评论：肥胖和食物成瘾问题顶级研究人员的评论。
卷69，问题4，24二月2011，页面664-679
http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2011.02.016,
审查
Paul J. Kenny1， ,
1行为和分子神经科学实验室，分子治疗学系，斯克里普斯研究所，美国佛罗里达州朱庇特33458
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消耗食物以维持稳态水平的能量平衡。 此外，可口食品也因其享乐特性而消耗，而与能量状态无关。 这种与奖励相关的消费可导致热量摄入超过要求，并且被认为是发达国家中快速增加的肥胖率的主要罪魁祸首。 与饲养的稳态机制相比，人们对大脑中的享乐系统如何影响食物摄入知之甚少。 有趣的是，过量食用可口食物会引发类似于滥用药物的大脑奖励回路中的神经适应性反应。 此外，大脑奖励系统中类似的遗传脆弱性可能会增加吸毒成瘾和肥胖的倾向。 在这里，我们将审查我们对调节摄食行为的享乐方面的大脑回路的理解的最新进展。 此外，还将考虑新的证据表明肥胖和吸毒成瘾可能有共同的享乐机制。
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正文
“除了对食物的热爱，没有真诚的爱。”
-George Bernard Shaw
介绍
肥胖定义为> 30的身体质量指数（BMI），是一种肥胖异常高的疾病，可能是由于食欲亢进或代谢率降低而引起的（O'Rahilly，2009）。 肥胖过多是心血管疾病，癌症，2型糖尿病和与情绪有关的疾病的主要危险因素，肥胖的人经常受到社会的耻辱（[Bean等，2008]，[疾病控制与预防中心，2009]和[Luppino et al。，2010]。 根据疾病控制中心（CDC）的数据，1998年至2000年之间，美国与肥胖相关的医疗保健费用约为213亿美元。 此外，在美国，每年有300,000例死亡可归因于与超重和肥胖相关的疾病（Allison等，1999），其中肥胖是仅次于烟草使用的可预防死亡的第二大原因。 然而，西方社会中肥胖症的患病率仍在急剧增加，目前的估计表明，美国超过30％的成年人肥胖（Flegal等，2010）。
饲料调节的大多数概念化提出两个平行系统相互作用以影响食物摄入（[Hommel等，2006]，[Lutter和Nestler，2009]和[Morton等，2006]）。 稳态系统包括饥饿，饱腹感和肥胖水平的激素调节剂，例如瘦蛋白，生长素释放肽和胰岛素，其作用于下丘脑和脑干回路以刺激或抑制进食以维持适当水平的能量平衡。 稳态系统组件的功能障碍，如先天性瘦素缺乏，可导致持续的正能量平衡状态和肥胖的发展（[Campfield等，1995]，[Halaas等，1995]和[Pelleymounter]等人，1995]）。 饥饿和饱腹感激素调节因子作用于下丘脑和脑干电路以维持能量稳态的机制已在其他地方详细描述，对此主题感兴趣的读者可参考该主题的许多优秀评论（例如，[Abizaid]等人，2006a]和[Gao和Horvath，2007]）。
除代谢系统外，大脑奖赏系统在进食行为中也起着重要作用（Lutter和Nestler，2009； Saper等，2002）。 通常，平淡的品尝食物不会过量食用，而即使满足了能量需求，也经常食用可口的食物。 容易获得可口的高能量食品被认为是肥胖的主要环境风险因素（Volkow和Wise，2005年），可口食品的过度消费被认为是导致肥胖最近激增的主要因素（[Finkelstein等， 2005]，[Hill等，2003]和[Swinburn等，2009]。 的确，获得可口食品的愉悦效果是一种强大的动力，在某些人中可以超越稳态信号（[Shomaker等，2010]； [Sunday等，1983]和[Zheng等，2009]） 。 当有选择时，大鼠绝大多数都喜欢消耗无卡路里的糖精溶液，而不是自行注射静脉注射可卡因（Lenoir等，2007）。 此外，吃得饱的老鼠会自愿将自己暴露于极冷（−15°C），有害的热痛或令人厌恶的休克之中，以获得可口的食品，例如脆饼，肉酱，花生酱，可口可乐，M＆M糖果，巧克力甚至可以免费获得口感较差的普通食物（[Cabanac and Johnson，1983]，[Foo and Mason，2005]和[Oswald et al。，2010]）。 这些发现突出表明，可口食物中的大量营养素如何强烈地刺激大脑奖励系统，而不依赖于其热量（Wang等人，2004a； Wang等人，2004b），以及食用可口食物的动机有多高。即使没有稳态能量需求。 可卡因或尼古丁之类的滥用药物即使没有热量或营养价值，也可以类似地诱发高水平的消费行为。 实际上，由于肥胖症的暴饮暴食与成瘾中过度使用毒品之间有许多相似性（Volkow和Wise，2005年），有人认为肥胖症应被视为脑部疾病，并应作为即将出版的第五版的诊断类别。精神疾病诊断和统计手册（DSM-V）（[Devlin，2007]和[Volkow and O'Brien，2007]）。 与稳定的进食行为机制相比，对享乐系统如何影响食物摄取的确切了解还很少。 同样，内在或饮食引起的改变对大脑奖励系统反应能力的影响，以及这些影响如何导致暴饮暴食和肥胖，尚不清楚。 下面总结了最近的数据，这些数据突显了我们对饮食的享乐主义理解和饮食诱导的大脑奖赏活动改变的进展，这可能有助于肥胖的发展
响应可口食物的脑奖励系统的激活：与能量平衡的激素调节剂的相互作用
食用可口食物可以增强人类的情绪（[Dallman等，2003]和[Macht和Mueller，2007]）并支持在实验室动物中建立条件性位置偏好（[Imaizumi等，2001]和[ Sclafani等，1998]）。 这些影响可能与通过可口食物刺激大脑奖励系统有关（图1）。 事实上，人类大脑成像研究表明，食物和食物相关的视觉或嗅觉提示可以激活皮质边缘和中性伏核脑电路，涉及奖励，最明显的是眶额皮质（OFC），脑岛，杏仁核，下丘脑，纹状体和中脑区域。包括腹侧被盖区（VTA）和黑质（SN）（[Bragulat等，2010]，[Pelchat等，2004]，[Schur等，2009]和[Simmons等，2005] ）。 纹状体，脑岛，前扣带皮层和中脑结构编码奖励的主观价值，无论其类型如何（例如，食物，性别，金钱奖励），与这种神经元网络在一般享乐表现中的作用一致（Sescousse等。 ，2010）。 相比之下，OFC似乎在与特定类型奖励（包括可口食物）的价值相关的表现中起着特别突出的作用（[Man et al。，2009]，[Rolls，2008]和[Sescousse et al。，2010] ）。 饥饿可以增强人类皮肤病和中脑区的可口食物诱导的激活（LaBar等，2001）。 例如，当人类受试者饥饿而不是良好喂养时，响应高热量可口食物的腹侧纹状体，杏仁核，岛叶和OFC的激活强度要大得多（Goldstone等，2009）。 这与饥饿和节食时期增加自我报告的可口食物“力量”评级和渴望“诱人”食物的事实相一致[[Hofmann et al。，2010]和[Rolls et al。，1983] ）。 相反，过量喂食可以减少神经元对可口食物的反应，特别是在岛叶皮层和下丘脑中（Cornier等，2009）。 因此，食物的特征值受代谢状态的影响，表明代谢调节剂如瘦素和生长素释放肽可能影响大脑中快感系统的活动。 与此观点一致，用瘦蛋白或肠源性餐后因子肽YY3-36（PYY）（[Batterham等，2007]和[Farooqi等，2007]）治疗的人受试者，或经历胃扩张的人模仿膳食摄入（Wang等，2008），降低了与奖赏相关的大脑区域的活动。 相反，具有先天性瘦素缺乏的食欲过多的人类患者在食物图像的反应中表现出岛状皮层和纹状体的活性增加（[Baicy等，2007]和[Farooqi等，2007]）。 在这些个体中，瘦素替代疗法减弱了增强的岛状和纹状体活性，并减少了自我报告的食物喜好（[Baicy等，2007]和[Farooqi等，2007]）。 瘦素处理还阻断了与多巴胺受体拮抗剂α-氟哌噻醇类似的食物限制大鼠中蔗糖的有益特性（Figlewicz等，2001）。 此外，瘦素受体在VTA和SN中的中脑多巴胺神经元上表达（Figlewicz等，2003），表明瘦素可通过调节中脑纹状多巴胺传递来影响摄食行为的享乐方面。 确认这种可能性，瘦素输注到VTA中抑制了多巴胺神经元的活性并降低了大鼠的食物摄入量（Hommel等，2006;另见Krügel等，2003）。 相反，VTA中瘦蛋白受体的敲低增加了食物摄入，增强了运动活性，并增加了对大鼠可口食物的偏好（Hommel等，2006）。 因此，Leptin对mesoaccumbens多巴胺传递发挥抑制作用，这是一种神经递质系统，其与奖励和动机密切相关，但在能量稳态中则较少（[de Araujo等，2010]和[Vucetic和Reyes，2010]）。 最近，饥饿相关激素ghrelin（[Kojima等，1999]和[Nakazato等人，2001]）被证明可以增强大脑对快感系统的响应，以响应食物提示（Malik et al。 ，2008）。 具体地，生长素释放肽响应于肥胖个体中高度可口食物的图片而增强OFC，杏仁核，岛叶，纹状体，VTA和SN的活化（Malik等，2008）。 在大鼠中，生长素释放肽对中脑多巴胺系统发挥刺激作用（[Abizaid等，2006b]，[Jerlhag等，2006]和[Jerlhag等，2007]）并增加可口食物的奖赏价值（Perello）等人，2010）。
图1。 响应可口食物或食物相关提示而激活的人脑区域。 人们认为眶额皮质和杏仁核编码与食物奖励价值有关的信息（[Baxter和Murray，2002年； [Holland and Gallagher，2004年]； [Kringelbach等人，2003年]； [O'Doherty等人。 （2002年）和[Rolls，2010年]）。 绝缘体处理与食物的味道及其享乐价值有关的信息（[Balleine and Dickinson，2000]和[Small，2010]）。 伏隔核和背侧纹状体从腹侧被盖区和黑质中接受多巴胺能输入，调节食物的动机和刺激性（[Baicy等，2007； [Berridge，1996]，[Berridge，2009]， [Farooqi等，2007]，[Malik等，2008]和[Söderpalmand Berridge，2000]。 下丘脑外侧可能调节对可口食物的奖励反应并推动食物寻求行为（Kelley等，1996）。 这些大脑结构以协调的方式发挥作用，以调节对食物享乐性的了解，将注意力和精力转移到获得食物奖励上，并调节可预测食物奖励可用性的环境刺激的激励价值（Dagher，2009）。 为了清楚起见，未示出这些结构之间的所有互连。
如通过立即早期基因（IEG）（例如c-fos，arc或zif268）的表达所测量的，大鼠脑中的可口食物激活类似的脑区域，如在人类中激活的那些。 事实上，可口的食物可以激活大鼠的背侧和腹侧纹状体，VTA，外侧下丘脑（LH），以及扁桃体的中央和基底外侧核以及奖励相关的皮质结构（[Angeles-Castellanos等，2007]，[Park and Carr，1998]和[Schiltz等，2007]）。 有趣的是，在食用可食用食物（LHb）后，大鼠外侧和内侧缰的Fos免疫反应性实际上降低（Park和Carr，1998）。 在非人灵长类动物中，LHb被厌恶刺激或遗漏预期奖励激活，并通过提供可口果汁奖励（Matsumoto和Hikosaka，2007）来抑制。 此外，LHb活性通过涉及rostromedial tegmental nucleus（RMTg）的间接途径抑制与奖赏相关的mesoaccumbens含多巴胺的神经元（Jhou等，2009）。 因此，Habenular活动与食物hedonics反向相关，表明habenular复合物可能影响非同质性饮食。 实际上，最近显示LHb的活化降低了大鼠的蔗糖消耗，而LHb的损伤增加了蔗糖寻求行为（Friedman等，2011）。 考虑到缰核复合体很小并且在人类中识别和功能成像具有挑战性（Salas等，2010），这可以解释为什么在人类成像研究中响应于可口食物而没有报道缰内活动的改变。
调节特征性饮食的脑电路：中脑多巴胺系统
在人类和实验动物中，中度积累的多巴胺途径会响应可口食物或与食物相关的线索，而瘦素，生长素释放肽和其他食欲调节剂会影响该系统的活性。 这表明中脑多巴胺系统在可口的食物消费中起重要作用。 关于中脑多巴胺传播影响人类可口食物摄入量的最明显迹象，也许是帕金森氏病（PD）患者中脑中含有多巴胺的神经元变性的事实，其所消耗的食物往往少于未患病的个体（Nirenberg和沃特斯，2006年）。 此外，用多巴胺受体激动剂治疗PD患者可以触发类似食物的强迫性进食（[Dagher and Robbins，2009]和[Nirenberg and Waters，2006]）。 实际上，即使在非PD个体中，多巴胺受体激动剂也可以引起享乐性暴饮暴食（Cornelius等，2010）。 在动物中，可口的蔗糖溶液会刺激NAc中的多巴胺传递（Hernandez和Hoebel，1988年），其效果与人脑成像研究一致（Small等人，2003年）。 使用快速扫描循环伏安法显示，提示在NAc中预测蔗糖奖励的传递或蔗糖的意外传递引起多巴胺传递（Roitman等，2004； Roitman等，2008）。 此外，有毒的奎宁溶液的意外递送具有相反的效果，从而减少了累积的多巴胺传递（Roitman等，2008）。 最后，酪氨酸羟化酶（TH）失活，导致其多巴胺缺乏的小鼠，与水相比仍然显示出对蔗糖（或糖精）溶液的明显偏爱，但与对照小鼠相比，蔗糖的总消耗量较少（ Cannon和Palmiter，2003年）。 这表明多巴胺缺乏的小鼠仍然可以检测到蔗糖的适口性，并且比水更喜欢这些溶液，但不能维持可口溶液的消耗。 因此，已经提出中型累积性多巴胺传递调节食物购买中涉及的进食行为的动机方面，并且其他神经递质系统可能调节可口食物消耗的享乐性方面。
调节特征性饮食的脑电路：Striatohypothalamic Systems
将μ-阿片受体激动剂如[D-Ala2-N-Me-Phe4-gly-ol5] - 脑啡肽（DAMGO）输注到NAc中可刺激大鼠随意获取食物的摄食行为（即非均一次摄食）（ [Peciña和Berridge，2005]和[Zhang et al。，1998]）。 相反，注入NAc的阿片受体拮抗剂减少了优选食物的摄入而不影响不太可口的替代物的摄入（Kelley等，1996）。 这些数据与纹状阿片系统调节可口食物的享乐特性的观点一致。 NAc的壳区域，特别是内壳的rostrodorsal区域中的特征性“热点”（[Peciña和Berridge，2005]和[Peciña等，2006b]）在非恒定饲养中起着特别重要的作用。 因为μ-阿片受体激活导致NAc中中刺多刺神经元活性的抑制，所以已经提出NAc壳对可口的食物消耗产生强直抑制作用（Kelley等，2005）。 与此观点一致，刺激抑制性GABAA或GABAB受体（[Basso和Kelley，1999]和[Stratford和Kelley，1997]）或阻断兴奋性离子型谷氨酸受体（Maldonado-Irizarry等，1995）在NAc壳中增加食物消费。 类似地，NAc壳的兴奋毒性损伤也增加食物消耗并增强对食物奖赏的敏感性（[Johnson等，1996]和[Maldonado-Irizarry和Kelley，1995]）。 特别是，能量密集的可口食物的消耗优先由这些操作引发（[Basso和Kelley，1999]，[Kelley等人，2005]和[Zhang等人，1998]）。
考虑到累积信号对快感喂养的主要影响，Thompson和Swanson（2010）使用电路追踪程序准确地识别NAc可能影响可口食物消耗的精确解剖网络。 在这些优雅的研究中，大鼠接受了两次非重叠注射顺行/逆行示踪剂（称为COIN）进入NAc壳的部位，这有力地影响了可口的食物消耗，并确定了传入/传出连接。 结果显示，NAc中的摄食相关位点主要向前LH和腹侧苍白球（VP）延伸抑制性投射（Thompson和Swanson，2010）。 不像NAc的其他部分密集地投射到VTA，NAc壳中与食物相关的特征性热点投射到束间核（IFN），这是一个位于VTA附近的结构，以相互的方式将多巴胺能投射延伸回到NAc shell（Thompson和Swanson，2010）。 此外，前LH向LHb（Thompson和Swanson，2010）投射，再次表明缰核复合物可能在食物享乐中发挥作用（Friedman等，2011）。
上述数据表明，LH从NAc中的位点获得显着的抑制性输入，其对可口的食物消耗产生强直抑制作用。 LH还具有与其他皮质和边缘脑部位点的功能连接，其涉及组织和指导行为以获得可口的食物（图1），例如OFC，岛叶和杏仁核。 重要的是，LH的失活消除了NAc操作对食物摄入的刺激作用（[Maldonado-Irizarry等，1995]和[Will等，2003]）。 此外，通过Fos免疫反应性测量，NAc壳的失活增强了LH的活性，特别是合成神经肽hypocretin（也称为orexin）的LH神经元（[Baldo等，2004]和[Stratford and Kelley，1999] ]）。 实际上，将μ阿片受体激动剂DAMGO注入NAc壳可激活下丘脑中含有hypocretin的神经元（Zheng等，2007），并且VTA中的hypocretin传递的破坏消除了由NAc内DAMGO输注引发的可口的食物摄入。 （Zheng等，2007）。 因此，NAc壳中的特征性热点对LH神经元，特别是含有hypocretin的神经元（Louis等，2010）产生强直抑制作用，从而限制了可口食物的消耗。 例如，通过增强的阿片受体信号传导破坏这种累积的“停止信号”导致增强的LH活性，其驱动可食用食物的非均一性消耗（图2）。
图2。 在伏隔核壳中调节快感饮食的特征“热点”的电路级组织
伏隔核（NAc）的壳区域从皮质和边缘脑部位接受神经支配，并向外侧下丘脑和腹侧苍白球突出。 反过来，外侧下丘脑也向腹侧苍白球以及PAG，IFN，VTA和中缝背核突出。 IFN和背中缝分别将多巴胺能和5-羟色胺能突起延伸回NAc。 下丘脑外侧还支配丘脑（PVN和PON）和上丘脑（LHb）结构。 未显示从下丘脑外侧至中隔脑区的微小突起。 5-HT，血清素; 干扰素，束间核; LHb，侧缰; PON，视前核; PVN，丘脑室旁核; VTA，腹侧被盖区。 图是经Thompson和Swanson（2010）许可改编的。
调节特征性饮食的脑电路：纹状体系统
除了LH，NAc壳神经元也投射到VP（图2）。 在一系列有趣的实验中，显示对VP和LH的累积投射可以调节非同质性饮食的可分离方面（Smith和Berridge，2007）。 DAMGO输入NAc壳或VP增加了对蔗糖溶液的口面反应，假设反映了大鼠的“喜欢”反应（即适口性反应）并且还增加了食物消耗（Smith和Berridge，2007）。 将纳洛酮输注到NAc或VP中降低了对蔗糖的面部喜好反应，表明NAc和VP中的同步阿片样物质传递对于处理与食物适口性相关的信息是必要的。 然而，纳洛酮输注到NAc，而不是VP，减少了非静态进食（Smith和Berridge，2007），这表明非同质性进食不依赖于NAc→VP连接，而是可能依赖于NAc→LH途径（[和Berridge，2007]和[Taha等，2009]）。 与非均衡饮食方面可以分离的观点相一致，单个单位记录显示NAc神经元群体似乎选择性地编码与食物的相对增强特性相关的信息（即适口性）（Taha和Fields，2005） 。 在相同的大鼠中，第二组NAc神经元的活动变化似乎与进食行为的开始一致（Taha和Fields，2005）。
调节特征性饮食的脑电路：Amygdalar系统
进一步支持非均衡饮食的方面是可解离的概念，纳洛酮输注到NAc壳或VP，而不是基底外侧杏仁核（BLA），降低了蔗糖溶液的适口性（Wassum等，2009）。 然而，当μ-阿片受体拮抗剂纳洛酮或CTOP被输注到BLA中，而不是NAc壳或VP时，通常在饥饿状态下看到的蔗糖溶液响应的动机显着减弱（[Wassum等] 。，2011]和[Wassum等，2009]）。 这表明蔗糖的激励性质受到杏仁回路的调节。 总体而言，上述研究结果表明，享乐饮食的不同方面，例如与食物适口性相关的信息处理，接近行为以及饥饿动物可口食物的激励价值的增加，在不同的环境中由离散的微电路进行差异调节。较大的皮质醇 - 纹状体 - 下丘脑 - 丘脑皮质电路（图2）。
大脑特征回路中的适应是否会导致强迫性饮食？
Kelley等人已经考虑了NAc壳中特征热点的功能相关性及其对大脑中更广泛的与饲料相关的电路的影响。 （2005）。 他们假设NAc shell→LH途径以及上游和下游调节脑区（图2）具有“哨兵”目的（Kelley等，2005）。 具体而言，他们提出，即使在饥饿的动物中，当吃力很强时，必须保留停止摄食行为的能力，以防环境受到威胁（Kelley等，2005）。 因此，NAc壳神经元的激活和伴随的LH神经元抑制可以破坏正在进行的进食并促进行为转换为更适当的适应性反应，例如冷冻或逃避（Kelley等，2005）。 如果情况确实如此，那么研究这种NAc壳→LH控制途径是否因过度食用可口食物或影响肥胖易感性的遗传因素而受到影响将是非常重要的。 考虑到这一点，我们的实验室和其他人最近报告说，过度消费可卡路里密度高的食物与大鼠强迫性摄食行为的出现有关（[Johnson and Kenny，2010]，[Latagliata et al。，2010]和[Oswald等，2010]）。 具体而言，我们发现肥胖大鼠可食用的食物消耗能够抵抗预测负面结果的厌恶条件刺激（电击足）（Johnson和Kenny，2010）。 因此，重要的是测试由暴饮暴食引发的NAc壳→LH控制途径中的缺陷是否至少部分地导致超重和肥胖个体的显着失败，以利用关于其完成行为的有害后果来调节其食物摄入的信息。 。
改变肥胖中的脑奖励活动：人脑成像研究
获得可口食物对脑奖励系统的刺激作用被认为是导致暴饮暴食的重要动机因素。 因此，一个重要的问题是大脑奖赏功能的改变是否有助于肥胖的发展。 一个直观的预测是，大脑奖励系统对可口食物的增强的组成性响应将导致暴饮暴食和体重增加。 与此假设一致，具有高水平特性奖励敏感性的个体在暴露于巧克力蛋糕和比萨饼等可口食物时显示出与食物奖励有关的大脑区域的活动增强，包括NAc，杏仁核，OFC和VP（Beaver等人。 ，2006）。 与瘦对照相比，肥胖个体同样表现出响应可口食物或食物相关线索的脑奖励回路的激活增加（[Gautier等，2000]，[Karhunen等，1997]和[Rothemund等，2007] ]）。 高水平的性状奖赏敏感性也与人类受试者体重增加相关（[Davis等，2004]和[Franken和Muris，2005]）。 然而，重要的是，肥胖女性（BMI> 30）比超重女性（BMI> 25 <30）具有更高的快感状态（即降低对奖赏的基线敏感性）（Davis等，2004）。 类似地，Stice及其同事（2008b）已经表明，与瘦对照受试者相比，肥胖的青春期女孩对可口食物或食物相关线索的脑岛和其他皮质脑区域的激活增加，但是激活了尾状区域。响应于可口食物的纹状体与肥胖受试者中的BMI呈负相关。 此外，与未体重增加的女性相比，在这段时间内，在6月份体重增加的女性对于可口食物的纹状体活动显着下降（Stice等，2010a）。 将所有这些结合在一起，似乎奖励回路的超敏反应可能使个体易于暴饮暴食和体重增加（Stice等，2010b）。 然而，随着体重增加的增加，大脑奖赏系统的特定组分，特别是纹状体的活动缺陷可能开始出现。 有人提出，为了克服这种奖励缺陷，这种奖励低效的状态的出现可能使可口食物的过度消费永久化（[Stice等，2008a]和[Wang等，2002]）。 因此，太少或太多的食物奖励似乎增加了暴饮暴食和肥胖的可能性（Stoeckel，2010）。 调和这些明显相反的观点的一个有吸引力的概念框架是，参与组织行为以获得食物奖励并对预期的未来食物奖励做出预测的皮质边缘区域可能在超重个体和易患肥胖的人中变得过度活跃。 相反，在这些相同的个体中，处理来自享乐进食的愉悦的实际体验的纹状体脑部可能变得逐渐失去功能。 因此，在消费可口食物所获得的享乐价值降低的同时，可以预期可口食物的相对动机价值在肥胖的发展期间增加。
改变肥胖中的脑奖励活动：啮齿动物研究
使用脑刺激奖励（BSR）程序在实验室动物中直接评估了可口的食物消耗对脑奖励系统的影响。 众所周知，LH的电刺激从累积的特征性热点（图2）接受强直抑制性输入，是非常有益的，并且老鼠将努力自我刺激这个大脑区域，例如，（Markou和Frank，1987） ）。 除了支持自我刺激行为外，LH的电刺激还可以引起强烈的进食行为（Margules和Olds，1962），并且已经提出LH刺激的有益特性可能与其内在作用有关。大脑位于食物的食欲和诱因属性（Margules和Olds，1962）。 与此观点一致，饥饿和体重减轻增加了大鼠对有益值LH自我刺激的敏感性（[Blundell和Herberg，1968]，[Carr和Simon，1984]和[Margules and Olds，1962]），效果这可以通过脑室内输注瘦素来阻断（Fulton等，2000）。 相反，在动物中抑制LH的电自我刺激（Wilkinson和Peele，1962）。 实际上，通过胃内喂食管（Hoebel和Teitelbaum，1962），胃扩张或模拟餐后饱腹感的静脉注射胰高血糖素（[Hoebel，1969]，[Hoebel和Balagura，1967]和[Mount and Hoebel，1967]）过量喂养大鼠），所有减弱对LH刺激的反应。 事实上，先前对LH刺激作出积极回应的大鼠会对食物摄入或肥胖发展后的这种刺激作出厌恶反应（Hoebel和Thompson，1969）。 因此，慢性食物限制和体重减轻增强，而过度喂养减少，奖励相关部位在LH中的敏感性。 因此，LH神经元对奖励电自我刺激的敏感性可以提供对调节对食物的快感反应的脑回路的功能的重要见解。
由于容易获得能量密集的可口食物和随之而来的过度消费被认为是导致肥胖的主要环境因素（Volkow和Wise，2005），我们的实验室最近利用BSR程序评估大鼠的大脑奖赏活动，并且可以延长获取可口的食物。 具体而言，我们记录了对大鼠中LH的电刺激的响应，所述大鼠单独获得营养食物或者与18-23 hr组合每日获得可口饮食。 这种饮食包括芝士蛋糕，培根，香肠和其他美味食品（Johnson和Kenny，2010）。 我们发现，长期接触可口食物的大鼠迅速获得了显着的体重，并且表现出逐渐恶化的脑奖励缺陷（反映为对有益的LH刺激的反应性降低）（Johnson和Kenny，2010;图3）。 这表明饮食诱导的肥胖的发展与LH中奖励部位的响应性逐渐降低相关（Johnson和Kenny，2010）。 在青春期以前无法获得蔗糖或高脂肪食物的成年大鼠中也报道了奖励信号的缺陷（[Teegarden等，2009]，[Vendruscolo等，2010a]和[Vendruscolo等， 2010b]）。 这些在大鼠中的作用使人联想到上述人类受试者中响应于食物奖励的纹状体活化减少，因为它们在6月期间体重增加（Stice等，2010a;参见图4）。 超重大鼠，以及可能在体重增加的人类中，这种饮食诱导的奖励缺陷可能反映了食物奖励回路中的反应性反应，以反对他们通过可口食物过度刺激（Johnson和Kenny，2010）。 该发现的一个重要方面是在过度消耗可卡因或海洛因的大鼠中也检测到类似的奖赏功能缺陷（[Ahmed等，2002]，[Kenny等，2006]和[Markou和Koob，1991];图3）。 事实上，有人假设药物诱导的奖励功能障碍可能通过提供消耗药物的新动力来促进从控制到不受控制的药物使用的转变，以减轻持续减少奖励的状态（[Ahmed和Koob] ，2005]和[Koob和Le Moal，2008]）。 因此，过量饮食引起的LH奖励部位敏感性的缺乏可能会增加超重大鼠可口食物消费的长期持续性，通过将饮食偏好转向具有较高享乐效果的食物来缓解持续的负面状态。奖励。
图3。 每日长期食用可口食物，可卡因或海洛因的大鼠的奖励阈值
为了测量奖励阈值，将刺激电极手术植入大鼠的外侧下丘脑中，在该区域中电刺激有力地奖励并且可以引发强烈的喂食行为。 恢复后，允许动物通过转动轮子来自我刺激该区域。 在建立稳定的自我刺激行为之后，确定维持自我刺激行为的最小刺激强度（即，奖励阈值）。 该奖励阈值提供奖励系统的活动的操作度量。 在对照大鼠中，奖励阈值保持稳定且不变，这些大鼠可以获得标准实验室食物并且仍然是药物天真的。 然而，大鼠的阈值逐渐升高，每天可以获得由美味食物（例如，芝士蛋糕，培根，巧克力等）组成的能量密集的美味饮食。 同样，在每日延长静脉注射可卡因或海洛因输注的大鼠中，奖励阈值逐渐升高。 提升的奖励阈值被解释为反映大脑奖励系统的敏感度降低。 这些影响表明，过度食用可口的食物和相关的体重增加会导致大脑奖励的严重缺陷，类似于过量摄入成瘾药物引起的
图4。 肥胖症中的纹状体可塑性体重增加与通过fMRI测量的可口食物对纹状体激活的减少和人体中较低水平的纹状体多巴胺D2受体（D2R）可用性有关（详见文本）。
缺乏多巴胺D2受体信号在肥胖症
最近的几份报告揭示了在肥胖症发展过程中可能出现过度消费可口食物的奖励缺陷的潜在机制。 如上所述，与未增重的女性相比，在6月期间体重增加的女性在这段时间内对可口食物的纹状体活动有显着下降（Stice等，2010a;图4）。 禁食的个体被允许吃他们喜欢的膳食以饱腹感，多巴胺D2受体（D2R）拮抗剂raclopride在纹状体中的结合水平较低（Small等人，2003），表明D2R信号传导响应于可口的食物消耗而降低。 实际上，与瘦对照相比，肥胖个体的纹状体D2R可用性水平较低（[Barnard等，2009]，[Stice等，2008a]和[Wang等，2001];图4），而体重减轻在肥胖患者中，纹状体D2R密度增加（Wang等，2008）。 考虑到纹状体多巴胺传递在调节享乐饮食中起关键作用，D2R信号传导的适应性降低可能导致纹状体对肥胖个体的可口食物的响应性降低。 为了测试这种可能性，Small和同事检查了脑回报电路中的活动，以响应对照个体和携带TaqIA A1等位基因的那些可口的奶昔（Felsted等，2010）。 TaqIA限制性片段长度多态性位于D2R基因的下游（Neville等，2004），携带多态性的A1等位基因的个体与不携带等位基因的那些相比，30％-40％的纹状体D2R较少（[Jönsson]等人，1999，[Ritchie和Noble，2003]和[Stice等人，2010b]）。 此外，A1等位基因携带者还在涉及对食物的快感反应的纹状体和皮质脑区域中具有降低的葡萄糖代谢（Jönsson等人，1999）。 携带TaqIA A1等位基因的个体在肥胖人群中过多（[Barnard等，2009]，[Stice等人，2008a]和[Wang等人，2001]）。 此外，A1等位基因还增加了对酒精，阿片类药物和精神运动兴奋剂成瘾的易感性（[Lawford等，2000]，[Noble等，1993]和[Noble等，2000]）。 发现可能包括VTA和SN的中脑区域（其为纹状体提供多巴胺能输入）在对照个体中响应于可口的奶昔而被激活（Felsted等人，2010）。 相反，这些脑部位的活性实际上是响应于A1等位基因携带者的食物奖励而降低的（Felsted等，2010）。 在丘脑和皮质脑部位中也检测到A1等位基因携带者和非携带者之间的脑激活中的类似逆反应（Felsted等，2010）。 这些数据与D2R在调节对可口食物的中间纹状反应性中的关键作用高度一致。 Stice及其同事（2008a）发现BMI与纹状体（尾状核和壳核）活化之间存在负相关，以响应人类患者可口的巧克力奶昔。 此外，这种反比关系在携带TaqIA A1等位基因的个体中最明显（Stice等，2008a）。 在初始脑成像后的1年测量的这些个体的未来体重增加显示，对于具有A1等位基因的受试者中，纹状体激活响应于可口食物的量级与体重增加呈负相关，并且与非A1等位基因受试者呈正相关（ Stice等，2008a）。 在一项后续研究中，据报道，与其实际消费量相比，对想象食用可口食物的纹状体激活幅度与下一年的A1等位基因受试者的体重增加呈负相关，但呈正相关。在非A1等位基因受试者中相关（Stice等，2010b）。 这些研究结果表明D2Rs调节纹状体对可口食物的反应性，并且减少由体重增加或遗传因素诱导的D2R信号传导可能增加对肥胖的易感性。
缺乏D2R信号有助于肥胖中的奖励赤字
类似于肥胖人类受试者中下调的纹状体D2R水平，在喂食可口饮食的小鼠和大鼠中D2R水平也降低（例如，[Colantuoni等，2001]，[Geiger等，2009]和[Johnson and Kenny] ，2010]和在遗传上易患肥胖的大鼠（Zucker大鼠）（Thanos等，2008）。 我们的实验室已经直接研究了破坏性纹状体多巴胺传递的作用，尤其是D2R信号传导的减少，特别是在肥胖发展过程中大鼠出现的成瘾样奖励缺陷（参见图5）。 具体来说，我们测试了使用病毒介导的RNA干扰降低大鼠纹状体D2Rs表达的影响，然后评估当大鼠仅接受食物时的BSR阈值或与18-23每天接受可口的高能量的食物一起食用。饮食（即自助餐饮）（约翰逊和肯尼，2010）。 我们发现，在D2R敲低大鼠（Johnson和Kenny，2010;图5）中暴露于食堂饮食后几乎立即开始响应有益的LH刺激。 因此，纹状体D2R水平的降低迅速加速了大鼠的奖赏功能减退的出现，这些大鼠可以长期获得高度可口的食物，这一过程通常需要数周时间才能在对照大鼠中出现，并且可以获得可口的饮食。 然而，在获得食物的大鼠中敲除纹状体D2R仅没有改变对有益的LH刺激的响应，表明减少的纹状体D2R信号传导与脑回报电路中的其他饮食诱导的适应性反应相互作用以触发奖励低敏感性。 除降低的D2R水平外，纹状体多巴胺能传递的其他方面也在肥胖大鼠的脑中发生改变。 例如，Sprague-Dawley大鼠在高能量饮食（肥胖易感大鼠）中具有较快的体重增加的选择性，NAc中的基础和诱发多巴胺水平低于对体重增加具有抗性的大鼠（肥胖抗性大鼠）（Geiger等）。例如，2008;也参见Rada等人，2010）。 易患肥胖的大鼠也具有降低的多巴胺生物合成和储存机制水平，表明多巴胺的产生和释放的失败导致肥胖大鼠纹状体多巴胺传递的缺陷（Geiger等，2008）。 与仅接受标准食物的大鼠相比，通过过度消耗可口的高能量饮食而发生肥胖的大鼠NAc中的基础和诱发多巴胺水平也较低（[Davis等，2008]和[Geiger等， 2009]）。 重要的是，标准食物的一餐足以增加对照大鼠的NAc中的多巴胺水平，而只有高度可口的食物足以引起肥胖大鼠中累积的多巴胺释放，所述肥胖大鼠具有延长获取可口食物的历史。 （Geiger等，2009）。 这些发现表明，大鼠肥胖的发展与纹状体多巴胺传递的功能障碍有关，最显着的是纹状体D2R，并且缺乏D2R信号传导有助于在大鼠肥胖发展期间出现奖赏缺陷。 这与以下事实一致：纹状体D2R的下调是对人体重增加的显着神经适应性反应（[Barnard等，2009]，[Stice等，2008a]和[Wang等，2001]），并且缺乏纹状体D2R信号传导可以减弱人类受试者对享乐食物的纹状体反应，从而使个体易于未来体重增加（[Stice等，2008a]和[Wang等，2001]）。
图5.肥胖中的D2多巴胺受体，奖励功能障碍和强迫性–减少大鼠纹状体中多巴胺D2受体（D2R）的敲低会加速老鼠的奖励功能障碍和强迫性进食的出现，并能长期享用可口食物.
缺乏D2R信号可能会引发肥胖症的强迫性饮食
肥胖的特点是暴饮暴食持续存在，尽管有人表示希望限制消费并了解持续过度消费带来的严重负面健康和社会后果（[Booth等，2008]，[Delin等，1997]和[Puhl et al。，2008]）。 事实上，许多肥胖患者将接受潜在危险的肥胖症（胃旁路手术）手术以控制体重（Yurcisin等，2009），但即使手术减少了饥饿的主观评价并减少了暴饮暴食，但往往会复发暴饮暴食。消费大量食物的能力（[Kalarchian等，2002]和[Saunders，2001]）。 药物成瘾同样被定义为尽管意识到可能具有破坏性的健康，社会或经济后果（DSM-IV;美国精神病学协会，1994），但丧失对药物消费的抑制控制和持续的习惯。 因此，肥胖和药物成瘾共享强迫性疾病的标志，因为尽管可获得较少有害的替代行为，但是明显未能利用关于未来有害后果的信息来缓和消费和持续消费。
在啮齿动物中已经将强制性药物摄取定义为对通过惩罚或环境刺激预测惩罚的抑制具有抵抗力的消耗（[Pelloux等，2007]和[Vanderschuren和Everitt，2004]）。 长期接触可卡因和其他滥用药物的时期可能会导致大鼠强迫吸毒行为的出现（[Ahmed和Koob，1998]，[Deroche-Gamonet等，2004]和[Vanderschuren和Everitt，2004] ）。 实际上，具有广泛可卡因消耗史的大鼠通过厌恶条件刺激（CS）预测负面结果（即，预测厌恶性足部冲击传递的提示灯）显示出对抗扰的抗性（[Belin等，2008]]和[Vanderschuren和Everitt，2004]）。 相反，相同的厌恶CS可以极大地降低对药物获取相对有限的大鼠的寻求药物的反应。 考虑到成瘾中强迫性药物使用与肥胖暴饮暴食之间的相似性，我们最近研究了肥胖大鼠是否会以强迫性的方式食用可口食物，以及纹状体D2R是否在此过程中发挥作用（Johnson和Kenny，2010）。 我们发现，即使在有毒CS（一种轻微的线索）存在预测厌恶性足delivery的传递（Johnson和Kenny，2010）的情况下，具有延长获取可口食物历史的肥胖大鼠仍继续吃可口的食物。 相比之下，相同的厌恶CS破坏了瘦大鼠的可口食物消耗，其中暴露于能量密集的可口食物非常有限。 因此，可口的食物消费可能在肥胖大鼠中变得强迫，就像可卡因消费变得强迫一样。 与此数据的解释一致，以前可以获得可口的高脂肪饮食的老鼠在厌恶环境（明亮的光线下）花费更多的时间来获得比没有饮食经验的老鼠更好吃的食物（Teegarden和Bale ，2007）。 由于害怕捕食，明亮的开放式竞技场对老鼠非常厌恶（Suarez和Gallup，1981）。 因此，小鼠对其觅食行为的潜在负面后果具有抵抗力，并且即使在较低危险的情况下可获得较不可口的食物，也有可能被捕食以获得可口的食物。
有趣的是，TaqIA多态性的A1等位基因导致纹状体D2R密度降低（Noble，2000）和对可口食物的反应使纹状体激活减弱（Stice等，2008a）也与学习中的缺陷有关，以避免采取行动负面后果（Klein等，2007）。 正是这种类型的失败利用了与暴饮暴食的未来负面后果相关的信息，这可能导致肥胖个体的强迫性饮食的发展。 我们发现，在纹状体D2R敲低后，大鼠可以获得可口食物的强迫性饮食的出现显着加速（Johnson和Kenny，2010）。 事实上，纹状体D2R敲除的大鼠之前只有14天可延长接近能量密集的可口食物，显示出令人满意的食物消耗，这可以抵抗厌恶CS的破坏（Johnson和Kenny，2010;图5）。 然而，这种有限暴露于可口食物的14日期不足以诱导对照大鼠的强迫性进食（Johnson和Kenny，2010）。 这些研究结果表明，在肥胖大鼠中可以出现类似成瘾的强制性食物摄入量。 此外，缺乏纹状体D2R信号传导，加速了对可口食物过度消费的奖励低敏感性的出现，也加速了强迫性饮食的出现（图5）。
D2Rs与肥胖能量平衡激素调节因子的相互作用
施用于VTA的外源性瘦蛋白抑制了mesoaccumbens多巴胺的传递和摄食行为（[Hommel等，2006]和[Krügel等，2003]）。 除了对中脑多巴胺系统的急性抑制作用外，还有越来越多的证据表明强直瘦蛋白信号传导也可能是维持适当水平的中脑多巴胺信号传导所必需的。 Flier及其同事发现，ob / ob小鼠中脑多巴胺神经元中酪氨酸羟化酶水平较低，这是多巴胺生物合成的关键酶（Fulton等，2006）。 此外，ob / ob小鼠具有减少的诱发多巴胺释放到NAc（Fulton等人，2006）和减少VTA和SN中多巴胺的体树突状囊泡储存（Roseberry等人，2007）。 通过用瘦蛋白处理（[Fulton等，2006]和[Pfaffly等，2010]）校正ob / ob小鼠中多巴胺产生和信号转导机制的这些缺陷。 事实上，仅注入LH的瘦素足以纠正ob / ob小鼠中功能失调的多巴胺传递（Leinninger等，2009），表明LH中表达瘦素受体的细胞起到维持适当水平的多巴胺信号传导的作用。 除了减少多巴胺的产生和释放之外，ob / ob小鼠还倾向于在纹状体中具有较低水平的D2R表达（Pfaffly等，2010）。 此外，在导致对瘦蛋白信号传导不敏感（即，瘦蛋白抗性）的发展的方案下的外源瘦蛋白处理显着降低了野生型小鼠中的纹状体D2R水平（Pfaffly等，2010）。 肥胖大鼠在VTA中发生瘦素抵抗（[Matheny等，2011]和[Scarpace等，2010]），VTA中TH水平较低，纹状体中多巴胺释放减少，纹状体D2R水平降低（Geiger）等人，2008）。 总之，这些数据表明瘦素对中脑多巴胺系统具有复杂的作用。 一方面，VTA中瘦蛋白受体的急性激活对中胚层多巴胺的传递具有抑制作用，并且可以抑制摄食行为（[Hommel等，2006]和[Krügel等，2003]）。 另一方面，中脑中的瘦蛋白信号传导对于维持适当的多巴胺产生和信号传递是必要的，并且瘦素信号传导中的遗传缺陷或肥胖中瘦蛋白抗性的发展极大地破坏了mesoaccumbens多巴胺系统。 因此，有趣的可能性是肥胖发展期间中脑多巴胺能神经元中瘦素抵抗的发展可能在纹状体D2R信号传导的破坏中发挥核心作用，这似乎会导致成瘾性奖励功能障碍和强迫性暴饮暴食的出现。 （图5）在肥胖大鼠中。
除了瘦素信号传导对中等纹状体多巴胺能传递的复杂影响外，还有越来越多的证据表明D2R可能反过来调节瘦素信号传导。 D2R激动剂溴隐亭降低瘦素的循环水平（[Doknic等，2002]，[Kok等人，2006]和[Mastronardi等人，2001]），表明D2R对瘦素水平发挥抑制作用。 此外，D2R基因中具有无效突变的小鼠在下丘脑中具有增强的瘦蛋白信号传导，并且对瘦蛋白的厌食作用更敏感（Kim等，2010）。 众所周知，瘦素水平在肥胖（高瘦素血症）的发展过程中增加，但是对瘦素信号传导（即瘦蛋白抗性）的敏感性同时降低（Hamilton等，1995）。 因此，有趣的可能性是，在肥胖症发展过程中纹状体D2R信号传导的减少可能代表对可食用食物的过度消耗的补偿性反应和体重增加，其增加循环瘦蛋白水平并增加其信号传导效率以克服瘦蛋白抗性的发展。 这种作用可以增强瘦素对调节对可口食物的反应性的纹状体系统的抑制作用（[Farooqi等，2007]，[Fulton等，2006]和[Hommel等，2006]），从而起作用减弱对可口食物的快感反应。 将这一发现与瘦素对上述D2R的调节作用结合起来，似乎瘦素和D2R信号传导可以以相互的方式偶联以调节摄食行为的稳态和享乐方面。
肥胖症中的脑应激系统失调
中脑中的瘦素信号传导用于调节mesoaccumbens多巴胺的传递和对享乐食物的反应。 然而，表达瘦素受体的VTA中的神经元稀疏地投射到NAc，而是表现出对杏仁核（CeA）的中央核更突出的投射（Leshan等，2010）。 在摄食行为的背景下，已知CeA调节有害环境刺激对食物消耗的抑制作用（Petrovich等，2009）。 具体而言，CeA的损伤，而不是基底外侧杏仁核（BLA），消除了足部配对条件刺激对喂养的抑制作用，表明CeA对于抑制对饲养行为的控制至关重要，以响应预测负面结果的环境因素（ Petrovich等，2009）。 肥胖大鼠，或具有纹状体D2R敲低和获得可口食物的非肥胖大鼠，在存在厌恶CS的情况下继续以类似强迫性的方式食用可口食物。 这些效果与CeA损伤大鼠中对厌恶CS的反应性破坏惊人相似（Petrovich等，2009）。 因此，重要的是确定CeA活性的改变，可能是由于纹状体D2R下调或中脑中瘦蛋白抗性的发展，是否有助于肥胖大鼠中强迫性进食的出现。
除了调节有害的环境刺激对进食行为的影响外，CeA还可能在与压力有关的享乐主义饮食中发挥关键作用。 在人类中，压力有力地促使人们选择和食用能量密集的可口食品，而与卡路里的需求无关（Gluck等，2004； Kandiah等，2006； O'Connor等，2008）。肥胖与压力相关的糖皮质激素分泌升高有关（[Björntorpand Rosmond，2000] [la Fleur，2006]）。 环境和社会压力源也会在啮齿动物和猴子中诱发能量密集的可口食物的过度吞噬，可口食物的食用可能减轻压力的不利影响（[Dallman等，2003]，[Dallman等，2006]，[Pecoraro等等人（2004）和[Wilson等人（2008）]。 此外，诱发压力的药物育亨宾可以在大鼠中恢复先前已熄灭的可口食物寻找反应（杠杆作用），而促肾上腺皮质激素释放因子-1（CRF-1）受体拮抗剂antalarmin减弱了这种作用（Ghitza等，2006年）。 ）。 重要的是要指出，压力对人类和实验动物食用食物的确切影响取决于压力源的性质和大小，可供食用的食物类型（适口与平淡），体重和性别（达曼） ，2010）。
具有可接受的高脂肪饮食的小鼠具有降低的CeA中应激激素CRF的表达（Teegarden和Bale，2007）。 相反，经历从可口饮食中“退出”的小鼠在CeA中增加了CRF表达（Teegarden和Bale，2007）。 后一种效应非常类似于在接受所有主要滥用药物（Koob，2010）的大鼠中检测到的CeA中增加的CRF表达。 因为进一步的药物使用可以使这种对药物戒断的厌恶神经生物学反应正常化，所以假设在CeA和其他边缘结构中过度活跃的CRF传递可能促进强迫药物使用的发展（Koob和Zorrilla，2010）。 与这种观点一致的是，小鼠正在戒掉可口的能量密集食物，这种食物在CeA中具有升高的CRF水平，在厌恶（明亮的）环境中花费的时间比没有食物经验的老鼠花费更多的时间，甚至虽然在非光疗（昏暗的）环境（Teegarden和Bale，2007）中不太可口。 因此，小鼠对其觅食行为的潜在负面后果具有抵抗力，并且即使在较低危险的情况下可获得较不可口的食物，也可能有利于捕食以获得可口的食物，部分是为了减弱CeA中的CRF传播（Teegarden和Bale，2007）。 另外几个证据支持CRF传播在强迫性饮食中的作用。 特别是，最近的一项研究评估了CRF-1受体拮抗剂R121919对饮食中食物消耗的影响，这些食物在他们的饮食中经历了周期性变化，他们每周可以获得标准食物5天数，并获得可口的糖食物2天数一周（Cottone等，2009）。 在饮食中这种周期性变异的7周后，R121919减少了高度适口饮食的过量消耗和增加的平淡食物消费（Cottone等，2009）。 此外，在从可口饮食中退出时，循环大鼠中CeA中的CRF表达水平增加，但在再次暴露于可口饮食后恢复至基线水平（Cottone等，2009）。 最后，与先前仅接受平淡食物的对照大鼠相比，在接受可口饮食的循环大鼠中，CeA中GABA能传播的CRF调节增强，这反映在R121919破坏诱发的GABA能抑制性突触后潜能的事实中。来自循环大鼠的CeA切片的浓度不会改变来自对照大鼠的切片中的透射（Cottone等，2009）。 有趣的是，在接受慢性乙醇暴露的大鼠中也观察到CRF对CeA中GABA能传递的类似作用（Roberto等，2010）。 最后，CeA，纹状体末端的床核（BNST）和NAc壳构成了一个更大的连续结构，称为“延长的杏仁核”。在刺激享乐饮食的部位将CRF输注到NAc壳中，增强了环境的动机显着性。以前与可口食物的可用性配对的提示（Peciña等，2006a）。 因此，压力可以通过调节NAc壳神经元的活性来增强食物配对环境线索的显着性。 总之，这些研究结果表明，过量食用可口的食物或滥用药物可能在大脑的下丘脑外应激途径中诱发相似的神经适应性反应，这可能导致强迫性的完成行为。
结论
最近，在识别与可口食物享乐效应有关的大脑系统以及这些电路中对可口食物过量食用和体重增加产生的适应性变化方面已取得了很大进展。 令人惊讶的是，对食用美味食物和成瘾药物的反应都触发了类似的大脑系统和常见的适应性反应。 特别是，食用适口食物或滥用药物会导致大脑奖励系统的反应能力出现类似的缺陷。 美味的食物和成瘾性药物会导致纹状体多巴胺传递和纹状体D2Rs的表达缺乏。 美味的食物和成瘾性药物还会触发啮齿动物出现强迫性的消费行为，并引起下丘脑外应激反应。 最后，大脑奖励系统中常见的遗传脆弱性可能使个体容易暴饮暴食和肥胖，以及吸毒和成瘾。 实际上，基于肥胖与药物成瘾之间的这些和其他相似性，有人认为肥胖应作为即将出现的DSM-V的诊断类别（[Devlin，2007年； [Volkow和O'Brien，2007年]） ）。 考虑到这一点，未来研究的关键领域将涉及进一步研究强迫性暴饮暴食和药物使用之间潜在的神经生物学重叠。 例如，重要的是要测试肥胖是否与背纹状体可塑性导致的习惯性消费行为的发展有关，就像药物成瘾可能与纹状体重塑和习惯性寻药的出现有关行为（[Everitt和Robbins，2005]，[Hollander等，2010]和[Kasanetz等，2010]）。 另外，参与执行控制和决策（即前额叶皮层）和感受性加工（岛状皮层）的皮层大脑区域也与药物成瘾密切相关（[Everitt等，2008]，[Fineberg等，2010 ]，[Koob和Volkow，2010]和[Naqvi和Bechara，2009]），但人们对它们在强迫性进食和肥胖中的确切作用知之甚少，例如（[Nair等，2011]和[Volkow等。 ，2009]）。 综上所述，上面回顾的数据支持肥胖和药物成瘾可能源于大脑奖励回路中类似的神经适应性反应的观点，并表明成瘾的已知机制可能为理解肥胖提供启发式框架。
致谢
作者得到了国家药物滥用研究所（NIDA）的资助。 作者感谢Paul Johnson和Christie Fowler对手稿的宝贵见解和评论。 这是斯克里普斯研究所的手稿编号21042。
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