肥胖的上瘾维度（2013）

Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, 达尔多托马西及 鲁本D.巴莱尔

见评论“动物模型引领进一步了解食物成瘾的方式以及提供成瘾成功用于成瘾的证据可以成功地治疗暴饮暴食“中 生物学精神病学，第e74页的第11卷。

我们的大脑是硬连线的，可以回应并立即获得奖励。 因此，许多人吃得过饱并不足为奇，有些人会导致肥胖，而有些人会吸毒，这在某些情况下会导致成瘾。 虽然食物摄入量和体重都处于稳态调节之下，但是当可以获得高度可口的食物时，抵抗食欲的能力取决于自我控制。 没有稳态调节剂来检查药物（包括酒精）的摄入量; 因此，药物消费的调节主要是由自我控制或不良影响（即酒精镇静）驱动的。 作为奖励敏感性的神经生物学过程和抑制性控制基础的神经生物学过程的中断可导致某些个体的强制性食物摄入和其他个体的强迫性药物摄入。 越来越多的证据表明，能量稳态的破坏会影响奖励回路，并且过度消费奖励食物会导致奖励回路的变化导致强迫性食物摄入类似于成瘾所见的​​表型。 成瘾研究已经产生了新的证据，暗示了成瘾疾病和至少某些形式的肥胖之间的神经基质之间的显着共性。 这种认识激发了一场健康的辩论，试图确定这些复杂和维度障碍重叠的程度，以及对稳态和奖励系统之间的串扰的深入理解是否会带来预防和治疗肥胖的独特机会。吸毒成瘾。

奖励，调节和动机

滥用药物的工作是通过激活DA奖励回路，如果是慢性病，可以导致成瘾。 某些食物，特别是富含糖和脂肪的食物，也有很大的回报（40）并且可以在实验动物中触发上瘾的行为（41）和人类（27）。 事实上，高热量食物可以促进暴饮暴食（即与能量需求脱钩的饮食），并引发刺激和奖励（调节）之间的学习关联。 可食用食品的这种特性在食物稀缺时曾经具有进化优势，但在这类食物丰富无处不在的环境中，这是一种危险的责任。 因此，可口的食物，如滥用药物，代表了一种强有力的环境触发因素，在脆弱的个体中，它有可能促进或加剧不受控制的行为的建立。

在人类中，摄入可口的食物会释放纹状体中的DA，与膳食愉悦的评分成比例（42）并激活奖励电路（43）。 与临床前研究一致，影像学研究还表明，食欲减退的肽（如胰岛素，瘦素，肽YY）会降低大脑奖励系统对食物奖励的敏感性，而促进食欲的肽（例如，ghrelin）会增加它[参见综述（见）44）]。 令人惊讶的是，当给予药物或可口食物时，上瘾和肥胖的受试者都表现出较少的奖励回路激活（45）。 这是违反直觉的，因为DA的增加被认为可以调节药物和食物奖励的有益价值; 因此，在消费过程中减缓DA反应应预测行为消退。 由于这不是临床上所见，有人认为通过食用（药物或食物）减少DA激活可能会引发过度消费以补偿奖励回路的迟钝反应（46）。 临床前研究表明，VTA中DA活性降低导致高脂肪食物消费量急剧增加（47）部分支持这一假设。

与奖励消费期间的奖励反应迟钝相反，上瘾和肥胖的受试者都对预测药物或食物奖励的条件线索表现出敏感反应。 成瘾主体中这些DA增加的幅度预示了线索引起的渴望的强度（48），在动物中，他们预测动物愿意为获得药物而付出的努力（49）。 与正常体重的个体相比，观察高热量食物图片（他们被调节的刺激物）的肥胖个体在奖励和动力电路（NAc，背侧纹状体，眶额皮质[OFC]，前扣带皮层的区域中显示出增加的激活。 [ACC]，杏仁核，海马和岛叶（）50）。 同样，在患有暴食症的肥胖个体中，当暴露于食物暗示时，更高的DA释放与疾病的严重程度相关（51).

来自参与奖励（NAc），调理（杏仁核，海马，前额皮质）和突出归因（眶额皮质）的区域的DA神经元的广泛谷氨酸能传入调节它们对条件线索的响应的活动（31）。 更具体地说，从杏仁核，海马和OFC到DA神经元和NAc的投射参与对食物的条件反应（52）和药物（53）。 实际上，成像研究表明，当非肥胖的男性受试者在暴露于食物暗示时被要求抑制他们对食物的渴望时，他们会降低杏仁核，OFC，海马，脑岛和纹状体的活动; 和OFC减少与食物渴望的减少有关（54）。 当可卡因滥用者被要求在暴露于可卡因提示期间抑制其药物渴望时，观察到类似的OFC活性（和NAc）抑制（55）。 然而，与食物线索相比，药物线索是禁欲期后强化寻求行为的更强有力的触发因素。 因此，一旦熄灭，药物强化行为比食物强化行为更容易受到压力诱导的复原（56）。 尽管如此，压力与可口食物的消费增加和体重增加以及OFC激活对食物奖励的增强有关（57).

似乎通过线索（包括药物相关的上下文）对纹状体的DA激活涉及欲望（想要），作为面向消耗期望的奖励的行为的触发。 事实上，DA还可以调节动机和持久性（58）。 由于吸毒成为成瘾的主要动机，吸毒成瘾的受试者在获得药物的过程中被激发和激励，但在接触非药物相关活动时会被吸收和精神萎靡。 已经通过在存在或不存在药物提示的情况下比较脑激活来研究这种转变。 与未经药物或药物提示刺激的戒毒可卡因滥用者报告的前额活动减少相反[见审查（59）]，腹侧和内侧前额区域（包括OFC和腹侧ACC）在暴露于诱发刺激的刺激（药物或线索）时被激活（60,61）。 此外，当可卡因成瘾的受试者有目的地抑制暴露于药物线索时的渴望时，那些成功减少了内侧OFC的代谢（过程增强剂的动机价值）和NAc（预测奖励）（55），与OFC，ACC和纹状体的参与一致，增加了成瘾中获得药物的动机。 OFC同样参与将突出价值归因于食物（62），帮助评估其预期的愉悦性和适口性作为其背景的函数。 暴露于食物暗示的正常体重受试者表现出OFC活动增加，这与食物渴望有关（63）。 有证据表明OFC还支持条件性诱导诱食（64并且无论饥饿信号如何，它都会导致暴饮暴食（65）。 实际上，有几项研究支持OFC损伤与紊乱饮食之间的功能联系，包括报告肥胖青少年的去抑制饮食与OFC体积减少之间的关联（66）。 相比之下，在神经性贪食症和暴食症患者中均观察到更大量的内侧OFC（67据报道，恒河猴对OFC的损害会导致食欲过盛（68).

出现了提示条件的渴望和奖励的激励动机，对于食物也会出现在没有吃得过饱的健康人身上（69如果他们没有与大脑抑制适应不良行为的能力不断增加相结合，那就不会那么具有破坏性。

自我控制与抵抗诱惑的能力

抑制超敏反应和发挥自我控制的能力有助于个体抑制不适当行为的能力，例如服用药物或进食饱腹感，从而分别调节成瘾或肥胖的易感性（70,71）。 临床前和临床研究表明，纹状体DA信号传导的损伤可能破坏自我控制，如下所述。

影像学研究显示，纹状体D2R受体的可用性降低是各种药物成瘾的一致异常，并且可以在戒毒后数月持续[综述于59）]。 同样，临床前研究表明，重复的药物暴露与纹状体D2R水平和信号传导的长期减少有关（72,73）。 在纹状体中，D2受体通过调节皮层前区域的间接途径介导信号传导，其下调增强动物模型中的药物致敏性（74），其上调干扰药物消费（75）。 此外，纹状体D2R的抑制或表达D1受体的纹状体神经元的激活（介导纹状体直接途径中的信号传导）增强了对药物奖励的敏感性（74）。 纹状体D2R信号传导的失调也与肥胖有关（76,77）和肥胖啮齿动物的强迫性食物摄入量（78）。 然而，肥胖症中直接（减少）和间接（增加）途径存在相似的相反调节过程的程度仍不清楚。

成瘾性和肥胖症中纹状体D2R的减少与前凸区域的活动性降低相关，前区域涉及突出归因（OFC），错误检测和抑制（ACC）以及决策（背外侧前额皮质）（73,79,80）。 因此，D2R介导的成瘾和肥胖受试者中这些额叶区域的DA信号传导的不当调节可能是药物或食物的增强的激励动机价值和抵抗它们的困难的基础（70,71）。 此外，由于OFC和ACC的损伤与强迫行为和冲动性相关，因此这些区域中多巴胺的调节受损可能有助于药物（成瘾）或食物（肥胖）摄入的强迫性和冲动性模式。

同样，预先存在的前额区功能障碍也可能成为过量药物或食物消耗的脆弱性，而纹状体D2R的减少会进一步加剧这种情况（药物或应激诱导;目前尚不清楚致肥胖饮食是否会减少纹状体D2R ）。 实际上，我们发现，尽管酗酒（酗酒的阳性家族史）具有高遗传风险的受试者不是酗酒者，但是具有高于正常的纹状体D2R，其与正常的前额叶代谢相关（81）这可能保护他们免受酗酒。 有趣的是，最近一项关于兄弟姐妹对刺激性药物成瘾不一致的研究发现，上瘾的兄弟姐妹的OFC明显小于未成年兄弟姐妹或对照受试者的OFC（82).

脑成像数据还支持以下观点：涉及执行（包括抑制）功能的大脑区域的结构和功能变化与健康个体中的高BMI相关。 例如，一项针对老年妇女的磁共振成像研究发现，BMI与灰质体积（包括额叶区域）之间存在负相关，而OFC则与执行功能受损相关（83）。 其他研究发现前额叶皮质血流量显着下降与健康对照组体重增加有关（84,85和功能性磁共振成像研究报告肥胖女性的执行功能受损（86）。 类似地，在健康对照受试者中，BMI与前额叶区域的代谢活动呈负相关，其活动预测执行功能测试的得分（87）。 有趣的是，成功的节食者在进食时激活参与抑制控制（背外侧前额皮质和OFC）的前额区域（88）。 这些和其他研究表明执行功能和成瘾与肥胖风险/表型之间存在相关性，进一步的研究将有助于澄清细节以及这些表型之间的差异。

显然，执行功能的个体差异可能构成某些个体后期肥胖的前驱风险（89）。 有趣的是，对儿童自我调节，解决问题和参与目标导向健康行为的能力的横断面调查显示，执行功能熟练程度不仅与物质使用负相关，而且与高热量休闲食品的消费负相关。和久坐不动的行为（90).

意识到内感信号

中间脑岛对食物，可卡因和香烟的渴望起着至关重要的作用（91–93）。 当一项研究发现罹患中风损害脑岛的吸烟者能够轻松戒烟并且没有经历过任何渴望或复发时，它的成瘾重要性得到了强调（94）。 岛叶，特别是其更多的前部区域，相互连接到几个边缘区域并支持内部感受功能，将自主神经和内脏信息与情感和动机相结合，并提供对这些冲动的有意识的认识（95）。 与此假设一致，许多成像研究显示在渴望期间岛叶的不同激活（95）。 因此，岛屿的反应性已被建议作为帮助预测复发的生物标志物（96).

脑岛也是一个主要的味觉区域，它参与饮食行为的许多方面，如味觉。 此外，嘴侧脑岛（连接到主要味道皮层）为OFC提供信息，影响其对进入食物的愉悦或奖励价值的多模态表示（97）。 由于脑岛参与身体的内部感觉，在情绪意识方面（98），以及动机和情感（97），肥胖的岛屿损伤的贡献应该不足为奇。 实际上，胃扩张会导致后岛叶的活化，这可能反映了它在身体状态意识中的作用（在这种情况下是饱腹感）（99）。 此外，在瘦的但不是肥胖的受试者中，胃扩张导致杏仁核的激活和前岛叶的失活（100）。 肥胖受试者缺乏杏仁核反应可能反映出与饱腹感（饱腹感）相关的身体状态的内部感知迟钝。 尽管研究DA对岛屿活动的调节作用很少，但人们认识到DA参与对通过脑岛介导的可口食物品尝的反应（101）。 事实上，在人类中，品尝可口的食物会激活脑岛和中脑区域（102,103）。 此外，DA信号似乎也是检测食物卡路里含量所必需的。 例如，当正常体重的女性尝到含有卡路里的甜味剂（蔗糖）时，岛叶和DA中脑区域都会被激活，而品尝不含卡路里的甜味剂（三氯蔗糖）只能激活脑岛（103）。 当用糖和脂肪品尝液体餐时，肥胖受试者表现出比正常对照受试者更大的岛屿激活（102）。 相反，从神经性厌食症中恢复的受试者在品尝蔗糖时表现出较少的岛状激活，并且在对照受试者中观察到没有令人愉快的感觉与岛状激活的关联（104).

上瘾维度的黑暗面

成瘾的黑暗面最初由Koob和Le Moal提出（105）描述吸毒成瘾者在初始，愉快使用药物与重复使用药物之间经历的过渡，导致药物消耗以缓解负面情绪状态。 最近，Parylak et al. (106）已经提出在接触致肥胖食物的食物成瘾中可能发生类似的过渡。 他们指出，无论是在吸毒成瘾还是在某些肥胖或饮食失调的情况下，压力和消极情绪（抑郁，焦虑）都可能引发强迫性药物（成瘾）或人类食物摄入（肥胖和饮食失调）。 他们的模型强调了调节压力反应性和反向性的大脑回路的重要性，这些反应在反复接触药物后以及在间歇性接触可口食物后得到增强。 其模型的核心是扩展的杏仁核增强的敏感性和通过促肾上腺皮质素释放因子和促肾上腺皮质激素释放因子相关肽增加的信号传导，其介导对应激的反应。

同时，认识到当预期的奖励没有实现时，habenula介导抑制VTA DA神经元发射（107）也暗示该区域有助于这种反向电路。 因此，由于慢性药物暴露，缰核的增强的敏感性可能是对药物提示的更大反应性的基础，并且还有助于在戒断期间的烦躁状态。 实际上，在可卡因或海洛因成瘾的动物模型中激活外侧缰核与复发有关（108,109）。 缰核也与食物奖励有关：从内侧缰核接受主要输入的内侧肌细胞核中的神经元投射到VTA DA神经元并在食物剥夺后被激活（110）。 这些发现与外侧缰核在介导对厌恶刺激或状态（例如在节食或停药期间发生的那些）的反应中的作用一致。

该研究得到了美国国立卫生研究院（国家酒精中毒和酒精滥用研究所的校内研究计划）的支持。

作者报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。