像2 受体（用[测量]11C] raclopride）在一组可卡因成瘾的受试者中（n= 16）在观看中性视频和观看可卡因提示视频时进行了测试。 （b）显示DA D测量值的直方图2 受体可用性 ...

（b）食物和肥胖

DA不仅通过调节其奖励性质来调节食物消费（Martel＆Fantino 1996）还通过促进食物刺激的调理，然后驱动消费食物的动力（1994年Kiyatkin和Gratton; 纪念 等。 1994）。 最初的条件反应描述之一是巴甫洛夫（Pavlov），他表明当狗经常反复与一块肉调成配对时，这种动物本身就会引起流涎。 从那以后，伏安法研究表明，以食物为条件的中性刺激的呈现导致纹状体DA的增加，并且DA增加与获得食物所需的运动行为有关（杠杆按压; 罗伊特曼 等。 2004).

我们使用PET来评估健康对照中的这些条件反应。 我们假设食物线索会增加纹状体中的细胞外DA，并且这些增加会预测食物的需求。 在用中性或食物相关刺激（条件线索）刺激的同时研究缺乏食物的受试者。 为了扩大DA的变化，我们用MP（口服20 mg）预处理受试者，这是一种阻断DA转运蛋白的兴奋剂药物（去除细胞外DA的主要机制; 钱 等。 1996）。 食物刺激显着增加纹状体中的DA，这些增加与饥饿和食物欲望的自我报告的增加相关（沃尔科夫 等。 2002b; 图4）。 当没有用MP预处理将食物提示呈现给健康对照时，报道了类似的发现。 这些发现证实了纹状体DA信号传导参与对食物的条件反应以及该途径参与人类的食物动机。 由于这些反应是在受试者不食用食物时获得的，因此这些反应与DA在通过NAc调节奖励中的作用不同。

图4  

(a）DA D的平均图像2 受体（用[测量]11C] raclopride）在一组对照中（n= 10）在报告其家谱（中性刺激）或暴露于食物时进行测试。 （b）显示DA D测量值的直方图2 接收器 ...

我们目前正在评估肥胖受试者的这些条件反应，我们假设当暴露于线索时，DA与正常体重个体相比显着增加DA。

6。 滥用/成瘾和肥胖的系统模型

如前所述，通过影像学研究已经确定几种常见的脑回路与药物滥用/成瘾和肥胖的神经生物学相关。 在这里，我们强调其中四个回路：（i）奖励/显着性，（ii）动机/动力，（iii）学习/调节，以及（iv）抑制控制/情绪调节/执行功能。 请注意，另外两个回路（情绪/情绪调节和中间反应）也参与调节进食或服用药物的倾向，但为简单起见未纳入模型。 我们提出，破坏这四个回路的后果是增强了一种增强剂（药物滥用药物和肥胖个体的高密度食物）的价值，而牺牲了其他增强剂，这是条件的结果。学习和重置药物（吸毒者/吸毒者）和弱势个体的大量高密度食物（肥胖个体）反复刺激的奖励阈值。

奖励/显着性回路受损（部分通过NAc，腹侧苍白球，内侧OFC和下丘脑介导的过程），其调节我们对阳性和阴性强化物的反应，是对刺激的减少值，否则将刺激行为可能会导致有益的结果，同时避免可能导致惩罚的行为。 对于药物滥用/成瘾的情况，人们可以预测，由于这种神经电路的功能障碍，人们不太可能被激励戒酒，因为替代强化剂（自然刺激）不那么令人兴奋和消极的后果（例如，监禁，离婚）不那么突出。 对于肥胖症的情况，人们可以预测，由于这种神经电路功能障碍，人们不太可能被禁止进食，因为其他强化物（身体活动和社会交往）不那么令人兴奋和消极后果（例如获得体重，糖尿病）不太突出。

抑制性控制/情绪调节回路中断的结果是个体受到抑制控制和情绪调节（部分通过DLPFC，CG和侧向OFC介导的过程）的损害，这些是抑制所必需的基质的关键组分。优先的反应，例如在上瘾的受试者中服用该药物的强烈愿望，或在肥胖个体中食用高密度食物。 结果，该人不太可能成功地抑制故意行为并且调节与强烈欲望相关的情绪反应（服用药物或食用食物）。

记忆/调理/习惯循环（部分通过海马，杏仁核和背侧纹状体介导）的后果是重复使用药物（吸毒者/吸毒者）或反复食用大量高密度食物（肥胖个体） ）导致新的相关记忆的形成（部分通过海马和杏仁核介导的过程），这使得个体期待愉快的反应，不仅在暴露于药物（药物滥用者/吸毒者）或食物（肥胖个体）时而且还要接触受药物限制的刺激物（即香烟的味道）或以食物为条件（即看电视）。 这些刺激引发自动反应，经常导致吸毒者/吸毒者和食物暴食的复发，即使是那些有动力停止服用药物或减肥的人。

动机/驱动和动作循环（部分通过OFC，背侧纹状体和辅助运动皮质介导）涉及执行行为和抑制行为，其行为取决于奖励/显着性，记忆/调节和抑制性控制/情绪反应性电路。 当奖励的价值由于其先前的调节而增强时，它具有更大的激励动机，并且如果这与抑制性控制电路的中断并行发生，则这可以以反身的方式触发行为（没有认知控制; 图5）。 这可以解释为什么吸毒上瘾的受试者报告即使他们不知道这样做也会吸毒，为什么肥胖的人在控制他们的食物摄入方面有这么困难的时间以及为什么有些人声称他们甚至在强制性地服用药物或食物时它没有被察觉 本身 令人愉快。

图5  

涉及成瘾和肥胖的大脑回路模型：奖励/显着性动机/驱动，记忆/调节和抑制控制/情绪调节。 涉及抑制性控制/情绪调节的脑区中的活动中断 ...

在该模型中，在暴露于增强物或受到增强物调节的提示期间，预期的奖励（由记忆电路处理）导致奖励和动机电路的过度激活，同时降低认知控制电路中的活动。 这有助于无法抑制寻求和消费药物（药物滥用者/吸毒者）或食物（肥胖者）的驱动，尽管试图这样做（图5）。 因为这些由DA调制的神经元电路彼此相互作用，一个电路的中断可以通过另一个电路的活动来缓冲，这可以解释为什么个体可以更好地控制他们的行为以吸食药物或食物在某些情况下，但在其他场合。

7。 临床意义

该模型具有治疗意义，它提出了一种多管齐下的方法，其目标是：降低问题增强剂（药物或食物）的有益特性; 增强替代强化者的奖励性质（即社交互动，身体活动）; 干扰条件学习的联想（即促进新习惯取代旧习惯）; 并加强抑制控制（即生物反馈），用于治疗药物滥用/成瘾和肥胖 沃尔科夫 等。 （2003b).

脚注

17对讨论会议问题的一个贡献'成瘾神经生物学：新远景'。

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