可卡因滥用者对食物和可卡因暗示的大脑活化重叠模式：与纹状体D2 / D3受体的关联（2015）

Hum Brain Mapp。作者手稿; 可在PMC 2016 Jan 1中找到。

以最终编辑形式发布为：

Hum Brain Mapp。 2015 Jan; 36（1）：120-136。

在线发布2014 Aug 21。 DOI： 10.1002 / hbm.22617

PMCID：PMC4306601

NIHMSID：NIHMS647431

达尔多托马西，博士，^*,¹ Gene-Jack Wang，MD，¹ 王瑞良，博士，² 伊丽莎白C.卡帕雷利，博士，³ 让洛根，博士，⁴ 和 Nora D. Volkow，MD^1,³

抽象

可卡因通过激活多巴胺（DA）信号传导，篡夺了处理自然奖励的途径。然而，处理自然和药物奖励的网络与可卡因滥用相关的DA信号是否影响这些网络之间存在重叠的程度尚未在人类中进行过调查。我们用fMRI和纹状体中的D2 / D3受体测量了对食物和可卡因提示的脑激活反应[¹¹C]在20活性可卡因滥用者中使用raclopride和PET。与中性线索相比，食物和可卡因线索越来越多地使用小脑，眶额，下额叶和前运动皮质和脑岛以及脱离的楔形和默认模式网络（DMN）。这些fMRI信号与纹状体D2 / D3受体成比例。令人惊讶的是，可卡因和食物提示也使腹侧纹状体和下丘脑失活。与食物线索相比，可卡因提示在岛叶和中央回后产生较低的活化，在下丘脑和DMN区域产生较少的失活。皮质区域和小脑中的激活与线索的化合价成比例地增加，并且体感和眶额皮质中对食物线索的激活也与体重成比例地增加。长期暴露于可卡因与枕叶皮层和小脑中两种线索的激活较低有关，这可能反映了与慢性相关的D2 / D3受体的减少。这些研究结果表明，可卡因提示激活与食物提示激活的相似但不相同的途径，并且纹状体D2 / D3受体调节这些反应，表明慢性可卡因暴露可能不仅对药物而且对食物提示影响大脑敏感性。

关键词： 奖励，成瘾，肥胖，功能磁共振成像，PET

引言

中脑边缘DA途径通过激活与奖励和调节有关的脑回路来加强生存所必需的行为。可卡因等滥用药物会刺激这些DA途径（伯尼尔等人。 2011; Mameli，et al。 2009）重复使用引发神经适应（托马斯等人。 2008）。具体而言，临床前研究表明，慢性可卡因会减少强直性DA细胞的激活，并增强相位DA细胞的激发以应对药物提示（格雷斯2000; Wanat，et al。 2009）并减少可卡因中毒期间的DA信号传导（Park，et al。 2013）和人类成像研究报告纹状体D2 / D3受体可用性降低（Volkow，et al。 1990）和可卡因滥用者中毒期间减少DA信号传导（Volkow，et al。 1997b; Volkow，et al。 2012a）。 PET和fMRI研究还表明，药物成瘾损害了边缘系统和涉及突出归因，条件反射，动机，执行功能和交互感受的区域，这些区域调节对自然奖励的反应（Volkow，et al。 2011b）。然而，关于纹状体D2 / D3受体在调节对药物或天然线索的反应中的作用知之甚少，对于在人脑中处理它们的脑网络之间的重叠知识也很少（Tomasi和Volkow 2013).

食物和药物增加伏隔核中的DA释放（NAc）（Norgren，et al。 2006; Volkow，et al。 2011a; 明智的2009），这与他们的奖励效果有关（Koob 1992）。随着对食物或药物的反复暴露，这些DA反应会转移到预测它们的线索上（舒尔茨等人。 1997）。事实上，当中性刺激与有益药物配对时，它们会反复关联，获得增加NAc和背侧纹状体DA（成为条件线索）的能力，这些神经化学反应与实验动物的寻药行为有关（Di Ciano和Everitt 2004; 菲利普斯等人。 2003; 魏斯等人。 2000）和人类的渴望（Volkow，et al。 2006; Wong，et al。 2006）。在人类中，药物条件线索引发渴望（渴望服用药物），在成瘾复发周期中发挥关键作用（O'Brien等。 1998年）。调节对天然和药物提示的反应的机制涉及由DA调节的纹状体区域（背侧和腹侧）（综述） Tomasi和Volkow 2013).

以前的研究使用 ¹⁸氟脱氧葡萄糖-ET证明可卡因提示（可卡因和相关物体的图片）激活视觉皮层，腹侧纹状体和眶额皮质（OFC）（格兰特等人。 1996）。然而，使用类似的范例，当可卡因受试者观看可卡因提示视频时，我们显示OFC和腹侧纹状体的葡萄糖代谢较低，而不是观看中性线索视频时（Volkow，et al。 2010b但是，矛盾的是，我们之前已经证明，当兴奋剂药物引起可卡因滥用者的渴望时，这与眶额皮质激活的增加有关（Volkow，et al。 1999a）。这些相反的发现可能反映了提示反应范式（对象与视频）的差异。病变研究（Naqvi等人。 2007）和线索诱导的渴望研究（Bonson，et al。 2002; 加拉万等人。 2000; 基尔茨等人。 2004; 基尔茨等人。 2001; Potenza等人。 2012; 王，等。 1999）也使脑岛与吸毒成瘾有关。另一方面，fMRI对食物刺激的研究表明，大脑对蔗糖味和无味水的反应，与岛叶以及皮层和皮质下大脑区域的fMRI活化相关的饥饿感（Haase，et al。 2009).

因此，药物和食物提示可能激活相似但不相同的途径。然而，据我们所知，没有研究报告直接比较药物和食物线索对人类大脑活化的影响。在这里，我们比较了可卡因滥用者对可卡因和食物线索的反应，我们假设药物（可卡因）和天然（食物）线索会激活具有显着但不完整的空间重叠的大脑网络。特别是因为饮食行为受到稳态（响应能量和营养需求）和奖励途径的调节（Volkow，et al。 2013）因此食物提示可能会引入除可卡因提示激活的电路以外的电路。另一方面，药物可能导致DA途径的破坏比食物过量引起的途径更大，因为它们通过药理作用直接激活这些途径（Tomasi和Volkow 2013).

本研究的目的是评估D2 / D3受体对大脑激活的调节作用，独立于食物和药物提示以及相同的参与者。因此，我们用PET测试了20慢性活性可卡因滥用者和[¹¹C] raclopride测量纹状体中DA D2 / D3受体的可用性，并用新的线索视频fMRI范例来评估大脑激活与可卡因线索，食物线索和中性线索的重叠和差异模式。视频是吸引人类情感的最佳选择，因为它们捕捉动作，使生活场景更加生动和吸引人。 Cue视频范例以前被提议用于成瘾的神经影像学（Crockford等。 2005; Volkow，et al。 2006）因为给定提示的显着性可能需要几秒钟来增加给定区域的大脑活动。以前的功能磁共振成像研究表明，接触可卡因提示视频会引起可卡因受试者的渴望和随之而来的fMRI反应（加拉万等人。 2000），可卡因滥用的复发与感觉关联，运动和后扣带皮质激活增加有关（Kosten，et al。 2006）。其他人和我们已经表明，与中性线索相比，暴露于可卡因提示视频可降低可卡因成瘾者边缘大脑区域的葡萄糖代谢（Volkow，et al。 2010b）和背侧纹状体中DA释放增加（Volkow，et al。 2006; Wong，et al。 2006).

在不同的日子，在相同的条件下重复fMRI测量，以评估其重测试样的重复性。我们假设与中性线索相比，可卡因和食物线索会在处理奖励，动机和调节的区域产生更强的激活，并且纹状体DA D2 / D3受体将调节这些反应。我们进一步假设，与可卡因相比，食物线索会在岛叶和涉及适口性的体感区域产生更强的fMRI信号（王，等。 2002).

材料和方法

主题

研究参与者为20活性可卡因滥用男性（46.4±3.3岁; 12.8±1.4年龄; 26的体重指数（BMI）±4 kg / m²; 平均值±SD）。通过公共公告板上的广告，当地报纸和口口相传招募了参与者。所有受试者均提供了由当地机构审查委员会（石溪大学研究人类受试者的委员会，CORIHS）批准的书面知情同意书，并进行了医学，精神病或神经系统疾病筛查。一位临床心理学家进行了半结构化诊断访谈，其中包括针对DSM-IV轴I疾病的结构化临床访谈[研究版本（首先，等。 1996; 文图拉等人。 1998）]和成瘾严重程度指数（麦克莱伦等人。 1992).

在筛选访问期间进行了标准实验室测试（例如，心电图，血液实验室和尿液药物筛选），以确保研究的纳入/排除标准。包括以下条件的男性受试者：1）能够理解并给予知情同意； 2）DSM IV诊断为可卡因有效依赖； 3）至少有2年可卡因滥用史，每周至少使用3克可卡因； 4）主要通过吸烟或静脉途径使用可卡因，以及5）不寻求可卡因治疗。如果受试者有6）有中枢神经系统疾病或精神病史，包括滥用或依赖酒精或除可卡因和尼古丁以外的药物，7）高度焦虑，惊恐发作，精神病，除此以外，应排除受试者与可卡因滥用有关的那些； 8）目前可能影响脑功能的内科疾病； 9）当前或过去的心血管疾病史，包括心脏病，高血压或内分泌疾病； 10）头部外伤且意识丧失> 30分钟； 11）血管性头痛的病史； 12）用于MRI的金属植入物或其他禁忌症。

13名受试者为吸烟者（17±7年吸烟; 8±7每日吸烟）。所有受试者在两个研究日都有可卡因尿液毒理学阳性筛查，表明他们在之前的72小时内使用过可卡因。

可卡因提示和食物提示视频范例

在本fMRI研究中使用了两种新颖的线索视频范例。 6分钟长可卡因提示视频刺激任务（图1A和1B）由六个可卡因，六个中性和6对照（具有固定中心交叉的黑色屏幕）时期组成，每个时期持续20秒并以伪随机顺序发生。可卡因时代的特色是非重复的视频片段，描绘了模拟以前发布的可卡因购买，制备和吸烟的场景（Volkow，et al。 2006; Volkow，et al。 2010b）。中性时代以日常行政/技术工作为控制项目。

A：提示视频刺激任务的特点是控制（黑屏与固定中心交叉），中性和可卡因或食物视频时期（20秒长）描绘模拟购买，准备和吸食可卡因（可卡因）的场景 ...

同样，6分钟长的食物 - 线索视频刺激任务由六个“食物”，六个“中性”（常规管理/技术工作）和6“控制”（带有固定十字的黑色屏幕）时期组成，每个持续20秒并以伪随机顺序出现。食品时代以最近出版的非重复视频片段为特色（王，等。 2013），描绘了准备即食食物（即肉丸，意大利面，煎蛋卷，汉堡，煎饼）的食用和食用场面。

指示受试者连续观看屏幕并且当他们喜欢场景的特征时用他们的右拇指按下响应按钮。提示视频片段在室内录制，并由Brookhaven国家实验室的专业视频人员以Audio Video Interleave格式保存。这些提示视频在连接到个人计算机的MRI兼容护目镜（Resonance Technology Inc.，Northridge，CA）上呈现给受试者。显示软件在Visual Studio软件包（Microsoft Corp.，Redmond，WA）中用Visual Basic和C语言编写，并使用触发脉冲与MRI采集精确同步。

食物和可卡因的化合价

受试者在食物，可卡因和/或中性时期按下响应按钮的次数越多，他们就越喜欢各个场景中显示的特征。按下按钮的次数用于计算从0到10的比例的相对价数。具体来说，食物期间的按钮按下次数（f），中性（n）和控制基线（b食物线索视频中的时代用于计算食品 = f /（f + n + b）和中性 = n /（n + f + b）对应于食物线索视频的效价。同样，可卡因按下按钮的次数（c）时代被用来计算 可卡因 = c /（c + n + b）以及中性 = n /（n + c + b）可卡因提示视频中的效价。请注意，食物和可卡因的化合价是与相应的中性效价呈负相关的标准化指标 b （在固定基线时期期间按下按钮的次数）模拟噪声水平并从完美的负相关中减少这些效价之间的负相关。

MRI数据采集

受试者在研究前一天登记，以避免在研究前一晚使用药物。他们被带到5的Brookhaven国家实验室的宾客房设施：00PM，在那里他们共进晚餐并过夜。第二天早上，在8：00AM和8：30AM之间，受试者根据自己的喜好选择了由水和百吉饼，面包卷或谷物组成的清淡早餐。在9不同研究日00：10AM和00：2AM两次在2间隔两周评估对可卡因提示，食物提示和中性提示的脑激活。食物和可卡因提示视频的呈现顺序在受试者中随机化。 4-Tesla全身Varian（Palo Alto，CA）/ Siemens（Erlangen，Germany）MRI扫描仪，带有T2 *加权单次梯度回波平面成像（EPI）脉冲序列（TE / TR = 20 / 1600 ms，4-mm切片厚度，1-mm间隙，35冠状切片，64×64矩阵尺寸，3.125×3.125 mm² 平面分辨率，90°倾斜角，226个时间点，200.00 kHz带宽，带有斜坡采样和全脑覆盖）用于收集具有血氧水平依赖性（BOLD）对比度的功能图像。填充用于最小化运动。每次功能磁共振成像运行后，立即使用k空间运动检测算法监测受试者的运动（卡帕雷利等人。 2003用交互式数据语言（IDL; ITT Visual Information Solutions，Boulder，CO）编写。耳塞（-28 dB声压级衰减; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co.，Indianapolis，IN），耳机（-30 dB声压级衰减; Commander XG MRI Audio System，Resonance Technology inc。，Northridge，CA）和采用“安静”采集方法，最大限度地降低fMRI期间扫描仪噪声的干扰效应（托马西等人。 2005）。使用T1加权的三维修正驱动平衡傅里叶变换脉冲序列（TE / TR = 7 / 15 ms，0.94×0.94×1.00 mm）收集解剖图像³ 空间分辨率，轴向，256读出和192×96相位编码步骤，16分钟扫描时间）和修改的T2加权超回波序列（TE / TR = 0.042 / 10秒，回波链长度= 16，256×256矩阵尺寸，30冠状切片，0.86×0.86 mm² 面内分辨率，5毫米厚度，无间隙，2最小扫描时间），以排除大脑的总体形态异常。

数据处理

使用EPI中的信号损失伪像最小化的迭代相位校正方法用于图像重建（Caparelli和Tomasi 2008）。丢弃前四个成像时间点以避免fMRI信号中的非平衡效应。统计参数映射包SPM8（Wellcome Trust Center for Neuroimaging，London，UK）用于后续分析。使用4执行图像重新对齐^th 度B样条函数没有加权和没有翘曲; 对于所有扫描，头部运动小于2-mm平移和2° - 旋转。蒙特利尔神经学研究所（MNI）的立体定向空间的空间归一化使用12参数仿射变换进行，具有中等正规化，16非线性迭代和体素尺寸3×3×3 mm³ 和标准的SPM8 EPI模板。使用8-mm全宽半最大值（FWHM）高斯核进行空间平滑。使用一般线性模型估计视频刺激范例期间的fMRI响应（弗里斯顿等人。 1995）和2回归量的设计矩阵，模拟20sec长可卡因/食物时代和20sec长中性时代的开始（图1B），与低通（HRF）和高通（截止频率：1 / 800 Hz）滤波器卷积。因此，从每个受试者的每个fMRI运行获得反映由可卡因/食物提示和中性线索引起的基线（具有固定交叉的黑色屏幕）的％BOLD-fMRI信号变化的2对比图。

重测信度

使用双向混合单一测量的组内相关性评估每个成像体素的脑激活对线索的响应的可靠性（Shrout和Fleiss 1979).

ICC(3,1)=BMS - EMSBMS+(k - 1)EMS

具体而言，ICC（3,1）使用IPN测试 - 再测试可靠性matlab工具箱，针对每个体素计算的受试者间（BMS）和残差（EMS）均方值进行了映射（http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis）以及与所有受试者和会议的可卡因/食物线索相对应的fMRI对比图（k = 2）。注意，ICC（3，1）系数的范围从0（无可靠性）到1（完美可靠性）。

PET扫描

在MRI扫描后30分钟（在fMRI会话结束后大约60分钟），受试者进行PET扫描以绘制脑中DA D2 / D3受体的可用性。我们使用HR +断层扫描仪（分辨率4.5×4.5×4.5 mm³ 全宽半最大值，63切片）[¹¹C] raclopride，一种与DA D2 / D3受体结合的放射性示踪剂，以及之前描述的方法（Volkow，et al。 1993a）。简而言之，在注射4-8 mCi（比活性0.5-1.5 Ci /μM）后立即开始发射扫描。从注射时间到54分钟获得20次动态发射扫描。动脉取样用于量化总碳-11并且不变[¹¹C]血浆中的雷氯必利。使用不需要血液采样的可逆系统的图形分析技术，针对每个体素估计了每个体素的分布体积（DV），该分布体积对应于放射性示踪剂组织浓度与血浆浓度之比的平衡测量值（Logan J 1990）。然后使用SPM8将这些图像空间标准化为MNI立体定向空间，并使用2毫米各向同性体素进行切片。自定义MNI模板，该模板以前是使用来自34位健康受试者的DV图像开发的，这些图像是通过[¹¹C] raclopride和相同的PET扫描方法（王，等。 2011），用于此目的。 DV比率，对应于不可移位的结合潜力（BP_ND在每个体素中，通过将DV图像的强度归一化为小脑（左和右感兴趣区域）的强度来获得。自动解剖标签（AAL）地图集（Tzourio-Mazoyer，et al。 2002用于定位壳核和尾状核的质心的MNI坐标; 选择尾状纹状体的尾状核和壳核之间的中心坐标。因此，具有体积1 ml（125成像体素）的各向同性（立方）掩模以壳核为中心[XYZ =（±26，8，2）mm]，尾状[XYZ =（±12，12，8）mm]和腹侧纹状体[XYZ =（±20，10，-12）mm]计算这些纹状体区域中每个个体的D2 / D3受体的平均可用性（图2A).

A：结合潜力叠加在人脑的轴向MRI视图上，显示纹状体中DA D2 / D3受体的可用性。使用[11C] raclopride的PET计算相对于小脑中的值的分布容量，其对应 ...

统计分析

使用年龄，BMI和可卡因年使用协变量（ANCOVA）的SPM8中的方差分析单方面受试者模型来测试常见和差异脑激活信号对中性，食物和可卡因线索的重要性。 Voxelwise SPM8回归分析另外用于测试脑激活信号与D2 / D3受体（BP）的可用性的线性关联_ND）尾状核，壳核和腹侧纹状体，以及多年使用可卡因，提示效价和BMI的受试者。统计显着性设为P_FWE <0.05，使用随机场理论进行了多次比较，并且在群集级别进行了家庭错误校正。为此，使用了群集形成阈值P <0.005，最小群集大小为200体素。另外，用于多重比较的保守Bonferroni方法还用于控制独立SPM回归分析的次数。为此，使用了严格的簇级校正阈值Pc <0.05，该阈值同时考虑了Bonferroni校正和全脑FWE校正。

功能性ROI分析

通过感兴趣区域（ROI）分析进一步评估脑激活和失活簇，以识别可能影响强相关性分析的异常值，并报告与图像平滑度相当的体积中的平均值（例如，分辨率元素或“resels”）（Worsley等人。 1992））而不是单体素峰值。使用SPM8中的随机场计算估计出口的体积，其为近立方体积，笛卡尔FWHM = 12.7 mm，12.3 mm，13.1 mm。因此，在相关激活/去激活/相关簇的中心定义包含9体素（27 ml）的0.73-mm各向同性掩模，以从各个对比图中提取平均％BOLD信号。创建了这些蒙版，并以中列出的精确坐标为中心表1–-44.

通常由可卡因激活的大脑激活簇的统计学意义（C）和食物（F）提示与中性相比（N提示。

平均fMRI对食物反应之间相关性的统计显着性（F）和可卡因（C）线索和多年的可卡因，喜欢分数和体重指数（BMI）。

成果

宠物行为研究

中性提示的价比食物或可卡因提示的价低（P <10^{- 6}，t> 7.4，df = 19，配对t检验；图3A），但对于食物和可卡因线索没有区别。中性提示与可卡因/食物提示之间的价差与受试者之间呈负相关，因此受试者越喜欢可卡因/食物提示，他们对中性提示的喜欢就越少（R <– 0.8，P < 0.0001，df = 18，皮尔逊相关；图3B).

提示视频刺激期间的行为反应。 A: 指示受试者在他们喜欢场景的特征时按下响应按钮。按下按钮的次数用于确定受试者对可卡因，食物和食物的喜爱程度 ...

纹状体DA D2 / D3受体

壳状ROI中DA D2 / D3受体的平均利用率高于壳状体，高于尾状体，而尾状体高于腹侧纹状体（P <10^{- 9}，左右半球的平均值）。纹状体中D2 / D3受体的可用性与年龄，BMI，慢性或提示的效价没有显着的相关性。

大脑激活

与固定基线相比， 中立线索 产生双侧活动于枕中部，梭形和上额回（BAs 19和6），小脑（后叶），下顶叶皮层（BA 40），下额鳃（BA 44）和海马，以及后部缺失的双侧失活模式网络（DMN）区域（楔形，前躯和角状回）（P_FWE <0.0005；图4).

相对于固定基线时期的脑激活（红 - 黄）/失活（蓝 - 青）对提示视频的响应的统计显着性，在大脑的侧视图和腹侧视图以及小脑的背视图上呈现。

与固定基线相比， 可卡因提示 产生双侧激活的calcarine和下顶叶皮质（BAs 18和40），梭形（BA 19），前中部（BA 6）和中额回（BA 44），海马，以及后部DMN区域的双侧失活（cuneus，前躯，后扣带和角回（）_FWE <0.0005；图4).

与固定基线相比， 食物提示 产生双侧激活的calcarine皮质（BA 18），梭形回（BA 19），颞极（BA 38），下顶叶皮层（BA 40），下额鳃盖（BA 45），OFC（BA 11）和海马，头端/腹侧ACC（rvACC，BAs 10，11和32），楔形（BAs 18和19），前躯（BA 7）和角回（BA 39）（P）的双侧失活_FWE <0.0005；图4).

重测信度

重测功能磁共振成像数据的ICC分析表明，对线索的BOLD-功能磁共振成像反应具有中等到高度的可靠性。具体而言，rvACC，枕叶皮层，腹侧纹状体，小脑，额额下fer，中央后，中央前和额额下回，楔形，前突和角回的fMRI信号的ICC（3,1）> 0.5（图5).

在大脑的侧视图和腹侧视图上呈现的组内相关（ICC）图和小脑的背视图，描绘了fMRI信号的可靠性。 ICC（3,1）体素值是根据对食物和可卡因的BOLD-fMRI反应计算的 ...

食物和可卡因提示的常见激活模式

可卡因和食物提示在小脑，下额叶和前中央回旋，OFC和岛叶中产生比中性线索更高的活化，并且比腹侧纹状体，rvACC和calcarine皮质中的中性线索激活更低（P_FWE <0.0005; ANCOVA；图6 和表1).

相对于在人类大脑的轴向视图上呈现的中性线索，对可卡因和食物线索的脑共激活反应的统计学显着性。 SPM8型号：ANCOVA。彩条是t分数。

食物和可卡因提示的具体激活模式

在可视区域，听觉皮层，OFC，rvACC，后岛叶，旁中心小叶和中央前回，尾状核，可卡因提示在下额叶和枕骨，海马旁和后中央回声和小脑中产生比中性线索更高的激活，并且激活低于中性线索。壳核和腹侧纹状体（NAc的位置）（P_FWE <0.05，ANCOVA；补充表S1, 无花果6 和 and7）.7）。同样，食物线索在中央后回，颞极下部和上额叶皮层，脑岛和小脑中产生比中性线索更高的激活，并且在初级视觉皮层，前躯体，楔形，枕中回，腹侧纹状体，下丘脑中比中性线索具有更低的激活。和中脑[腹侧被盖区（VTA）和黑质（SN）的位置; P_FWE <0.01；表S1 和图7].

在人类大脑轴向视图上呈现的线索的差异激活响应的统计显着性。 SPM8型号：ANCOVA。彩条是t分数。

与食物提示相比，可卡因提示在岛叶和中央回后激活较低，下丘脑，前躯和后扣带失活较低，颞中回和下顶叶皮质激活较高（表2; P_FWE <0.005；图7）。与可卡因提示相比，食物提示在下丘脑/中脑和后扣带中产生更大的失活，并且它们使后扣带失活，而可卡因提示激活后扣带。

由可卡因，食物和中性线索差异激活的脑激活簇的统计学显着性。

纹状体D2 / D3受体可用性和脑激活

我们评估了大脑激活和D2 / D3受体之间的线性关联独立于背侧尾状核和壳核和腹侧纹状体，因为纹状体的不同区域已经显示出不同的皮质投射，并且对涉及行为控制的大脑区域具有不同的调节作用（格拉恩等人。 2008），突出归因和奖励处理（Volkow，et al。 2011b）。纹状体中DA D2 / D3受体的可用性与食物和可卡因提示引起的平均共激活反应之间存在显着相关性（P_FWE <0.05；表3; 图2B和2C）。具体而言，BP增加_ND 尾状核与海马和副海马，rvACC和OFC的激活更强，楔形，额上回和尾侧背ACC（cdACC）的激活较弱有关。血压升高_ND 在壳核中，OFC，中脑，小脑和上额叶和海马旁回旋激活较强，而且在CDACC和中额额回，楔形和上枕和舌回旋中活动较弱。与BP的线性关联_ND 在尾状和壳状核中，Bonferroni校正后的BP回归数仍存活（Pc <0.05，FWE校正在全脑中校正了簇水平，Bonferroni方法校正了三个BP回归）。血压升高_ND 腹侧纹状体与下顶叶和上顶叶皮质，旁中小叶，中央回和中央前回更强激活和小脑激活较弱有关。然而，与BP的线性关联_ND 腹侧纹状体无法通过额外的Bonferroni修正BP回归数。这些相关性对可卡因和食物线索没有显着差异（图2C）。尾状核和壳核的相关模式在枕叶皮层，cdACC和rvACC中有显着重叠（图2B）。腹侧纹状体的相关模式与尾状核和壳核的相关模式没有显着重叠。

平均fMRI对食物反应之间相关性的统计显着性（F）和可卡因（C）提示和DA D2受体的可用性（D2R）尾状，壳状和腹侧纹状体。

与慢性，行为反应和BMI的关联

线性回归分析揭示了食物和可卡因提示引起的平均共激活，可卡因使用年数和食物和可卡因提示的效价之间的关联（P_FWE <0.05；表4; 图8）。具体而言，较长的可卡因暴露与较低的活化相关，其中包含右侧calcarine皮层和右小脑和左小脑的食物和可卡因提示（表4, 图8）。食物和可卡因提示的化合价增加与下顶叶和上顶叶和中下颞叶皮质，小脑和中央后回的激活增加有关，并且可卡因和食物提示的楔形激活较低。此外，较高的BMI与OFC（BA 11）和中央后回（P）中对食物线索的激活增加有关。_FWE <0.05；表4; 图8）。这些与可卡因使用年限，提示价和BMI的线性关联在回归数的额外Bonferroni校正中幸存了下来（Pc <0.05）。

可卡因和食物提示的平均活化与BMI，可卡因使用的提示效价和年数及其重叠（Valence∩使用可卡因的年数）之间的相关模式，叠加在大脑和背侧的侧视图和腹侧视图上 ...

讨论

目前的研究首次证明了参与药物（可卡因线索）和自然（食物线索）的共同和独特的功能回路对积极滥用可卡因的男性的奖励，并显示纹状体D2 / D3受体与大脑激活与可卡因之间的显着相关性。食物提示。

D2 / D3受体和大脑激活

纹状体中DA D2 / D3受体的可用性与大脑对可卡因和食物线索的激活有关。有趣的是，虽然可卡因和食物线索的相关模式相似，但纹状体D2 / D3受体可用性与BOLD反应之间的线性关联对于尾状核和壳核（背侧纹状体）具有显着重叠，但腹侧纹状体显示出明显的模式。这些发现与DA和D2 / D3受体对食物和药物提示的反应性的调节作用一致（Salamone和Correa 2012并且具有背侧和腹侧纹状体区域在调节提示反应中具有的独特作用（迪西亚诺，等。 2008).

纹状体D2 / D3受体与BOLD活化之间的相关性模式包括皮质区域（顶叶皮质）和小脑，这些区域具有相对低水平的D2 / D3受体（Mukherjee，et al。 2002）。这种广泛的相关性模式可能反映了纹状体中含有神经元的D2 / D3受体通过其丘脑 - 皮层投射在皮质活动中具有的调节作用（Haber和Calzavara 2009）。因此，D2 / D3受体与给定区域中BOLD活化之间的相关性强度将反映纹状体D2和表达突变的D3受体对由该提示激活的相关皮质和皮层下网络的调节作用。

D2 / D3受体在食物和药物提示的反应性中的作用与先前的临床发现一致。具体来说，使用PET和[¹¹C] raclopride我们和其他人已经证明暴露于可卡因后暴露于药物提示会增加多巴胺（Volkow，et al。 2006; Wong，et al。 2006），安非他明（Boileau，et al。 2007）和海洛因（Zijlstra，et al。 2008提示。氟哌啶醇和氨磺必利的药理学研究也表明，D2 / D3受体阻断减少了海洛因成瘾者对海洛因线索的注意偏向（弗兰肯等人。 2004），并对吸烟者ACC和PFC中吸烟提示的低激活进行归一化（Luijten，et al。 2012）以及ACC和OFC中酗酒者的酒精提示（赫尔曼等人。 2006）。因此，我们的研究结果与其他人一样（桑德斯和罗宾逊2013）表明DA，部分通过D2受体，但可能也是D3受体，在药物和食物提示的加工中起关键作用。与我们之前的研究不同（王，等。 2001），纹状体BP_ND 在本研究中与BMI无关，这可能反映了样本之间的差异。具体而言，本研究仅包括一小部分肥胖个体（3/20受试者的BMI> 30 kg / m²; BMI范围：20-35 kg / m²）我们之前的研究包括10严重非药物滥用肥胖个体，BMI大于40 kg / m² （范围：42-60 kg / m²）和10健康的非药物滥用对照（范围：21-28 kg / m²).

共同的网络

识别由食物和药物提示激活的重叠脑回路可以帮助确定可能使吸毒者和肥胖个体都受益的治疗策略。自然奖励释放腹侧纹状体中的多巴胺，这被认为是其奖赏效果的基础。然而，随着反复接触奖励，多巴胺增加从奖励转移到预测它们的线索（舒尔茨等人。 1997），从而触发确保奖励消费所需行为所需的动力（Pasquereau和特纳2013）。反复接触滥用药物也会导致调理。通过这种方式，食物和药物的条件反应将激励动机转移到预测奖励的条件线索刺激上（Berridge和Robinson 2003).

有趣的是，我们显示多巴胺能区域通过暴露于奖赏线索而失活，包括腹侧纹状体（对于食物和药物线索）和下丘脑和中脑（对食物线索）与中性线索相比（表2 和图4），这与DA在非人灵长类动物中的抑制特性一致（West和Grace 2002）和人类（Volkow，et al。 2010b并且随着可卡因滥用者的药物提示后纹状体中DA的增加（Volkow，et al。 2006和控制中的食物线索（Volkow，et al。 2002）。所有成瘾药物都会增加腹侧纹状体（NAc）的DA（Koob 1992），他们的奖励效果与这些有关 DA发布增加 (Drevets，et al。 2001; Volkow，et al。 1999b; 明智的2009）。食物也可以增加腹侧纹状体的DA（de Araujo，et al。 2008; Norgren，et al。 2006）并且有效地奖励（Lenoir，et al。 2007）。另一方面，小脑和脑岛对可卡因和食物线索的激活强于对中性线索的激活（表2 和图4）。这些发现与饥饿状况下的味觉感知中小脑和岛叶的激活是一致的（Haase，et al。 2009）和小脑（格兰特等人。 1996和暴露于可卡因线索的可卡因滥用者的岛屿活化（王，等。 1999）。此外，当暴露于可卡因提示时，可卡因滥用者被指示抑制其渴望使岛叶失活（Volkow，et al。 2010a），对岛叶的损害可以扰乱吸烟成瘾（Naqvi等人。 2007）。事实上，通过调节药物渴望的内部感知意识，脑岛被越来越多地认为是成瘾的关键神经基质（Naqvi和Bechara 2010）。我们的研究结果不同于训练有关气味线索的大鼠与增强剂（静脉注射可卡因/口服蔗糖）的可用性，后者在可卡因的NAc中显示出与蔗糖不同的脑活动（刘，等。 2013）。这种差异可能反映了物种之间的差异（成瘾的人与暴露于可卡因的大鼠），气味与视觉线索的使用以及用于啮齿动物研究的麻醉效果的混淆。

可卡因和食物线索的小脑激活强于中性线索，这与先前的研究记录小脑在奖励为基础的学习中的作用是一致的（托马等人。 2008），可卡因诱导的记忆（Carbo-Gas等。 2013）以及内脏功能和饲养控制的调节（海恩斯等人。 1984）。随着可卡因的使用年限，小脑对食物和可卡因的激活减少（表4）。这一发现与可卡因受试者的大脑反应较对照者弱（Bolla，et al。 2004; Goldstein等人。 2009; 海丝特和加拉万2004; 李，等。 2008; 默勒等人。 2010; Volkow，et al。 2010b），以及我们之前的研究结果表明，用静脉注射兴奋剂药物（哌醋甲酯）攻击后观察到的小脑代谢增加与纹状体D2 / D3受体的可用性相关（Volkow，et al。 1997a），可卡因滥用者往往减少（Martinez，et al。 2004; Volkow，et al。 1993b; Volkow，et al。 1990).

与中性线索相比，可卡因/食物线索还引起侧向OFC，下额叶和前运动皮质的激活增加以及rvACC，前躯和视觉区域的更强的失活（表1）。以前的研究表明，与中性线索相比，食物线索引起了显着的影响激活脑岛，躯体感觉皮层，顶叶和视觉皮层的反应（Cornier，et al。 2013），有肥胖风险的儿童对躯体感觉皮层的食物暗示有较强的激活作用（Stice，et al。 2011）。此外，前岛叶和下额叶和OFC通过DA调节的皮质纹状体投影与纹状体相互连接（哈伯2003）并在抑制控制，决策，情绪调节，动机和突出归因中发挥重要作用（Goldstein和Volkow 2002; 潘，等。 2002; Volkow，et al。 1996）。此外，OFC灰质体积与可卡因成瘾者和对照组的BMI以及可卡因成瘾者使用多年的可卡因呈负相关（史密斯等人。 2013），这也可以反映可卡因在OFC等自然奖励反应中的影响。

差分网络

可卡因提示在小脑，枕叶和前额皮质中产生更强的fMRI活化，并且在rvACC和腹侧纹状体中比中性提示更大的失活。这些发现与PFC，内侧颞叶和小脑中与渴望相关的代谢增加一致（格兰特等人。 1996和腹侧纹状体的代谢减少（Volkow，et al。 2010b）基底神经节的脑血流量减少（Childress，et al。 1999）在可卡因 - 线索刺激范例中可卡因成瘾者。

食物线索比脑岛，味觉和视觉协会皮质中的中性线索产生更强的fMRI激活，并且在rvACC，下丘脑，中脑和初级视觉皮层，前躯体和角状回中更大的失活。而可卡因提示没有激活BA 43（味觉皮质; 表2）对于受试者来说，BA 43对食物线索的功能磁共振成像反应显着（表2）与腹侧纹状体中DA D2 / D3受体的可用性呈正相关（图2C），这表明这个大脑区域的多巴胺能调节。支持这一点是味觉皮层中fMRI激活反应与食物提示效价之间的显着相关性（表4），因为DA调节食物奖励的价值（Volkow，et al。 2012b).

食物后部DMN区域的失活高于可卡因线索。 DMN的激活与思维游荡期间自发思想的产生有关（梅森等人。 2007并且在执行注意力要求严格的认知任务期间发生其停用（福克斯等人。 2005）。重要的是，在注意力要求严格的认知任务中，DMN失活程度因任务而异（托马西等人。 2006），可能反映了对自发思想的抑制程度。因此，可卡因提示的DMN失活比食物提示更弱可能反映了可卡因提示期间自发思维的产生程度高于食物提示。这可能部分反映了食物提示和可卡因提示之间多巴胺释放的差异，因为DA增加与DMN失活有关（Thanos，et al。 2013; 托马西等人。 2009）。背部纹状体中D2 / D3受体与楔形细胞中fMRI反应之间观察到负相关，因此受体水平越高，楔形细胞的失活越大，这与DA在DMN中的抑制作用一致（Thanos，et al。 2013; 托马西等人。 2009).

本研究中的BOLD-fMRI信号在整个研究日内没有显着差异，表明在受试者之间的变异性较低。此外，线索引发的激活和去激活模式的重测信度与使用被阻塞设计的标准工作存储器fMRI任务类似（贝内特和米勒2013）。具体而言，fMRI信号的可靠性范围从0.4（中等可靠性）到0.8（高可靠性），也表明对于受试者内部的食物和可卡因提示的脑激活的可变性低于受试者之间的测量。

在解释我们的结果时，我们考虑了可卡因滥用者可能对奖励（自然和药物奖励）特别敏感的可能性，这反过来可能导致他们对成瘾的脆弱性（桑德斯和罗宾逊2013）。此外，在我们的结果中，可卡因提示的效价与食物提示的效价相关，与对一般提示反应性的共同敏感性一致（桑德斯和罗宾逊2013）。因此，我们不能排除我们在可卡因滥用者中观察到的差异可能先于吸毒的可能性，并可能使他们更容易受到滥用可卡因的伤害。在这方面，最好包括一个对照组，以评估成瘾与非成瘾个体对食物和可卡因提示的影响的特异性，并确定他们对食物提示的敏感性是否也在各组之间不同。我们假设食物线索与可卡因线索引起的行为反应和大脑激活的差异对于对照组而言比对可卡因滥用者而言要大得多。此外，我们使用[¹¹C] raclopride，它映射D2 / D3受体可用性，并且希望使用放射性示踪剂来帮助我们区分D2受体和D3受体的贡献。另外，[¹¹C] raclopride对内源性DA的竞争敏感（Volkow，et al。 1994因此，我们无法确定与脑激活的关联是否反映了D2 / D3受体水平的差异或多巴胺与放射性示踪剂结合D2 / D3受体的竞争。然而，由于我们和其他人一直表明可卡因滥用者显示DA释放减少（Volkow，et al。 2011b）大脑激活的差异很可能反映了纹状体中不同水平的D2 / D3受体。此外，fMRI会议先于PET扫描60分钟，可能会增加内源性DA释放，系统地降低BP_ND 措施。然而，由提示触发的DA释放的增加是快速且持久的（2-3分钟）（Erhardt，et al。 2002并且因此预期在PET扫描程序时DA释放将返回到基线。尽管如此，由于我们无法证实其缺失，因此fMRI期间的DA释放是我们研究中的一个混杂因素。

我们的研究结果显示食物和可卡因提示由DA D2 / D3受体调节的共同网络，包括小脑，岛叶，下额叶，OFC，ACC，体感和枕骨皮质，腹侧纹状体和DMN。食物提示变得更强激活比后脑岛和中央后回的可卡因提示，DMN和下丘脑区域更高的失活以及颞叶和顶叶皮质的激活更低。与奖赏过程有关的前额叶和颞叶皮质区域中对食物和可卡因线索的脑激活反应随着线索的价态而增加，并与D2 / D3受体相关; 与天然和药物提示值的共同神经元底物一致，通过D2 / D3受体介导的成瘾信号调节。

补充材料

致谢

这项工作是在国家酒精滥用和酒精中毒研究所（2RO1AA09481）的支持下完成的。

脚注

作者报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

参考文献：

Bennett C，Miller M. fMRI可靠性：任务和实验设计的影响。认知影响行为神经科学。 2013 doi：10.3758 / s13415-013-0195-1。 [考研]
Bernier B，Whitaker L，Morikawa H.以前的乙醇经验增强了腹侧被盖区NMDA受体的突触可塑性。 J Neurosci。 2011; 31：5205-5212。 [PMC免费文章[考研]
Berridge K，Robinson T.解析奖励。趋势神经科学。 2003; 26（9）：507-513。 [考研]
Boileau I，Dagher A，Leyton M，Welfeld K，Booij L，Diksic M，Benkelfat C.条件性多巴胺在人体中的释放：正电子发射断层扫描[11C]用安非他明进行的raclopride研究。 J Neurosci。 2007; 27（15）：3998-4003。 [考研]
Bolla K，Ernst M，Kiehl K，Mouratidis M，Eldreth D，Contoreggi C，Matochik J，Kurian V，Cadet J，Kimes A.禁忌可卡因滥用者的前额皮质功能障碍。 J Neuropsychiatry Clin Neurosci。 2004; 16（4）：456-464。其他。 [PMC免费文章[考研]
Bonson K，Grant S，Contoreggi C，Links J，Metcalfe J，Weyl H，Kurian V，Ernst M，London E. Neural systems and cue-induced cocaine craving。神经精神药理学。 2002; 26（3）：376-386。 [考研]
Caparelli E，Tomasi D. K空间空间低通滤波器可以增加回波平面成像中的信号损失伪像。生物医学信号处理控制。 2008; 3（1）：107-114。 [PMC免费文章[考研]
Caparelli EC，Tomasi D，Arnold S，Chang L，Ernst T. k-基于空间的功能磁共振成像概要运动检测。神经成像。 2003; 20：1411-1418。 [考研]
Carbo-Gas M，Vazquez-Sanroman D，Aguirre-Manzo L，Coria-Avila G，Manzo J，Sanchis-Segura C，Miquel M.在可卡因诱导的记忆中涉及小脑：训练获得条件的小鼠中cFos表达的模式偏爱可卡因。 Addict Biol。 2013 doi：10.1111 / adb.12042。 [印刷前的电子版] [考研]
Childress A，Mozley P，McElgin W，Fitzgerald J，Reivich M，O'Brien C.线索诱发可卡因渴望期间的边缘激活。我是J精神病学。 1999; 156（1）：11-18。 [PMC免费文章[考研]
Cornier M，McFadden K，Thomas E，Bechtell J，Eichman L，Bessesen D，Tregellas J.与肥胖倾向的个体相比，肥胖抵抗中对食物的神经元反应的差异。生理行为。 2013; 110-111：122-128。 [PMC免费文章[考研]
Crockford D，Goodyear B，Edwards J，Quickfall J，el-Guebaly N.Cue诱导病理赌徒的大脑活动。生物精神病学。 2005; 58（10）：787-795。 [考研]
de Araujo I，Oliveira-Maia A，Sotnikova T，Gainetdinov R，Caron M，Nicolelis M，Simon S.在没有味觉受体信号传导的情况下的食物奖励。神经元。 2008; 57（6）：930-941。 [考研]
Di Ciano P，Everitt B.基底外侧杏仁核和伏隔核之间的直接相互作用是大鼠寻找可卡因行为的基础。 J Neurosci。 2004; 24（32）：7167-7173。 [考研]
Di Ciano P，Robbins T，Everitt B.伏隔核对核，壳或背侧纹状体失活的持续性，重新获取或恢复对药物配对条件强化物的响应的不同影响。神经精神药理学。 2008; 33（6）：1413-1425。 [考研]
Drevets W，Gautier C，Price J，Kupfer D，Kinahan P，Grace A，Price J，Mathis C.安非他明诱导的人腹侧纹状体中的多巴胺释放与欣快感相关。生物精神病学。 2001; 49（2）：81-96。 [考研]
Erhardt S，Schwieler L，Engberg G.腹侧被盖区多巴胺神经元对尼古丁的兴奋和抑制反应。突触。 2002; 43（4）：227-237。 [考研]
First M，Spitzer R，Gibbon M，WilliamsJ。DSM-IV轴心疾病的结构化临床访谈–患者版（SCID-I / P，2.0版），纽约州精神病学研究所生物测定学研究部门；纽约：1996年。
Fox M，Snyder A，Vincent J，Corbetta M，Van Essen D，Raichle M.人类大脑本质上被组织成动态的，反相关的功能网络。 Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102（27）：9673-9678。 [PMC免费文章[考研]
Franken I，Hendriks V，Stam C，Van den Brink W.多巴胺在处理海洛因依赖患者的药物提示中的作用。 Eur Neuropsychopharmacol。 2004; 14（6）：503-508。 [考研]
Friston KJ，Ashburner J，Frith CD，Poline JB，Heather JD，Frackowiak RSJ。空间配准和图像标准化。 Hum Brain Mapp。 1995; 2：165-189。
Garavan H，Pankiewicz J，Bloom A，Cho JK，Sperry L，Ross TJ，Salmeron BJ，Risinger R，Kelley D，Stein EA。提示诱导的可卡因渴望：对吸毒者和药物刺激的神经解剖学特异性。 Am J Psychiatry。 2000; 157（11）：1789-1798。 [考研]
Goldstein R，Alia-Klein N，Tomasi D，Carrillo J，Maloney T，Woicik P，Wang R，Telang F，Volkow N.前扣带皮层低活化至可卡因成瘾情绪突出的任务。 Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106（23）：9453-9458。 [PMC免费文章[考研]
Goldstein R，Volkow N.药物成瘾及其潜在的神经生物学基础：前额皮质受累的神经影像学证据。 Am J Psychiatry。 2002; 159（10）：1642-52。 [PMC免费文章[考研]
Grace A.多巴胺系统调节的强直/阶段模型及其对理解酒精和精神兴奋剂渴望的意义。瘾。 2000; 95（Supp 2）：S119-S128。 [考研]
Grahn J，Parkinson J，Owen A.尾状核的认知功能。 Prog Neurobiol。 2008; 86（3）：141-155。 [考研]
Grant S，London E，Newlin D，Villemagne V，Liu X，Contoreggi C，Phillips R，Kimes A，Margolin A.在线索引发的可卡因渴望期间激活记忆电路。 Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93（21）：12040-12045。 [PMC免费文章[考研]
Haase L，Cerf-Ducastel B，Murphy C.在饥饿和饱腹感的生理状态期间响应纯味刺激的皮质激活。神经成像。 2009; 44（3）：1008-1021。 [PMC免费文章[考研]
Haber S.灵长类动物基底神经节：平行和整合网络。 J Chem Neuroanat。 2003; 26（4）：317-330。 [考研]
Haber S，Calzavara R.皮质 - 基底神经节综合网络：丘脑的作用。 Brain Res Bull。 2009; 78（2-3）：69-74。 [PMC免费文章[考研]
Haines D，Dietrichs E，Sowa T. Hypothalamo-cerebellar and cerebello-hypothalamic pathway：关于可能影响自主中心情感行为的小脑回路的综述和假设。 Brain Behav Evol。 1984; 24（4）：198-220。 [考研]
Hermann D，Smolka M，Wrase J，Klein S，Nikitopoulos J，Georgi A，Braus D，Flor H，Mann K，Heinz A.用fMRI测定单次给予氨磺必利对诱导诱导的戒酒酗酒大脑活化的阻断。 Alco Clin Exp Res。 2006; 30（8）：1349-1354。 [考研]
Hester R，Garavan H.可卡因成瘾的执行功能障碍：不一致的额叶，扣带和小脑活动的证据。 J Neurosci。 2004; 24（49）：11017-11022。 [考研]
Kilts C，Gross R，Ely T，Drexler K.可卡因依赖女性中线索引起的渴望的神经相关性。 Am J Psychiatry。 2004; 161（2）：233-241。 [考研]
Kilts C，Schweitzer J，Quinn C，Gross R，Faber T，Muhammad F，Ely T，Hoffman J，Drexler K.与可卡因成瘾药物渴望有关的神经活动。 2001; 58（4）：334-341。 [考研]
Koob G.药物强化的神经机制。 Ann NY Acad Sci。 1992; 654：171-191。 [考研]
Kosten T，Scanley B，Tucker K，Oliveto A，Prince C，Sinha R，Potenza M，Skudlarski P，Wexler B.Cue诱导的大脑活动改变和可卡因依赖患者的复发。神经精神药理学。 2006; 31（3）：644-650。 [考研]
Lenoir M，Serre F，Cantin L，Ahmed S.强烈的甜味超过可卡因奖励。 Plos One。 2007; 2：e698。 [PMC免费文章[考研]
Li C，Huang C，Yan P，Bhagwagar Z，Milivojevic V，Sinha R.在可卡因依赖性男性中停止信号抑制期间脉冲控制的神经相关性。神经精神药理学。 2008; 33（8）：1798-1806。 [PMC免费文章[考研]
Liu H，Chefer S，Lu H，Guillem K，Rea W，Kurup P，Yang Y，Peoples L，Stein E.背外侧尾状核区分可卡因与自然奖励相关的情境线索。 Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110（10）：4093-4098。 [PMC免费文章[考研]
Logan JFJ，Volkow ND，Wolf AP，Dewey SL，Schlyer DJ，MacGregor RR，Hitzemann R，Bendriem B，Gatley SJ，et al。应用于人类受试者的[N-11C-甲基] - （ - ） - 可卡因PET研究的时间 - 活性测量的可逆放射性配体结合的图形分析。 J Cereb Blood Flow Metab。 1990; 10（5）：740-747。 [考研]
Luijten M，Veltman D，Hester R，Smits M，Pepplinkhuizen L，Franken I.吸烟者注意偏倚的脑激活受多巴胺拮抗剂的调节。神经精神药理学。 2012; 37（13）：2772-2779。 [PMC免费文章[考研]
Mameli M，Halbout B，Creton C，Engblom D，Parkitna J，Spanagel R，LüscherC。可卡因诱发的突触可塑性：VTA中的持久性触发了NAc的适应性。 Nat Neurosci。 2009; 12（8）：1036-1041。 [考研]
Martinez D，Broft A，Foltin R，Slifstein M，Hwang D，Huang Y，Perez A，Frankle W，Cooper T，Kleber H.可卡因依赖和d2受体在纹状体功能细分中的可用性：与可卡因寻求行为的关系。神经精神药理学。 2004; 29（6）：1190-1202。其他。 [考研]
Mason M，Norton M，Van Horn J，Wegner D，Grafton S，Macrae C.徘徊的思想：默认的网络和独立于刺激的思想。科学。 2007; 315（5810）：393-395。 [PMC免费文章[考研]
McLellan A，Kushner H，Metzger D，Peters R，Smith I，Grissom G，Pettinati H，Argeriou M.第五版成瘾严重程度指数。 J Subst Abuse Treat。 1992; 9：199-213。 [考研]
Moeller F，Steinberg J，Schmitz J，Ma L，Liu S，Kjome K，Rathnayaka N，Kramer L，Narayana P.可卡因依赖受试者的工作记忆fMRI活化：与治疗反应相关。 Psych Res Neuroimaging。 2010; 181：174-182。 [PMC免费文章[考研]
Mukherjee J，Christian B，Dunigan K，Shi B，Narayanan T，Satter M，Mantil J. 18F-fallypride在正常志愿者中的脑成像：血液分析，分布，重测试研究和对衰老影响敏感性的初步评估多巴胺D-2 / D-3受体。突触。 2002; 46（3）：170-188。 [考研]
Naqvi N，Bechara A.脑岛和吸毒成瘾：一种关于快乐，冲动和决策的内在视角。脑结构功能。 2010; 214（5-6）：435-450。 [PMC免费文章[考研]
Naqvi N，Rudrauf D，Damasio H，Bechara A.对岛屿的损害扰乱了吸烟成瘾。科学。 2007; 315（5811）：531-534。 [PMC免费文章[考研]
Norgren R，Hajnal A，Mungarndee S.味觉奖励和伏隔核。生理行为。 2006; 89（4）：531-535。 [PMC免费文章[考研]
O'Brien C，Childress A，Ehrman R，RobbinsS。滥用药物的条件因素：他们能解释强迫症吗？ J Psychopharmacol。 1998; 12（1）：15-22。 [考研]
Park K，Volkow N，Pan Y，Du C.慢性可卡因在可卡因中毒期间抑制多巴胺信号传导，并使D1与D2受体信号传导失衡。 J Neurosci。 2013; 33（40）：15827-15836。 [PMC免费文章[考研]
Pasquereau B，Turner R.在成本 - 效益权衡任务中编码多巴胺神经元的努力。 2013; 33（19）：8288-82300。 [PMC免费文章[考研]
Phan K，Wager T，Taylor S，Liberzon I.情绪的功能性神经解剖学：PET和fMRI中情绪激活研究的荟萃分析。神经成像。 2002; 16（2）：331-348。 [考研]
Phillips P，Stuber G，Heien M，Wightman R，Carelli R.亚秒多巴胺释放促进可卡因寻求。性质。 2003; 422（6932）：614-618。 [考研]
Potenza M，Hong K，Lacadie C，Fulbright R，Tuit K，Sinha R.神经相关的压力诱导和暗示诱导的药物渴望：性和可卡因依赖的影响。 Am J Psychiatry。 2012; 169（4）：406-414。 [PMC免费文章[考研]
Salamone J，Correa M.中脑边缘多巴胺的神秘动机功能。神经元。 2012; 76（3）：470-485。 [PMC免费文章[考研]
Saunders B，Robinson T.抵制诱惑的个体差异：对成瘾的影响。 Neurosci Biobehav Rev. 2013 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.008。 [PMC免费文章[考研]
Schultz W，Dayan P，Montague P.预测和奖励的神经基质。科学。 1997; 275（5306）：1593-1599。 [考研]
Shrout P，Fleiss J. Intraclass相关性：用于评估评估者的可靠性。心理公牛。 1979; 86（2）：420-428。 [考研]
Smith D，Jones P，Williams G，Bullmore E，Robbins T，Ersche K.与可卡因使用和体重指数相关的眶额灰质体积的重叠下降。 Addict Biol。 2013 doi：10.1111 / adb.12081。 [考研]
Stice E，Yokum S，Burger K，Epstein L，Small D.有肥胖风险的青少年表现出纹状体和躯体感觉区域对食物的更大激活。 J Neurosci。 2011; 31（12）：4360-4366。 [PMC免费文章[考研]
Thanos P，Robison L，Nestler E，Kim R，Michaelides M，Lobo M，Volkow N.用μPET和光遗传学刺激测定清醒大鼠的脑代谢连接性。 J Neurosci。 2013; 33（15）：6343-6349。 [PMC免费文章[考研]
Thoma P，Bellebaum C，Koch B，Schwarz M，Daum I.小脑参与基于奖励的逆转学习。小脑。 2008; 7（3）：433-443。 [考研]
Thomas M，Kalivas P，Shaham Y.中脑边缘多巴胺系统和可卡因成瘾的神经可塑性。 Br J Pharmacol。 2008; 154（2）：327-342。 [PMC免费文章[考研]
Tomasi D，Caparelli EC，Chang L，Ernst T. fMRI-声学噪声改变了工作记忆任务期间的大脑激活。神经成像。 2005; 27：377-386。 [PMC免费文章[考研]
Tomasi D，Ernst T，Caparelli E，Chang L.工作记忆和视觉注意任务中常见的失活模式：4特斯拉的一项受试者内部fMRI研究。 Hum Brain Mapp。 2006; 27：694-705。 [PMC免费文章[考研]
Tomasi D，Volkow N. Striatocortical途径在成瘾和肥胖中的功能障碍：差异和相似之处。 Crit Rev Biochem Mol Biol。 2013; 48（1）：1-19。 [PMC免费文章[考研]
Tomasi D，Volkow N，Wang R，Telang F，Wang G，Chang L，Ernst T，Fowler J.多巴胺转运蛋白在视觉空间注意期间与默认模式网络中的失活相关联。 PLoS ONE。 2009; 4（6）：e6102。 [PMC免费文章[考研]
Tzourio-Mazoyer N，Landeau B，Papathanassiou D，Crivello F，Etard O，N，Mazoyer B，Joliot M.使用MNI MRI单一受试者脑的宏观解剖学分组自动解剖标记SPM中的激活。神经成像。 2002; 15（1）：273-289。 [考研]
Ventura J，Liberman R，Green M，Shaner A，Mintz J.通过DSM-IV结构化临床访谈（SCID-I / P）进行培训和质量保证。精神病学 1998; 79（2）：163-173。 [考研]
Volkow N，Ding Y，Fowler J，Wang G.可卡因成瘾：来自PET成像研究的假设。 J Addict Dis。 1996; 15（4）：55-71。 [考研]
Volkow N，Fowler J，Wang GJ。重复测量碳-11- raclopride在人脑中的重复性。 J Nucl Med。 1993a; 34：609-613。 al。 [考研]
Volkow N，Fowler J，Wang G，Telang F，Logan J，Jayne M，Ma Y，Pradhan K，Wong C，Swanson J.药物渴望的认知控制抑制可卡因滥用者的脑奖励区域。神经成像。 2010a; 49（3）：2536-2543。 [PMC免费文章[考研]
Volkow N，Wang G，Baler R. Reward，多巴胺和控制食物摄入：对肥胖的影响。趋势科学Sci。 2011a; 15（1）：37-46。 [PMC免费文章[考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Hitzemann R，Angrist B，Gatley S，Logan J，Ding Y，Pappas N.哌醋甲酯诱导的渴望与可卡因滥用者右侧纹状体 - 眶额代谢变化的关系：成瘾的影响。 Am J Psychiatry。 1999a; 156（1）：19-26。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Logan J，Angrist B，Hitzemann R，Lieberman J，Pappas N.哌醋甲酯对人类局部脑葡萄糖代谢的影响：与多巴胺D2受体的关系。 Am J Psychiatry。 1997a; 154（1）：50-55。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Logan J，Gatley S，Hitzemann R，Chen A，Dewey S，Pappas N.在去毒的可卡因依赖性受试者中降低纹状体多巴胺能反应性。性质。 1997b; 386（6627）：830-833。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Logan J，Gatley S，Wong C，Hitzemann R，Pappas N.精神兴奋剂在人体中的增强作用与脑多巴胺的增加和D（2）受体的占据有关。 J Pharmacol Exp Ther。 1999b; 291（1）：409-415。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Logan J，Jayne M，Franceschi D，Wong C，Gatley S，Gifford A，Ding Y.人体中的“非声波”食物动机涉及背侧纹状体中的多巴胺，哌醋甲酯可放大这种效应。突触。 2002; 44（3）：175-180。其他。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Logan J，Schlyer D，Hitzemann R，Lieberman J，Angrist B，Pappas N，MacGregor R.在人脑中与[11C] raclopride成像内源性多巴胺竞争。突触。 1994; 16（4）：255-262。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Tomasi D.人类大脑中的成瘾电路。 Annu Rev Pharmacol Toxicol。 2012a; 52：321-336。 [PMC免费文章[考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Tomasi D，Baler R.食品和药品奖励：人类肥胖和成瘾中的重叠电路。 Curr Top Behav Neurosci。 2012b [打印前的电子版]：DOI：10.1007 / 7854_2011_169。 [考研]
Volkow N，Wang G，Fowler J，Tomasi D，Telang F.成瘾：超越多巴胺奖励电路。 Proc Natl Acad Sci US A. 2011b; 108（37）：15037-15042。 [PMC免费文章[考研]
Volkow N，Wang G，Telang F，Fowler J，Logan J，Childress A，Jayne M，Ma Y，Wong C.背部纹状体中的可卡因提示和多巴胺：可卡因成瘾的渴望机制。 J Neurosci。 2006; 26（4）：6583-6588。 [考研]
Volkow N，Wang G，Tomasi D，Baler R.肥胖的成瘾维度。生物精神病学。 2013; 73（9）：811-818。 [PMC免费文章[考研]
Volkow N，Wang G，Tomasi D，Telang F，Fowler J，Pradhan K，Jayne M，Logan J，Goldstein R，Alia-Klein N. Methylphenidate在可卡因滥用者接触可卡因后减弱了边缘脑抑制。 PLoS ONE。 2010b; 5（6）：e11509。其他。 [PMC免费文章[考研]
Volkow ND，Fowler JS，Wang GJ，Hitzemann R，Logan J，Schlyer DJ，Dewey SL，Wolf AP。多巴胺D2受体的可用性降低与可卡因滥用者的额叶代谢减少有关。突触。 1993b; 14（2）：169-177。 [考研]
Volkow ND，Fowler JS，Wolf AP，Schlyer D，Shiue CY，Alpert R，Dewey SL，Logan J，Bendriem B，Christman D.慢性可卡因滥用对突触后多巴胺受体的影响。 Am J Psychiatry。 1990; 147：719-724。其他。 [考研]
Wanat M，Willuhn I，Clark J，Phillips P. Phasic多巴胺在食欲行为和药物成瘾中释放。 Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2：195-213。 [PMC免费文章[考研]
Wang G，Smith L，Volkow N，Telang F，Logan J，Tomasi D，Wong C，Hoffman W，Jayne M，Alia-Klein N.多巴胺活性降低预示甲基苯丙胺滥用者的复发。 Mol精神病学。 2011; 17（9）：918-925。其他。 [PMC免费文章[考研]
Wang G，Tomasi D，Volkow N，Wang RT，F，Caparelli E，Dunayevich E.纳曲酮和安非他酮联合治疗对大脑对食物线索反应性的影响。 Int J Obes。 2013年doi：10.1038 / ijo.2013.145。 [PMC免费文章[考研]
Wang G，Volkow N，Felder C，Fowler J，Levy A，Pappas N，Wong C，Zhu W，Netusil N.增强了肥胖受试者口腔躯体感觉皮层的静息活动。 Neuroreport。 2002; 13（9）：1151-1155。 [考研]
Wang G，Volkow N，Fowler J，Cervany P，Hitzemann R，Pappas N，Wong C，Felder C.通过回忆以前的药物经历引起的渴望期间的区域脑代谢激活。生命科学。 1999; 64（9）：775-784。 [考研]
Wang G，Volkow N，Logan J，Pappas N，Wong C，Zhu W，Netusil N，Fowler J.脑多巴胺和肥胖症。柳叶刀。 2001; 357（9253）：354-357。 [考研]
Weiss F，Maldonado-Vlaar C，Parsons L，Kerr T，Smith D，Ben-Shahar O.通过药物相关刺激对大鼠的可卡因寻求行为的控制：对杏仁核中熄灭的操作者反应和细胞外多巴胺水平的恢复的影响和伏隔核。 Proc Natl Acad Sci US A. 2000; 97（8）：4321-4326。 [PMC免费文章[考研]
West A，Grace A.内源性多巴胺D1和D2受体激活对纹状体神经元活动状态和电生理特性的影响：结合体内细胞内记录和反向微透析的研究。 J Neurosci。 2002; 22（1）：294-304。 [考研]
Wise R. Roles用于黑质纹状体 - 不仅仅是促肾上腺皮质激素 - 多巴胺在奖励和成瘾中。趋势神经科学。 2009; 32：517-524。 [PMC免费文章[考研]
Wong D，Kuwabara H，Schretlen D，Bonson K，YZ，Nandi A，Brasic J，Kimes A，Maris M，Kumar A.在诱导可卡因渴望期间，人类纹状体中多巴胺受体的占有率增加。神经精神药理学。 2006; 31（12）：2716-2727。其他。 [考研]
Worsley K，Evans A，Marrett S，Neelin P.对人脑中CBF活化研究的三维统计分析。 J Cereb Blood Flow Metab。 1992; 12（6）：900-918。 [考研]
Zijlstra F，Booij J，van den Brink W，Franken I.纹状体多巴胺D2受体结合和多巴胺释放期间在最近戒断的阿片类依赖性雄性中引发诱惑。 Eur Neuropsychopharmacol。 2008; 18（4）：262-270。 [考研]