降低的胰岛素敏感性与健康非肥胖人类腹侧纹状体中D2 / 3受体的内源性多巴胺相关（2015）

研究Neuropsychopharmacol。 2015 Feb 25。 pii：pyv014。 doi：10.1093 / ijnp / pyv014。

卡拉瓦乔F.1, Borlido C.1, 哈恩1, 冯Z1, 费瓦哈G.1, 格雷特森P.1, Nakajima S.1, 普利曼1, Chung JK1, 岩田Y.1, 威尔逊1, 雷明顿G.1, Graff-Guerrero A2.

抽象

背景：

食物成瘾是神经科学中一个备受争议的话题。 有证据表明，糖尿病与伏核中基础多巴胺水平降低有关，与吸毒成瘾者相似。 目前尚不清楚胰岛素敏感性是否与人体腹侧纹状体内源性多巴胺水平有关。 我们使用激动剂多巴胺D检查了这一点2/3 受体放射性示踪剂[11C] - （+） - PHNO和急性多巴胺消耗挑战。 在一个单独的健康人样本中，我们检查了多巴胺耗竭是否会改变胰岛素敏感性。

方法：

使用动态平衡模型评估II，从空腹血浆葡萄糖和胰岛素估计每个受试者的胰岛素敏感性。 11名健康的非肥胖和非糖尿病人（3女性）提供了基线[11C] - （+） - PHNO扫描，9在多巴胺耗尽下提供扫描，允许估计内源性多巴胺在多巴胺D2/3 受体。 通过α-甲基 - 对 - 酪氨酸（64mg / kg，PO）实现多巴胺消耗。 在25健康人（9女性）中，在多巴胺耗尽之前和之后获得空腹血浆和葡萄糖。

结果：

腹侧纹状体多巴胺D的内源性多巴胺2/3 受体与胰岛素敏感性呈正相关（r（7）=。84，P = .005）并且与胰岛素水平负相关（r（7）= - 。85，P = .004）。 葡萄糖水平与腹侧纹状体多巴胺D的内源性多巴胺无关2/3 接收器 （r（7）= - 。49，P = .18）。 一致地，健康人中的急性多巴胺消耗显着降低了胰岛素敏感性 （t（24）= 2.82，P = .01）， 增加胰岛素水平 （t（24）= - 2.62，P = .01）， 并没有改变血糖水平 （t（24）= - 0.93，P = .36）。

结论：

在健康个体中，胰岛素敏感性降低与多巴胺D中较少的内源性多巴胺有关2/3 腹侧纹状体受体。 此外，急性多巴胺耗竭降低了胰岛素敏感性。 这些发现可能对具有代谢异常的神经精神病人群具有重要意义。

©The Author 2015。 由牛津大学出版社代表CINP出版。

关键词：

D2; 糖尿病; 多巴胺; 葡萄糖; 胰岛素

介绍

北美洲肥胖和糖尿病患病率持续上升，被认为与高脂肪/高糖食物的过度消费有关，这给公共卫生带来了严重的负担（Mokdad等，2001; Seaquist，2014）。 食物成瘾的概念，高度可口的食物被视为滥用药物的奖励（Lenoir等，2007），仍然是一个激烈辩论的话题（Ziauddeen等，2012; Volkow等人，2013a）。 人体内的脑成像研究支持了这一概念，证明了肥胖者和吸毒成瘾者之间的类似大脑变化（Volkow等人，2013a, 2013b）。 更具体地说，已经使用正电子发射断层扫描（PET）证明了肥胖者和吸毒成瘾者具有较少的多巴胺D2/3 受体（D.2/3R）纹状体的可用性（Wang等人，2001），在过度食用可口食物的啮齿动物中也观察到类似成瘾的神经标记物（约翰逊和肯尼，2010).

纹状体多巴胺，特别是腹侧纹状体（VS），是食物和药物奖励和消费的重要调节剂（Palmiter，2007）。 几个证据表明，糖尿病和胰岛素敏感性降低（IS）可能与VS中内源性多巴胺减少有关。 在多巴胺合成率降低的情况下，在糖尿病啮齿动物和死后的人脑中观察到脑多巴胺能活性降低（Crandall和Fernstrom，1983; Trulson和Himmel，1983; Saller，1984; Bitar等人，1986; Bradberry等，1989; Kono和Takada，1994）和新陈代谢（Saller，1984; Kwok等，1985; Bitar等人，1986; Kwok和Juorio，1986; Lackovic等，1990; 陈和杨，1991; Lim等，1994）。 通过链脲佐菌素制造低胰岛素的啮齿动物表明伏隔核中多巴胺的基础水平降低（Murzi等人，1996; O'Dell等人，2014）以及对安非他明作出反应的钝性多巴胺释放（Murzi等人，1996; O'Dell等人，2014）。 值得注意的是，胰岛素调节细胞表面的表达（加西亚等人，2005; Daws等人，2011）和功能（Owens等人，2005; Sevak等，2007; Williams等人，2007; Schoffelmeer等人，2011多巴胺转运蛋白（DAT）。 此外，胰岛素受体在伏隔核和中脑多巴胺能神经元中表达（Werther等人，1987; Figlewicz等人，2003），他们可以调节神经元放电，能量稳态和对食物，可卡因和安非他明等有益刺激的行为反应（Galici等，2003; Konner等人，2011; Schoffelmeer等人，2011; Mebel等，2012; Labouebe等，2013）。 总的来说，这些数据表明，降低的IS可能与VS中较低水平的内源性多巴胺有关。

迄今为止，2 PET研究已经研究了纹状体多巴胺D之间的关系2/3R可用性和空腹神经内分泌激素水平（Dunn等人，2012; 郭等人，2014）。 使用拮抗剂放射性示踪剂[18F] -fallypride， 邓恩及其同事（2012） 证明了多巴胺D2/3在肥胖和非肥胖女性样本中，VS中的R可用性与IS呈负相关。 由于放射性示踪剂结合在基线时对内源性多巴胺敏感（Laruelle等，1997; Verhoeff等，2001），这一发现的一个可能的解释是，IS减少的人具有较少的内源性多巴胺占据D2/3VS中的R因此在基线时更多地结合放射性示踪剂。 PET也证明，患有可卡因成瘾的个体在D中具有较少的内源性多巴胺2/3VS中的R（Martinez等人，2009）。 证据表明，胰岛素抵抗较高的个体在D中也具有较少的内源性多巴胺2/3VS中的R将支持胰岛素信号传导对多巴胺能脑回路的调节作用（Daws等人，2011）和寻求食物的行为（Pal等人，2002）。 然而，没有体内研究已经研究了如何直接估计D处的内源性多巴胺水平2/3VS中的R与人类IS的估计有关。

使用具有特定放射性配体的PET用于D.2/3R，可以实现占据D的内源性多巴胺的直接估计2/3R在人体内。 这可以通过比较结合潜力的百分比变化（BP）来实现ND）基线PET扫描和急性多巴胺耗竭扫描之间（Laruelle等，1997; Verhoeff等，2001）。 基于占用模型，由于放射性示踪剂与D结合2/3R对基线时的多巴胺水平，BP的变化敏感ND 多巴胺耗尽后反映多巴胺在基线时占据多少受体（Laruelle等，1997; Verhoeff等，2001）。 通过酪氨酸羟化酶抑制剂α-甲基 - 对 - 酪氨酸（AMPT）抑制多巴胺合成，可以在人体中实现急性多巴胺消耗。 该范例已被用于阐明占据D的内源性多巴胺水平的差异2/3R在神经精神疾病患者的纹状体中（Martinez等人，2009).

我们小组已经开发[11C] - （+） - PHNO，D的第一个激动剂PET放射性示踪剂2/3R（Wilson等人，2005; Graff-Guerrero等人，2008; Caravaggio等，2014）。 使用激动剂放射性示踪剂，其应该更接近地模拟内源性配体的结合，可以提供对人类内源性多巴胺的更敏感和功能上重要的估计。 此外，我们最近验证了[使用] [11C] - （+） - PHNO估计D的内源性多巴胺水平2/3R使用AMPT挑战赛（Caravaggio等，2014）。 总体而言，体内人体数据表明，这种示踪剂对内源性多巴胺水平的差异比拮抗剂放射性示踪剂更敏感，如[11C] -raclopride（Shotbolt等，2012; Caravaggio等，2014因此可能更好地阐明D中内源性多巴胺水平的差异2/3R在人类中。 使用[11C] - （+） - 非肥胖范围内的PHNO体重指数（BMI）与BP呈正相关ND 在VS而不是背侧纹状体（Caravaggio等，2015）。 这一发现的一个可能的解释是，BMI较大的人内源性多巴胺占D较少2/3R在VS. 这个先前的发现进一步支持调查IS与内源性多巴胺之间的关系，特别是在VS中，用[测量]11C] - （+） - PHNO。

使用[11C] - （+） - PHNO和急性多巴胺耗竭范例，我们试图首次检查是否估计内源性多巴胺在D2/3健康，非肥胖人类的VS中的R与IS有关。 我们假设IS减少的患者内源性多巴胺占D的比例较小2/3基线中的VS在VS中。 评估健康参与者提供：1）IS和脑多巴胺之间关系的概念证明，而不存在疾病状态可能发生的混杂变化; 和2）是临床人群未来比较的基准。 我们还试图确定用AMPT减少内源性多巴胺是否可以导致健康个体的IS变化。 明确人体大脑中IS和多巴胺水平之间的关系将是理解代谢健康，能量稳态和健康与疾病中脑回报电路之间相互作用的重要的第一步（Volkow等人，2013a, 2013b).

方法和材料

参与者成员

参与者的9数据，曾参与研究用PET评估内源性多巴胺的部分，之前曾报道过（Caravaggio等，2014）。 所有参与者都是右撇子，没有任何重大的医疗或精神疾病，如临床访谈，迷你国际神经精神病学访谈，基本实验室测试和心电图所确定。 参与者是非吸烟者，并且在每次PET扫描之前被要求对于滥用和/或怀孕的药物进行阴性尿液筛查。 该研究得到了多伦多成瘾和心理健康中心研究伦理委员会的批准，所有参与者都提供了书面知情同意书。

Metyrosine / AMPT管理

AMPT诱导的多巴胺耗竭的程序已在其他地方公布（Verhoeff等，2001; Caravaggio等，2014）。 简而言之，多巴胺的消耗是通过口服每公斤体重64mg甲硫氨酸25小时而引起的。 与体重无关，没有参与者服用> 4500mg。 第6天在以下时间以9种相等的剂量给予甲硫氨酸：上午00:12，下午30:3.5（5小时后），下午00:8（9小时后）和晚上00:12（1小时后） ，以及第6天的上午00:21（10小时后）和上午00:25（2小时后）。AMPT后PET扫描计划在首次甲硫氨酸给药后12小时的下午28点进行。 在AMPT给药期间对受试者进行直接观察，并在医院指定的研究床上过夜，以促进AMPT给药时间表并监测潜在的副作用。 另外，指示受试者在入院4天期间至少喝2L液体，以防止尿液中形成AMPT晶体，并监测液体摄入量以确保依从性。 此外，为了碱化尿液，增加AMPT的溶解度，在给药第1.25天前的晚上10:00 pm和第1天上午7:00口服碳酸氢钠（1g）。

空腹血浆数据

在10：12 am收集的参与者被要求在采集血液之前的9至00小时内禁止进食和饮用液体。 对于提供PET扫描的参与者（n = 11），在基线PET扫描当天收集禁食血液。 二十五名健康参与者（9女性，平均年龄= 31±11，BMI：22-28）在基线和接受9剂量的AMPT后提供空腹血液工作（00：5 am）。 对于这些受试者的13，可以分开收集血液24小时数。 对于剩余的受试者，4提供血液6至7天，4提供10至14天，2提供36至43天。 在含有氟化钠作为防腐剂和草酸钾作为抗凝血剂的4-mL灰色塞管中收集用于葡萄糖测量的血液。 使用己糖激酶 - 葡萄糖-200-磷酸脱氢酶方法的改编，在EXL 6分析仪（西门子）上测定血浆的葡萄糖。 在没有添加剂的6-mL红色塞子管中收集用于胰岛素测量的血液。 使用顺磁颗粒，化学发光免疫测定法在Access 2分析仪（Beckman Coulter）上分析血清，用于定量测定人血清中的胰岛素水平。 使用Homestasis模型评估II（HOMA2），使用牛津大学HOMA2计算器（v2.2.2;计算）计算每个受试者的空腹血浆葡萄糖和胰岛素的IS指数。 http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/）（Wallace等，2004）。 使用HOMA2实现的IS的估计与用高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹法实现的IS高度相关（Matthews等人，1985; Levy等人，1998).

PET成像

参与者接受了2 [11C] - （+） - PHNO PET扫描，一个在基线条件下，另一个在AMPT诱导的多巴胺耗竭后25小时扫描。 [自由基]的放射合成11C] - （+） - PHNO和PET图像的采集已在别处详细描述（Wilson等人，2000, 2005; Graff-Guerrero等人，2010）。 简而言之，使用高分辨率头部专用PET相机系统（CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging）获取图像，测量207脑切片中的放射性，每个切片的厚度为1.2mm。 面内分辨率为~2.8mm全宽半高。 使用a获取透射扫描 137Cs（T1/2 = 30.2 yr，E = 662 KeV）单光子点源提供衰减校正，并以列表模式获取发射数据。 原始数据通过滤回投影重建。 对于基线[11C] - （+） - PHNO扫描（n = 11），平均放射性剂量为9（±1.5）mCi，比活性为1087（±341）mCi /μmol，注射质量为2.2（±0.4）微克。 对于多巴胺耗尽的扫描（n = 9），平均放射性剂量为9（±1.6）mCi，具有1044（±310）mCi /μmol的比活性和2.1的注射质量（±0.4）μg。 平均放射性剂量没有差异（t（8）= 0.98， P= .36），具体活动（t（8）= 1.09， P= .31），或注射质量（t（8）= - 0.61， P基线和多巴胺耗尽扫描之间的= .56（n = 9）。 [11C] - （+） - 在注射后90分钟获得PHNO扫描数据。 扫描完成后，将数据重新定义为30帧（1-15的1分钟持续时间和16-30的5分钟持续时间）。

图像分析

基于兴趣区域（ROI）的分析[11C] - （+） - PHNO已在别处详细描述过（Graff-Guerrero等人，2008; Tziortzi等人，2011）。 简言之，参考每个受试者的共同登记的MRI图像，从原始空间中的动态PET图像获得来自ROI的时间活动曲线（TAC）。 使用归一化的互信息算法实现每个受试者的MRI与PET空间的共同配准（Studholme等，1997），在SPM2（SPM2，Wellcome Department of Cognitive Neurology，London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。 使用简化参考组织方法分析TAC（Lammertsma和Hume，1996）使用小脑作为参考区域，得出结合的定量估计：相对于不可替代的隔室的结合潜力（BP）ND），通过共识命名法定义可逆结合放射性配体的体内成像（Innis等，2007）。 简化参考组织方法的基函数实现（Gunn等人，1997将（））应用于动态PET图像以生成参数体素BPND 使用PMOD的地图（v2.7，PMOD Technologies，瑞士苏黎世）。 生成基函数的范围（K.2分钟– K2a max）是0.006到0.6。 这些图像通过最近邻插值在空间上归一化为MNI脑空间，体素大小固定在2×2×2mm3 使用SPM2。 区域BPND 然后从MNI空间中定义的ROI得出估计值。 VS和背侧纹状体（背侧尾状，以后尾状和背壳状，后称壳核）根据 Mawlawi等。 （2001）.

估计内源多巴胺水平

D的内源性多巴胺水平的估计2/3R基于占用模型，其中放射性示踪剂的结合如[11C] - （+） - D的PHNO2/3R对多巴胺水平敏感（Laruelle等，1997; Verhoeff等，2001; Cumming等人，2002）。 该模型假设：1）基线D.2/3R BPND 被内源性多巴胺混淆，即多巴胺浓度越高，D值越低2/3R BPND; 2）D2/3R BPND 在耗尽下更准确地反映了D的真实数量状态2/3R等 和3）D的分数增加2/3R BPND 多巴胺耗尽后[即，100 *（耗尽血压ND - 基线BPND）/基线BPND = ％ΔBPND]与D处的基线多巴胺浓度成线性比例2/3R，只要多巴胺耗尽过程不改变D的数量和亲和力2/3R.因此，％ΔBPND在适当的假设下，被认为是D的内源性多巴胺水平的半定量指数2/3R（Verhoeff等，2001）。 根据我们之前的分析，我们无法估计黑质中的内源性多巴胺，我们也无法可靠地估计所有受试者的下丘脑和腹侧苍白球中的内源性多巴胺（Caravaggio等，2014）。 因此，在当前的分析中没有研究这些ROI。

统计分析

我们的先验假设是检验VS中的IS与内源性多巴胺之间的关系。 我们对纹状体其余部分的IS和内源性多巴胺进行了探索性分析：尾状核，壳核和苍白球。

基线BP之间的关系ND 在ROI中探索和IS只是为了澄清内源性多巴胺水平的任何发现（如果有的话）。 使用SPSS（v.12.0; SPSS，Chicago，IL）和GraphPad（v.5.0; GraphPad Software，La Jolla，CA）进行统计学分析。 使用D'Agostino-Pearson检验确定变量的正态性。 所有睾丸的显着性水平设定为 P<.05（2尾）。

成果

11名健康，非肥胖和非糖尿病个体（3女性）参与了该研究的PET部分; 之前曾报道过这些数据的一部分（表1）（Caravaggio等，2014）。 在受试者的完整样本（n = 11）中，对参与者代谢变量之间相关性的检查显示年龄与腰围正相关（r（9）=。76， P= .007），腰围与空腹胰岛素水平呈正相关（r（9）=。80， P= .003）（表2).

表1。 

参与人口统计

 基线PET参与者 

（n = 11）

AMPT-PET 

参与者成员

（n = 9）

年龄（岁）29（8）29（9）
范围：20-4320-43
空腹血糖（mmol / L）5（0.3）5（0.3）
范围：4.3-5.34.3-5.3
空腹胰岛素（pmol / L）31（25）34（26）
范围：15-10115-101
胰岛素敏感性（％S）211（70）197（70）
范围：53-27653-276
体重指数（kg / m2）25（2.4）25（2.4）
范围：22-2822-28
腰围（cm）35（6）36（7）
范围：27-5227-52

  • 值表示括号中带有标准偏差的平均值。

    缩写：AMPT，α-甲基 - 酪氨酸; PET，正电子发射断层扫描。

表2。 

代谢变量之间的Pearson相关性

 年龄体重指数腰围空腹葡萄糖禁食胰岛素
胰岛素敏感性-0.179（P= .599）-0.571（P = .067）-0.602† (P = .050）-0.517（P = .103）-0.926*** (P = .0001）
空腹胰岛素0.422分(P = .196）0.529分(P = .095）0.795** (P = .003）0.598† (P = .052） 
空腹血糖0.420分(P = .199）0.063分(P = .855）0.516分(P = .104）  
腰围0.756** (P = .007）0.466分(P = .149）   
身体质量指数0.050分(P = .883）    

  • †相关性处于趋势重要性水平：0.05（2尾）。

  • **0.01级别（2-tailed）的相关性很高。

  • ***0.001级别（2-tailed）的相关性很高。

9名11受试者提供基线PET扫描以及急性AMPT诱导的多巴胺耗竭下的扫描; 这提供了占据D的内源性多巴胺的估计值2/3基线中VS的R值（即[变化百分比]11C] - （+） - PHNO BPND 在多巴胺消耗之前和之后）。 估计D的基线多巴胺占有率2/3VS中的R与IS呈正相关（r（7）=。84， P= .005）（图1), a 统计控制年龄后独立的相关性（r（6）=。86， P= .007），BMI（r（6）=。72， P= .04），腰围（r（6）=。75， P= .03）和AMPT的血浆水平（r（6）=。84， P= .009）。 同时，估计D的基线多巴胺占有率2/3VS中的R与空腹胰岛素水平呈负相关（r（7）= - 。85， P= .004）但与空腹血糖水平无关（r（7）= - 。49， P= .18）。 VS中的多巴胺占有率与BMI无关（r（7）=。09， P= .80）或腰围（r（7）= - 。30， P= .41）。

图1。 

估计的胰岛素敏感性（IS）与内源性多巴胺在D之间的关系2/3 受体（D.2/3R）在9健康人的腹侧纹状体（VS）中。

值得注意的是，上述与估计的D基线多巴胺占有率的相关性2/3R主要由右VS中的多巴胺占有率驱动，但不是左VS. 具体而言，左侧VS中的多巴胺占有率与IS无关（r（7）=。41， P= .28），空腹胰岛素水平（r（7）= - 。46， P= .22），或葡萄糖（r（7）= - 。33， P= .39），而右VS的多巴胺占有率与IS呈正相关（r（7）=。75， P= .01），与空腹胰岛素水平呈负相关（r（7）= - 。73， P= .02），与葡萄糖水平无关（r（7）= - 。39， P= .31）。

在完整的受试者样本中（n = 11），基线[11C] - （+） - PHNO BPND 在右边VS与估计的IS负相关（r（9）= - 。65， P= .02）（图2）。 因此，具有最低水平的内源性多巴胺的参与者占据D2/3R的BP最高ND 在基线时，与内源性多巴胺与IS降低的示踪剂结合竞争减少相一致。 同时，空腹胰岛素水平与[正相关]11C] - （+） - PHNO BPND 在右边VS（r（9）=。77， P= .006），而与空腹血糖水平无相关性（r（9）=。27， P= .43）。 值得注意的是，[11C] - （+） - PHNO BPND 左侧VS与IS无关（r（9）= - 。35， P= .29）或空腹胰岛素水平（r（9）=。53， P= .09）和葡萄糖（r（9）=。08， P= .81）。

图2。 

基线多巴胺D之间的关系2/3 受体（D.2/3R）可用性 - [11C] - （+） - PHNO BPND - 和11健康人的估计胰岛素敏感性（IS）。

探索性分析显示，估计的IS与D中内源性多巴胺的估计值无关2/3R在尾状核（r（7）=。47， P= .20），putamen（r（7）=。52， P= .15），或苍白球（r（7）=。33， P= .40）。 这些地区的多巴胺占有率与胰岛素或葡萄糖的空腹水平，以及BMI和腰围的估计值之间也没有相关性（所有 P> .05; 数据未显示）。

为了研究减少内源性多巴胺如何影响IS，25健康对照（平均年龄= 31±11; 9雌性）还在AMPT多巴胺耗尽之前和之后提供空腹血浆胰岛素和葡萄糖水平。 AMPT显着增加空腹胰岛素的血浆水平（t（24）= - 2.62， P= .01）虽然没有显着改变血浆空腹血糖水平（t（24）= - 0.93， P= .36）。 值得注意的是，AMPT显着降低了估计的IS（t（24）= 2.82， P= .01）（图3）。 去除那些在血液收集之间具有超过2周间隔的那些受试者没有显着改变上述结果（数据未显示）。

图3。 

在25健康人中，通过α-甲基 - 酪氨酸（AMPT）的急性多巴胺消耗对估计的胰岛素敏感性（IS）和空腹血浆胰岛素和葡萄糖水平的影响（误差条代表SD）。 对于8受试者，他们的后耗竭IS值与总体趋势相反：6增加且2保持不变。

讨论

使用激动剂放射性示踪剂[11C] - （+） - PHNO和急性多巴胺耗竭范例，我们首次证明IS与D的内源性多巴胺水平正相关2/3R在VS. 在没有肥胖或明显的葡萄糖失调的情况下，VS中较低的内源性多巴胺水平与降低的IS相关。 该新发现与之前检查基线D的体内PET研究一致2/3肥胖者VS的可用性（Dunn等人，2012）并支持以前的死后人类发现（Lackovic等，1990）以及动物的临床前研究结果（Murzi等人，1996; O'Dell等人，2014）。 与PET结果一致，实验性地减少健康人样本中的内源性多巴胺与降低IS相关。

有证据表明脑胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗同时发生，胰岛素抵抗个体表现出VS和前额叶皮层中葡萄糖代谢减少以应对外周胰岛素（Anthony等人，2006）。 有趣的是，中央D2/3啮齿动物的R激动可以增加外周的葡萄糖浓度，而不仅仅是大脑中的葡萄糖浓度（Arneric等，1984; Saller和Kreamer，1991）。 在此背景下，它值得评论，溴隐亭，一种非特异性多巴胺受体激动剂，适用于治疗糖尿病（Grunberger，2013; Kumar等人，2013）。 因此，中枢改变人类VS中的多巴胺/胰岛素受体功能可能在代谢紊乱的治疗中具有临床意义。 应该注意的是，虽然伏隔核中的多巴胺因高胰岛素血症引起的血糖变化而改变，但这种关系可能很复杂，时间（急性与慢性）和剂量（生理与超生理）效应似乎都很重要（Bello和Hajnal，2006).

我们目前研究的局限性包括不对葡萄糖失调的个体进行抽样; 因此，特别对于明显的心脏代谢病理学的临床意义很难评论。 有人建议，未来的研究将探讨不同程度的葡萄糖代谢障碍（如胰岛素抵抗，前驱糖尿病，糖尿病）如何与人类VS中的内源性多巴胺水平和多巴胺释放相关。 此外，未来的研究应该检查这些值是否会在代谢缺陷的治疗面前发生变化。 此外，重要的是要检查人体中葡萄糖失调的范围，VS中的多巴胺浓度和功能如何与情绪，动机和奖励处理相关。 最后，我们在当前研究中的样本很小。 虽然我们没有明确控制多重比较，但重要的是要注意观察到的VS与VS中估计的内源性多巴胺之间的关系将在Bonferroni校正后存活（纠正） P 意义的价值门槛： P= .01（0.05 / 4 ROI）。 未来AMPT研究检查大脑中内源性多巴胺与IS之间的关系，应该尝试使用更大的样本量。 由于我们的样本量很小，我们没有探索基线之间的关系[11C] - （+） - PHNO BPND 并且在除VS之外的ROI中。 特别是，未来[11C] - （+） - 使用较大样本量的PHNO研究应检查IS与基线BP之间的关系ND 在黑质和下丘脑中：100％的区域[11C] - （+） - PHNO BPND 信号是由于D3R vs D.2R（Searle等，2010; Tziortzi等人，2011）。 据我们所知，研究没有检查中央D之间是否存在差异关系3R vs D.2R表达在动物或人中具有外周胰岛素抗性。 这是值得调查的，因为D3R可能在外周胰岛素分泌中起作用（Ustione和Piston，2012）和D.3R基因敲除小鼠的特征是具有肥胖倾向的表型（McQuade等，2004).

胰岛素，多巴胺浓度变化和食物奖励之间的关系是什么？ 胰岛素的变化似乎改变了中脑边缘多巴胺系统的功能，影响了喂养和食物奖励（Figlewicz等人，2006; Labouebe等，2013）。 有人提出，胰岛素可以抑制腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺神经元，从而减少多巴胺释放到伏隔核中（Palmiter，2007）。 值得注意的是，已经证明急性胰岛素注射到VTA可以抑制在没有改变饥饿喂养的情况下在啮齿动物啮齿动物中过量加糖的高脂肪食物（Mebel等，2012）。 此外，低胰岛素血症啮齿动物表现出与伏隔核功能改变相关的摄食增加（Pal等人，2002）。 健康啮齿动物的数据表明外周胰岛素注射可以增加伏隔核中多巴胺的释放（Potter等，1999），胰岛素本身可能是有益的（Jouhaneau和Le Magnen，1980; Castonguay和Dubuc，1989）。 因此，急性或慢性胰岛素受体激活影响中脑边缘多巴胺系统和其中多巴胺水平的确切机制尚不完全清楚。 此外，尚不清楚这些系统在健康代谢状态与患病代谢状态之间的变化。

一些研究已经研究了胰岛素如何影响DAT和与DAT有关的滥用药物的奖励相关行为，如可卡因和安非他明（Daws等人，2011）。 例如，低胰岛素啮齿动物自我管理较少的安非他明（Galici等，2003），伏隔核中增加胰岛素可增强可卡因诱发的冲动（Schoffelmeer等人，2011）。 然而，尽管已知胰岛素可改变DAT功能和表达的分子途径，但在对纹状体采用急性或慢性胰岛素操作的研究中观察到了混合结果（Galici等，2003; Owens等人，2005; Sevak等，2007; Williams等人，2007; Schoffelmeer等人，2011; Owens等人，2012; O'Dell等人，2014）和VTA（Figlewicz等人，1996, 2003; Mebel等，2012）。 这些研究中的许多研究没有差异地检查胰岛素如何影响背侧纹状体与VS，或伏隔核与壳的DAT。 这可能是差异的潜在来源，因为DAT的表达，调节和功能在不同的纹状体亚区域可能不同（Nirenberg等，1997; Siciliano等，2014）。 据我们所知，没有体内人脑成像研究调查了胰岛素抵抗与纹状体DAT可用性之间的关系。 有关人体BMI与纹状体DAT可用性之间关系的研究结果喜忧参半（陈等人，2008; Thomsen等，2013; van de Giessen等人，2013），虽然这些研究没有检查过VS. 有趣的是，苯丙胺使用者报告儿童肥胖和饮食精神病理学的发病率很高（Ricca等，2009），进一步突出食物和药物奖励之间重要的行为和神经化学重叠（Volkow等，2013b).

目前发现较低的IS与VS中多巴胺的减少有关，这可能对食物和药物成瘾理论产生影响。 有人提出，增加的BMI和暴饮暴食行为与健康人的纹状体中突触前多巴胺合成能力降低有关（Wilcox等，2010; Wallace等，2014）。 来自的数据 王和同事（2014） 表明，与非肥胖者相比，肥胖个体在VS中响应卡路里消耗表现出减弱的多巴胺释放。 此外，使用SPECT，有人认为肥胖女性对安非他明的反应释放的纹状体多巴胺减少（van de Giessen等人，2014）。 这可能很好地反映了糖尿病啮齿动物和药物成瘾者对精神兴奋剂的反应中出现的VS多巴胺释放减弱（Volkow等人，2009）。 重要的是要阐明糖尿病患者是否也会因食物，食物提示和/或精神兴奋剂而显示出纹状体多巴胺释放的钝化。 总体而言，人体内的脑成像研究表明，肥胖和胰岛素抵抗与VS中多巴胺合成，释放和内源性基调的减少有关。

虽然我们没有发现IS与背侧纹状体中内源性多巴胺水平之间存在任何关系，但重要的是要强调一些动物研究已经报道了与胰岛素抵抗相关的背侧纹状体多巴胺和黑质中神经元功能的改变（Morris等，2011）。 值得注意的是，在人类中，已发现多巴胺在背侧纹状体中对食物的释放与膳食愉悦的评级相关（Small等，2003）。 也许，减少的IS首先影响VS多巴胺功能，背侧纹状体多巴胺功能的变化仅在胰岛素抵抗更强的情况下明显。 有可能本研究动力不足和/或没有采样足够宽的IS范围以检测背侧纹状体中的效应。

这些数据对于那些胰岛素抵抗可能是共病或并发的神经精神疾病具有重要意义。 例如，几个证据表明胰岛素抵抗与帕金森病（圣地亚哥和Potashkin），阿尔茨海默病（阿尔茨海默病）的发展之间存在联系（Willette等，2014）和抑郁症（Pan等人，2010）。 与胰岛素抵抗可能与纹状体多巴胺减少有关的假设一致，人们很容易推测，较低的IS可以对精神分裂症患者的精神病产生保护作用。 例如，在中国第一集中，从未患有精神分裂症的患者，更高的胰岛素抵抗与阳性症状的严重程度降低相关（陈等人，2013）。 精神分裂症患者以及未受影响的亲属（Fernandez-Egea等，2008），更有可能出现代谢异常; 这是在抗精神病药物使用之前和控制生活习惯之后发现的（Kirkpatrick等，2012）。 此外，葡萄糖耐量的差异可以区分精神分裂症患者的亚组，其特点是症状严重程度不同（Kirkpatrick等，2009）。 在这些研究结果的背景下，结合胰岛素诱导的昏迷可以改善精神病症状的历史观察（West等人，1955），有吸引力推测多巴胺神经元的中枢胰岛素信号可能在精神分裂症的病理和治疗中发挥作用（Lovestone等，2007）。 未来的PET研究探讨了精神病理学与胰岛素抵抗对中枢多巴胺水平之间的相互作用，这当然是必要的。

总之，使用PET和急性多巴胺耗竭挑战，我们首次证明IS的估计值与D中内源性多巴胺的水平有关。2/3R在健康人的VS中。 此外，急性减少健康人的内源性多巴胺可以改变估计的IS。 总之，这些发现代表了阐明新陈代谢状态如何与精神分裂症等主要精神疾病相关的重要的初步步骤。

利益声明

Nakajima博士报告说，在过去的3年中，他们获得了日本科学促进会和Inokashira医院研究基金的资助，以及GlaxoSmith Kline，Janssen Pharmaceutical，Pfizer和Yoshitomiyakuhin的演讲嘉宾的酬金。 Graff-Guerrerro博士目前获得以下外部资助机构的研究支持：加拿大卫生研究院，美国国立卫生研究院和墨西哥国家卫生研究院和联邦资本管理局（ICyTDF）。 他还获得了Abbott Laboratories，Gedeon-Richter Plc和Lundbeck的专业服务补偿; 给予Janssen的支持; 来自礼来公司的演讲者补偿金。 Remington博士已获得加拿大糖尿病协会，加拿大卫生研究院，Hoffman-La Roche，LaboratoriosFarmacéuticosRovi，Medicure，Neurocrine Biosciences，Novartis Canada，Research Hospital Fund-Canada Foundation的研究支持，咨询费或演讲费。对于创新，以及安大略省的精神分裂症协会。 其他作者没有相互竞争的利益来披露。

致谢

该研究由加拿大卫生研究院（MOP-114989）和美国国立卫生研究院（RO1MH084886-01A2）资助。 作者感谢成瘾和心理健康中心的PET中心工作人员在数据收集方面提供技术援助。 他们还真诚地感谢Yukiko Mihash，Wanna Mar，Thushanthi Balakumar和Danielle Uy的帮助。

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