蔗糖摄入降低了猪脑中的μ阿片和多巴胺D2 / 3受体的利用率(2020)

抽象

过量摄入蔗糖会引起类似瘾的渴望,这可能是肥胖流行的基础。 阿片类药物和多巴胺介导滥用药物和可口食物等刺激产生的自然奖励的有益作用。 我们使用[11C]芬太尼(μ阿片受体激动剂)和[11七只雌性麻醉的哥廷根小型猪中的C] raclopride(多巴胺D2 / 3受体拮抗剂)。 然后,我们让小型猪连续12天接触蔗糖溶液一小时,并在最终蔗糖接触24小时后再次进行成像。 在五只小型猪的较小样本中,我们执行了另外的[11C]首次暴露于蔗糖后的卡芬太尼PET疗程。 我们计算了体素方向的结合电位(BPND)使用小脑作为不可移动结合的区域,通过统计非参数映射分析差异,并进行区域分析。 使用蔗糖12天后,血压ND 两种示踪剂的纹状体,伏隔核,丘脑,杏仁核,扣带状皮层和前额叶皮层均显着下降,这与受体密度的下调一致。 一次接触蔗糖后,我们发现[11C]伏芬太尼在伏隔核和扣带回皮质中,与阿片样物质释放一致。 阿片和多巴胺受体的可用性较低可能解释了与摄入蔗糖有关的成瘾潜力。

介绍

世界上有XNUMX%的人口患有临床肥胖症1。 肥胖是代谢综合征的标志,与2型糖尿病,心血管疾病,呼吸系统疾病,抑郁症和痴呆症的风险有关2。 能量密集型食品的消费增加,加剧了食物匮乏后的体内稳态饥饿与享乐主义饥饿(或渴望)(在缺乏饥饿的情况下)之间的生理区别。3,4。 由于仅靠稳态调节不能解决当前肥胖症的增加,因此必须测试高度可口食物的成瘾性对大脑机制的奖励和愉悦性的影响。

食用蔗糖与肥胖有关,并且蔗糖越来越被认为是一种成瘾性物质5。 由于难以区分食用不愉快的食物和享乐主义的食物反应,确定加工食品中的成瘾成分以及食物通过自然途径改变大脑回路的不同机制方面的困难,因此一些发现与该主张不一致。6。 然而,在特定情况下,摄入蔗糖的确会引起奖赏和渴望,其程度与成瘾药引起的奖赏和渴望相当,从而导致过度消费和最终肥胖。6,7.

在许多奖励情况下,饥饿与“想要”有关,而“想要”与多巴胺能神经传递的作用密切相关8,但仍不清楚多巴胺(DA)的作用如何调节以适应强迫性进食。 食用食物的食用与“喜好”有关,“喜好”主要由内源性阿片系统,尤其是μ阿片受体(μOR)介导9,10,这可能会导致放松管制时的过度消费。 在本报告中,我们测试了蔗糖导致阿片样物质和多巴胺释放的说法,从而降低了μOR和DA D2 / 3受体的利用率。 可用性是可用于示踪剂结合的未占用受体数量的指​​标,并且原则上不区分配体占用率和受体密度11.

强迫性进食的发作取决于多种因素,人类的因果关系研究引发了道德问题。 因此,大多数研究集中于大鼠的喂养行为12。 尽管大鼠具有“甜食”,但它们对体重增加,新陈代谢和脂肪积聚类型重要的体内平衡机制与人类的机制明显不同。 哥廷根小型猪是大型杂食动物,具有发达的人脑脑,可以以足够的分辨率对其进行成像。 其明确的皮层下和前额叶皮层区域13 可以更直接地翻译到人脑功能。 在这里,我们使用正电子发射断层扫描(PET)成像进行测试 体内 亚猪蔗糖暴露的小型猪模型中的μOR和DA D2 / 3可用性。 在一个较小的样本中,我们研究了首次暴露于蔗糖后对μOR占用率的立即影响。 最后,我们测试了两种示踪剂的受体利用率变化之间的关系。

成果

[的平均参数图11C]卡芬太尼和[11C]雷氯必利结合电位(BPND)如图所示。 1。 分析五只小型猪在第一次暴露于蔗糖后与基线相比以及在十二次暴露后一天发生的变化th 与基线相比,七只迷你猪的蔗糖获取率高,我们使用了排列理论和非区域受限的全脑分析,这是该大小样本的首选方法14.

图1
figure1

平均体素不可位移结合电位(BPND)矢状面叠加在MRI图像上的地图。 数据是针对[11C] carfentanil BPND 在最初暴露于蔗糖后和暴露于蔗糖5天后(基线)在基线成像的12头小猪中,有五分之一的猪(上排)。 [11C] carfentanil BPND 在中间行显示了在基线和蔗糖进入7天后成像的所有12只小型猪中的全部。 [11C] raclopride BPND 底行显示了在基线和蔗糖进入7天后成像的所有12只小型猪的数量。 请注意,色标是指数的,以突出显示[11C] raclopride BPND 在纹状体区域。

最初的蔗糖暴露

在用[11在基线和首次暴露于蔗糖后立即加入C]卡芬太尼,我们发现响应于蔗糖的前扣带回皮层和伏隔核中示踪剂结合显着降低,如图XNUMX所示。 2,表明p <0.05。 与基线相比,我们发现这两个区域的示踪剂结合降低了14%。

图2
figure2

[11C] carfentanil BPND 第一次蔗糖暴露后与基线相比(n = 5)。 仅具有显着(p <0.05)减少显示为投影到T1加权MRI切口上的彩色区域,该区域来自立体定位小型猪脑图谱的前扣带回皮层(左)和伏伏核(中)。 请注意,使用5只动物可获得的最大显着性水平是2 - 5 ≈0.031(请参见颜色栏)。 数据以矢状面图像(右)上指示的水平显示在猪脑的冠状切片上。

蔗糖使用12天

然后,我们对用[11C]芬太尼在基线和蔗糖进入12天后,发现与蔗糖接触的动物相比,示踪剂结合显着降低。 受影响最严重的区域在图XNUMX中以红色显示。 3 (p <0.01),包括嗅觉结构,伏隔核/腹侧纹状体和颞皮层/叶的部分,其后是黄色区域(p <0.015),其中包括前额叶皮层,扣带状皮层,杏仁核和脑干。 为了获得BPND 值并评估百分比变化,我们进行了区域分析并获得了基线和蔗糖消耗后每个区域的平均值(图。 4).

图3
figure3

[11C]卡芬太尼结合潜力(BPND)之间的基线和蔗糖水暴露12天后(n = 7)。 具有明显(p <0.05)减少显示为从立体定向小型猪脑图集投影到T1加权MRI切口上的彩色区域。 数据以矢状图像(右下图)上指示的水平显示在冠状脑切片上。 请注意,使用7只动物可获得的最大显着性水平是2 - 7 ≈0.0078(请参见颜色栏)。

图4
figure4

[11C]卡芬太尼结合潜力(BPND)之间的基线和蔗糖水暴露12天后(n = 7)。 数据表示为平均值±标准误差。

我们用了 [11基线时和蔗糖进入2天后,C] raclopride作为小型猪纹状体和纹状体脑区域DA D3 / 12受体的示踪剂(图。 1)。 我们发现,与基线相比,蔗糖暴露动物的示踪剂结合减少,在前额叶皮层,伏隔核/腹侧纹状体,扣带状皮层,杏仁核,丘脑,中脑,海马区和嗅觉区的影响最大(p <0.01) (图。 5)。 来自区域分析的数据如图XNUMX所示。 6.

图5
figure5

[11C]雷氯必利结合电位(BPND)之间的基线和蔗糖水暴露12天后(n = 7)。 具有明显(p <0.05)减少显示为从立体定向小型猪脑图集投影到T1加权MRI切口上的彩色区域。 数据以矢状面图像(右下图)上指示的水平显示在猪脑的冠状切片上。 请注意,使用7只动物可获得的最大显着性水平是2 - 7 ≈0.0078(请参见颜色栏)。

图6
figure6

[11C]雷氯必利结合电位(BPND)之间的基线和蔗糖水暴露12天后(n = 7)。 数据表示为平均值±标准误差。

[之间的相关性11C] raclopride和[11C]卡芬太尼数据

我们测试了[11C] raclopride和[11C] BP的芬太尼值ND 基线时和摄入蔗糖12天后,小型猪的纹状体和非纹状体区域中没有观察到相关性。 然后,我们测试了示踪剂结合的下降是否相关,并比较了BP的变化。ND 对于[11C]雷氯必利与血压的变化ND 对于[11C]卡芬太尼仅在血压较低的小型猪中ND 蔗糖摄入后两种示踪剂的含量(n = 6)。 我们发现平均纹状体(r2 = 0.91,p <0.01),但不在纹状体区域(图。 7).

图7
figure7

[[]减去前后的下降之间的相关性11C] raclopride和[11C]卡芬太尼结合电位(BPND)摄入蔗糖后示踪剂结合减少的小型猪(n = 6)。 显示了来自平均纹状体区域(顶部)和纹状体(底部)的数据。 测定系数(r2),并为每个图表显示p值。

讨论

我们确定了反复间歇性访问蔗糖对哺乳动物脑中阿片样物质和DA神经传递的影响。 纵 体内 μOR和DA D2 / 3受体的PET成像显示,整个奖赏回路(包括伏隔核,前额叶皮层和前扣带皮层)的受体利用率降低。 结果清楚地表明,蔗糖以类似于滥用药物的方式影响奖励机制。

摄入蔗糖作为可口物质可释放DA并引起啮齿动物的依赖性15,在某些情况下,显示出蔗糖比可卡因在啮齿动物中更令人愉悦。 因此,即使没有食物缺乏,啮齿动物也比可卡因更努力地获得蔗糖。5。 但是,蔗糖的作用受稳态系统和享乐性奖励回路的调节。16,17 可能介导蔗糖作用在营养和享乐方面之间的区别18。 我们选择每天使用一个小时的时间表,以促进“暴食”,因为先前的大鼠研究发现,在间歇的时间表中,每天进入的第一个小时摄入量较高15,19。 对食物摄入的行为研究通常针对限制食物的动物,但这种设计不一定反映出与肥胖有关的相同神经机制。 本研究中的猪没有食物限制,除了获得蔗糖外,还按常规饮食喂食正常饮食。

阿片受体(OR)在大脑中广泛表达,特别是在已知调节饮食和奖励过程的结构中20。 已显示OR在可卡因的奖励和复发作用中很重要21,22,23,24。 结合力的变化也与进食的稳态反应以及与可口食物相关的愉悦性有关25。 特别是,食物的“喜好”与内源性阿片样物质系统有关,特别是与μOR有关。9,10 在伏隔核和腹侧苍白球的外壳中26。 将μOR激动剂注入伏隔核和腹侧苍白球的不同部位后,会增强可口食物的摄取,从而大大增强“喜欢”行为,包括舌头突出和舔爪27,28,29。 μOR拮抗剂在减轻享乐性调节过程中的阿片类药物信号转导方面的进一步证据来自两者 随意喂食和限制食物的动物,但对不可口的标准颗粒的摄入影响有限30,31。 在人类中,μOR拮抗剂会减少短期食物摄入量并降低可口食物的愉悦感32,33,34。 基底外侧杏仁核中的阿片样物质信号还通过调节奖励寻求和食物的激励价值来促进食物的“浪费”35.

随着[11C] carfentanil,我们获得了对μOR水平和大脑内源性阿片类药物释放均敏感的示踪剂结合图像36,37。 我们检测到伏隔核和前扣带回皮层区域(奖励路径的特定大脑区域)中的μOR可用性立即损失,这是由五只小型猪最初摄入蔗糖后得出的,与内源性阿片样物质释放一致。 先前的研究表明,可口的食物会导致愉悦的感觉38 通过刺激阿片类药物释放。 蔗糖摄入12天后,我们观察到[11C]卡芬太尼结合,有几种可能的解释39 包括内源性阿片类药物释放和与μOR的结合,阿片类药物结合增加导致的μOR内部化以及DA D2 / 3受体激活增加导致μOR异源脱敏40.

为了支持本研究结果,[11C]卡芬太尼对贪食症患者的研究41肥胖42,43,44和暴饮暴食症45,显示受体可用性降低。 但是,这些是慢性病,而小型猪只接受蔗糖12天。 在一项针对健康男性的急性进食行为的研究中,进食导致存在和不存在享乐症时强劲且广泛的内源性阿片样物质释放,这表明阿片样物质的释放反映了代谢和体内稳态以及享乐性反应25。 这项研究以及另一项对巧克力味液体餐后患者进行成像的图像44,与第一次暴露于蔗糖后的五只小型猪的急性研究直接相关,但与超过12天的亚慢性蔗糖暴露研究不同,后者在XNUMX天内的受体利用率降低很可能反映了重复的过度刺激和随之而来的μOR下调。

前额叶皮层在决策和赋予物品价值方面很重要,因此前额叶皮层中的μOR可能是对食物显着性评估发生变化的原因,这可以提高食物的成瘾潜力。 我们发现前额叶皮层中的结合减少,这与以前的研究一致,即高脂饮食会降低前额叶皮层中的μORmRNA水平46 并且在前额叶皮层中注入μOR激动剂会增加甜食的摄入量47。 但是,再次出现的问题是,与短期的蔗糖喂养设计相比,高脂饮食是否是更慢性的疾病,是否更可能介导受体下调,表明持续释放释放与μOR结合的示踪芬太尼的内源性阿片类药物,即使经过12天的蔗糖。

DA已经牵涉到毒品和行为的回报。 已发现长期使用可卡因可抑制DA信号传导48。 尼古丁改变猪脑中的DA D1和D2 / 3受体水平49,以及具有可卡因滥用史的非人类灵长类动物50,与可卡因成瘾者大脑中D2 / 3受体的下调一致51,52。 至于滥用药物,蔗糖已显示出上调DA D1受体19 并增加DA的释放53,加强了DA在与可口食品有关的“想要”中的作用。 先前的PET研究表明,病态肥胖与平均体重相比,纹状体DA D2 / 3受体利用率降低54,55,其程度与吸毒者减少的程度相似56,以及具有肥胖模型的动物57。 在啮齿动物研究中,纹状体中的D2 / 3受体敲低促进了获得可口食物的大鼠中强迫性食物的发展57.

我们观察到的猪的D2 / 3受体利用率下降可能表明,由于蔗糖摄入是由于滥用药物和其他令人愉悦的活动的一部分而释放的,因此与摄入蔗糖有关的刺激性显着反应增加了DA水平52,58,59,60。 由于猪在成像过程中被麻醉,并且在24小时内未接受蔗糖,因此D2 / 3 BP降低ND 这更可能反映了在获得蔗糖的12天中的每一天,响应于DA释放延长的增加,受体数量的减少。 减少会增加大脑奖励阈值,与纹状体DA D2受体的下调有关。 这可以解释先前对过量食用蔗糖的大鼠的研究中对滥用药物的敏感性增加,这导致对可卡因的交叉敏感性,小剂量苯丙胺后的过度活跃,戒除蔗糖时饮酒的增加以及对阿片类药物的镇痛作用的耐受性6.

先前在哥廷根小型猪中进行的肥胖症研究发现,通过单光子发射计算机断层扫描(SPECT)对大脑的伏隔核,腹侧被盖区(VTA)和前额叶皮层脑血流量减少61。 与这些发现一致,我们观察到在含有伏伏核的前脑脑区域和前额叶皮层中DA D2 / 3结合减少。 摄入蔗糖的自由运动大鼠进行微透析后,伏隔核中DA的细胞外水平增加了3倍62。 在蔗糖依赖性动物中,反复摄入蔗糖可导致DA从伏隔核壳中释放63。 限制饮食,限制蔗糖摄入的动物伏隔核壳和背侧纹状体中DA D2受体的结合较低64。 限制高脂和蔗糖饮食可导致伏伏核中D1和D2受体mRNA的持续下调65。 一项对可口食品影响的微透析研究表明,当该食品仍被认为是新颖食品时,伏隔核和前额叶皮层中DA的释放增加; 一旦老鼠习惯了这种新食物,增加的释放就会在伏隔核中减弱,但在额叶前皮质中则不会66。 在两个区域中,不同习惯性和活动性敏感性的差异可能解释了前额叶皮层中暴露于暴露于同一可口物质的迷你猪伏隔核在十二天后失去了新奇,从而增加了更大的增加。 但是,由于我们没有使用[11首次给予蔗糖后使用C] raclopride,这种解释是推测性的。

前额叶皮层调节执行功能,决策和自我控制67。 前额叶皮层功能失调的DA神经传递功能损害了奖励过程的调节能力,提示肥胖个体的执行功能和决策能力受损68,69。 此外,一项人类PET研究将肥胖中额叶皮质代谢减少与纹状体D2结合减少相关70。 在这里,我们发现暴露于蔗糖治疗方案的猪的前额叶皮层,包括眶额叶皮层中的D2 / 3受体利用率降低。

VTA的多巴胺能神经元向海马和杏仁核发送投影,它们支持习惯性行为71 并调解药物条件的编码和检索72,73 和食物提示74,75。 人脑成像显示响应食物渴望和品尝,海马激活76。 与我们的研究结果一致,即蔗糖对海马和杏仁核D2 / 3受体的利用率降低的发现与人脑定位[18F] fallypride在杏仁核和海马中显示可卡因提示诱导的DA释放77。 在啮齿动物的大脑中,可卡因提示暴露触发杏仁核中的DA释放78,杏仁核DA水平的变化影响提示诱导的可卡因寻求行为79.

在一项针对肥胖个体的研究中,已知在瘦个体的纹状体区域中存在的D2 / 3与μOR可用性之间的关联在腹侧纹状体中被破坏80。 我们比较了BP的值ND 测试两个示踪剂是否可以重现此效果。 与瘦人不同,现在的猪脑与BP值之间没有相关性ND 在基线或暴露于蔗糖后的两种示踪剂的含量。 然后,我们测试了示踪剂雷克洛必利结合下降最大的动物是否也具有示踪剂卡芬太尼结合的最大下降,但相反,我们在平均纹状体外区域发现了负相关性,这表明结合电位变化最大的动物示踪剂雷克洛必利的示踪剂芬太尼结合力的变化最小。 变化之间的反比关系表明,蔗糖摄入量对各个受体的利用率的作用是在相反的方向上进行的。 众所周知,想要或偏爱或两者兼而有之,会导致对食用食物或药品的过度消费60,81。 多巴胺驱动的欲望的数量可能抵消了阿片类药物驱动的欲望的数量,反之亦然。 最近的证据指出了GABA的作用A VTA和纹状体以及可能皮质中的胆碱能末端的受体,在阿片样物质作用的多巴胺依赖性和多巴胺依赖性机制之间转换82,83 这可以解释此处确定的猪纹状体区域多巴胺和阿片样物质作用的互易性。

在较大动物中,PET的一个缺点是层析成像的空间分辨率有限,这会影响与食物相关的行为所涉及的小脑区域的结果。 但是,尽管有这些担忧,[11先前已在纹状体和纹状体外区域记录了C] raclopride结合84,85,86,87。 指某东西的用途 [11标记相同类型受体的雷氯必利不会引起潜在的亲和力差异,该差异可能会影响在不同区域使用相同示踪剂的单独示踪剂。 最近的研究包括[11C]雷氯必利。 阿拉库蒂 。 发现纹状体雷卡必利结合方法在纹状体中具有良好的重现性,在皮质中仅具有良好至中度的重现性85。 在后来的研究中,斯文森 。 讨论了影响[11C]雷氯必利作为健康人研究中的纹状体外D2 / 3受体的标志物,包括皮质的重现性较差以及额叶皮质中对D2 / 3阻断剂的响应,纹状体外结合的下降有限88。 重测比较显示,纹状体的变异率为4–7%,皮质区域的变异为13–59%,但检查之间的时间平均为20天,这与大多数研究中信息量较大的1-2天不同。 这些受试者生活中的许多因素可能有时间影响发现。 确实,我们在这里表明,仅将蔗糖摄入量加到12天的早晨例行程序中,可能会影响两周后获得的结合量。 其他常见的因素,例如玩视频游戏,购物,进入新的恋爱关系和进行性活动,使用药物或改变饮食和锻炼方式,可能会影响纹状体多巴胺水平,并可能导致数据集的巨大差异。 当前在小型猪中的研究引入了良好控制的设置,唯一的变量是饮食中是否存在蔗糖。 在这种情况下,来自七只动物的数据在有关的纹状体外区域具有足够低的变异性,以鉴定响应于蔗糖的结合的统计学显着降低。

当前研究的局限性在于需要使用麻醉药以确保在手术过程中不动 体内 动物成像。 特定麻醉剂的作用以及它们与药物或其他干预措施的相互作用会混淆放射性配体的结合89,90。 氯胺酮是一种抗谷氨酸能药物,在亚麻醉剂量下具有快速的抗抑郁作用91,92,93,即不会减少纹状体[11C]雷氯必利与人的结合94。 然而,发现S-氯胺酮会降低有意识的非人类灵长类动物纹状体中多巴胺D2 / 3受体的结合可用性95。 异氟烷是动物PET中的常用麻醉剂。 在先前的研究中,我们发现[11C] SCH23390,多巴胺D1受体的放射性配体在用异氟烷而非丙泊酚麻醉的小型猪中显着更高,表明多巴胺能神经传递对麻醉作用的敏感性96。 在当前的研究中,在氯胺酮预服药和异氟烷麻醉下,在两个时间点对所有小型猪进行了成像,从而使当前的比较有效。

结论

食用过多的可口食品可能会导致成瘾,并成为成瘾的结果,肥胖会直接影响健康。 我们测试了阿片类药物和多巴胺介导奖励的说法,这对生存和滥用毒品都很重要。 连续12天断断续续地使用蔗糖溶液的小型猪显示纹状体和纹状体脑区域的多巴胺D2 / 3和μ阿片受体的利用率降低,这意味着蔗糖含量高的食物以类似于上瘾药物时观察到的方式影响大脑的奖励回路被消耗。 最初单次暴露于蔗糖与活跃于奖励的大脑区域中的阿片样物质释放相一致。 阿片样物质和多巴胺可利用性的变化解释了过量食用蔗糖的成瘾潜力。

材料和方法

动物伦理

这项研究得到丹麦动物实验检查局的批准和监管,所有实验均根据欧洲议会和科学用途动物保护理事会的2010/63 / EU指令以及ARRIVE指南进行。 我们使用了七只6个月大的雌性哥廷根小型猪(Ellegaard,达尔摩斯,丹麦)​​。 给小型猪饲喂颗粒饲料(2 dL,每天XNUMX次,Special Diets Services,丹麦奥尔胡斯),可用自来水 随意。 环境温度为20–22°C,相对湿度为50–55%,每小时更换空气八次。

间歇性蔗糖消耗

我们用[11C] raclopride和[11C]卡芬太尼在基线,连续12天蔗糖水暴露后一天。 蔗糖暴露量包括在500天的时间内每天摄入一小时的蔗糖(蔗糖,Dansukker,哥本哈根,丹麦)(2克蔗糖在12升水中)。 记录蔗糖摄入量,所有小型猪每天消耗2升。 我们还用[11为了研究急性阿片类药物的释放,在首次使用蔗糖30分钟后,将[Carfentanil]置于体内。

暴露于蔗糖13.6天后,小型猪的平均体重从基线的25.4千克(±0.73 SEM)增至28.9千克(±0.69 SEM),平均增重12%,显着更高(单尾t检验,p < 0.001)比以前研究中获得的对照小型猪样本中观察到的增加(在相同的发育时期,体重平均仅增加4.9%)。

脑PET成像

我们在成像前将猪禁食过夜,可以自由饮水。 如前所述,我们对迷你猪进行了药物治疗和麻醉97 并将它们仰卧在PET / CT装置中(Siemens Biograph 64 Truepoint PET)。 我们在每次PET采集之前都进行了低剂量CT扫描,以对PET发射数据进行解剖学定义和衰减校正。 我们静脉注射[11C]基线时的雷氯必利(360±18 MBq,比活77±76 GBq /μmol,注射质量0.12±0.08μg/ kg)和蔗糖12天后(374±54 MBq,比活127±85 GBq /μmol,注射质量0.06±0.05μg/ kg)和[11C]基线时的芬太尼(377±43 MBq,比活311±195 GBq /μmol,注射质量0.03±0.02μg/ kg)和蔗糖12天后(337±71 MBq,比活177±157 GBq /μmol,在0.06分钟扫描的第一分钟内,通过耳静脉注入0.08 mL生理盐水(10±90μg/ kg)。 我们使用3×3、21×256、256×109的时间框架结构,使用TrueX 2D OSEM(5次迭代,60个子集),3×300×4矩阵和600mm高斯滤波器来重建PET数据。 ,2×900秒(共14帧,90分钟)。 在基线和蔗糖12天后,由于两种猪的半衰期为[11C] PET示踪剂。 在最后一次PET疗程结束后,我们通过静脉内过量的戊巴比妥(100 mg / kg)对深层麻醉下的小猪实施安乐死。

定量分析和统计

我们使用PMOD 3.7(瑞士苏黎世的PMOD Technologies Ltd)执行了预处理步骤。 为了从时间平均PET图像定义立体定向转换参数,我们使用了配体特异性模板。 我们将生成的转换矩阵和变形字段应用于相应的动态PET时间序列。 我们生成了[11C]雷氯必利结合电位(BPND)通过Ichise及其同事的多线性参考组织方法98。 我们创建了一个小脑的定制蒙版,该蒙版排除了ver骨,从而在可忽略不计的DA D2 / 3受体密度区域内获得小脑组织放射活性。 我们生成了[11C]芬太尼使用Logan参考组织模型的实现99,100 t * = 30分钟。 [11C]卡芬太尼在人脑中的结合已使用枕叶皮质作为参考区域36; 然而,根据时间活动曲线,在猪中,小脑的不可移位结合率低于枕叶皮质,这与大鼠放射自显影研究的结果一致101。 因此,在本研究中,我们选择小脑作为参考区域。

统计分析

我们使用统计非参数映射(SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm)SPM工具箱,利用非参数置换理论提供统计推断的框架,由于严格控制假阳性,该方法对小样本显示良好的效果14 并如前所述应用102。 猪神经解剖学(DO)专家将高分辨率至5%的哥廷根小型猪图集的结果图像阈值限制为XNUMX%103,104 定义和标记DA D2 / 3和μORBP降低的区域ND 从基线到蔗糖后状态。 然后,我们进行了感兴趣区域(ROI)分析,以提取BPND 根据SnPM分析发现感兴趣的特定区域的值,包括纹状体,伏隔核,丘脑,杏仁核,扣带状皮层和前额叶皮层。 由于使用SnPM已发现这些区域很重要,因此没有对ROI分析进行其他统计。

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下载参考资料

致谢

一项针对AML的奥胡斯大学“非盟思想项目发展补助金”资助了该研究。 我们感谢奥尔胡斯大学医院PET中心和奥尔胡斯大学农场的工作人员为动物的治疗提供的技术支持。 我们感谢Morten Kringelbach教授,JørgenScheel-Kruger教授和ArneMøller副教授为开展这些研究提供的帮助。

作者信息

MW和AML设计了研究和分析; ACS和SJ合成了PET示踪剂。 MW,AKOA和AML处理了小型猪并进行了PET扫描; MW,ON和AML进行了数据分析; DO提供了解剖学专业知识,MW,AG和AML解释了数据; MW和AML在AG的支持下撰写了这份手稿。 所有作者都批准了稿件的最终版本。

对应 安妮·兰道.

道德声明

相互竞争的利益

作者声明没有竞争利益。

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