致肥胖环境中食物摄入的神经生物学（2012）

在没有代谢需要的条件下食物摄入

随着我们越来越多地接触到提醒全天记忆和食物图像的线索，当我们满足并且代谢充足时，这种情况会越来越频繁地发生。 目前尚不清楚如何在没有代谢消耗信号的情况下或在餐后阶段仍然有足够的可吸收能量的情况下诱导这种享乐饥饿。 为什么我们不是简单地忽略这些暗示和刺激？ 有几种解释是可能的。

Weingarten开发了一种用于在饱足大鼠中提取诱导的条件性食物的模型⁽²⁴⁾。 在暂时配对音调或光线后（条件刺激，CS⁺）随着食物限制动物的可伸缩食物杯的呈现，老鼠每次CS都很快学会去食物杯⁺ 好了。 老鼠回来后 随意 CS，喂养并完全满足⁺ 继续引出食物杯的方法和一顿小餐⁽²⁴⁾，通过人类受试者的外部线索密切模仿条件性食物摄入量。 在一系列优雅的研究中，Petrovich证明了包括杏仁核，内侧前额叶皮层和外侧下丘脑在内的神经网络对于这种现象的重要性。^(25–27)。 似乎从杏仁核和内侧前额叶皮层输入下丘脑（参见 图。 1）必须将特定条件刺激与食欲行为联系起来。 研究侧下丘脑食欲素神经元及其对中脑边缘多巴胺系统的预测的作用将是有趣的，因为这些神经元与μ-阿片类药物诱导的食物摄入有关。⁽²⁸⁾，耗尽诱导的盐摄入量⁽²⁹⁾ 并恢复寻求药物⁽³⁰⁾。 由于下丘脑外侧是下颌骨下丘脑综合能量传感器的主要行为和自主输出场所，来自杏仁核和前额叶皮层的这种调节输入可以为外部信号超控同源性调节提供基础。 但是，应该指出的是Weingarten都没有⁽²⁴⁾ 也不是彼得罗维奇的研究⁽²⁵⁾ 测试是否长期重复CS⁺ 暴露导致慢性暴饮暴食和肥胖的发展以及是否切断了关键的杏仁核 - 下丘脑预测阻止了它。

 

图.1。 （在线颜色）主要的神经系统和途径参与控制摄入行为和能量平衡调节，强调下丘脑和脑干中的经典同质静力能量调节系统（下半部分的蓝色框和箭头）和认知/情绪脑之间的相互作用系统（上半部分的红色框和箭头）。 通过代谢信号及其衍生物对认知和情绪过程的自下而上的调节是通过以下方式实现的：（a）循环激素和代谢物不仅作用于下丘脑和脑干，还作用于外部感觉加工途径以及皮质边缘系统的组分（用虚线打开蓝色箭头），（b）从体内到各级神经轴的迷走神经和脊髓感觉信息流，包括皮质（带实线的全蓝箭头）和（c）由神经信号产生的神经信号。综合性下丘脑能量传感器并分布到参与基于奖励的决策制定的区域（带实线的全蓝色箭头）。 这些上升的调节影响共同决定了针对特定营养素的激励显着性水平。 通过认知和情绪/奖励系统自上而下调节食物摄入和能量消耗是通过（a）对下丘脑能量传感器和响应分配器（暗黄色线）的直接外部（味觉和嗅觉）感觉输入来实现的，（b）输入从杏仁核，皮层和奖励处理系统到主要是外侧下丘脑，负责条件外部信号以引发食物摄入（全红线和箭头），（c）从皮质，杏仁核和基底神经节到中脑锥体外系运动通路的输入（情绪激动）电机系统，红色虚线和完整箭头）和（d）用于自主行为控制的金字塔形电机系统（右侧红色虚线）。 N.伏隔核，伏隔核; SMA，补充运动区; BLA，基底外侧杏仁核; CeA，杏仁核的中央核; VTA，腹侧被盖区; PAG，导水管周围灰色; GLP-1，glucgon-like-peptide-1; PYY，肽YY; AT，脂肪组织; SPA，自发的体力活动。 改编自⁽¹²⁾.

感觉特异性饱腹感的现象⁽³¹⁾ 可以促进饱食状态下的条件性食物摄取。 这种促进的一个例子是在饱足的一餐结束时吸引新的感官食品体验，通常是甜点。 关于这种现象所涉及的神经机制知之甚少，但已经表明猕猴额叶皮质的眶额皮质神经元的电活动减少可以反映感觉特异性的饱腹感。⁽³²⁾。 可以想象，眶额皮层中的一些神经元将其输出引导至外侧下丘脑，从而增加了两餐之间对条件性食物线索的易感性。

所谓的头部相对视觉和嗅觉（或只是思考）食物的反应也可能引发食欲行为 ^{(33, 34)}。 也许构成头部反应的唾液，胃酸，胰岛素和生长素释放肽分泌的微小增加通过作用于感觉神经或直接作用于大脑刺激食欲驱动，从而增强条件刺激的神经效应。 在压力下，我们也可能更容易受到条件性食物暗示的影响。 已经证明食物消费是一种自我药物治疗以缓解压力⁽³⁵⁾虽然我们不知道所涉及的神经机制。 最后，在没有直接代谢饥饿的情况下，食物供应的不确定性历史也可能增加对食物线索的反应。

总之，已经清楚地表明，条件刺激可以诱导饱食大鼠的食物摄入，并且已经鉴定了一些关键的神经回路。 因此，来自环境的刺激显然具有暂时压倒同质稳定性调节的能力。 然而，没有动物或人类研究直接证明长期暴露于条件刺激会导致肥胖。

通过代谢需要扩大享乐饥饿

当诸如食品广告之类的条件线索在代谢消耗时存在时，例如在餐前不久或在餐中，它们更可能刺激过度摄取，因为代谢消耗放大了它们的诱因显着性^{(36, 37)}。 众所周知，代谢饥饿使我们对提示食物和药物奖励的线索更敏感^{(38, 39)}。 这种显着性归因所涉及的神经通路和机制尚未完全了解，但最近已取得了进展。 具体而言，已经证明，以高水平的循环生长素释放肽形式的代谢消耗信号以及低水平的瘦蛋白，胰岛素，肠激素和各种代谢物不仅可以作用于涉及能量平衡稳态的经典脑区域，例如下丘脑和脑干，还涉及感觉处理，认知和奖励的大脑区域（图。 1; 也看到了⁽⁴⁰⁾ 有关更详细的讨论）。

吃的乐趣的神经表示

很明显，食物的奖励价值不仅仅是在消费阶段的味道和味道。 各种感官刺激和情绪状态或具有截然不同的时间特征的感觉有助于奖励的体验。 具体而言，在消化后阶段，营养素与胃肠道，其他外周器官和大脑本身的传感器相互作用。 最近已经证明，当通过遗传操作消除所有味道处理时，小鼠仍然学会优先选择糖而不是水，这表明通过葡萄糖利用过程产生食物奖励⁽⁵⁰⁾.

鉴于快乐和奖励在摄取行为中的多方面参与，很明显涉及多个神经系统（更详细的分析，见⁽⁵¹⁾）。 简而言之，最原始的喜欢和不喜欢的形式似乎是脑干外周味觉通路的组成部分所固有的^(52–55)。 然而，对于可口食物的完全感官影响和人类受试者的主观愉悦感，味道与其他感官形式如嗅觉和口感相结合。 整合发生在前脑区域，包括杏仁核，以及初级和更高级感觉皮层区域，包括岛状和眶额皮质，其中形成特定食物的感官表征^(56–62)。 这种感觉知觉或表征导致主观愉悦产生的确切神经通路尚不清楚。 人类受试者的神经影像学研究表明，通过主观评分测量的快感是在眶额和可能岛状皮质的部分内计算的。^{(55, 63)}.

神经系统代表吃的动机

食品广告的最终目标是诱使个人购买特定的食品并迷上它。 这个目标可以与药物和酒精成瘾中发生的事情联系起来，并且涉及类似的神经机制也就不足为奇了。 虽然“喜欢”品牌食品似乎是必要的，但“想要”它并购买它对于成功营销更为重要。 根据食物奖励中的喜好/缺乏区别，可能“想要”不喜欢的东西⁽⁶⁴⁾。 贝里奇将自己定义为“激励突显，或通常由奖励相关线索引发的奖励动机”⁽³⁶⁾。 中脑边缘多巴胺系统具有从腹侧被盖区域到伏隔核，前额叶皮质，杏仁核和海马的投射，似乎是想要的关键神经基质（图。 1）。 从腹侧被盖区突出到腹侧纹状体伏隔核的多巴胺神经元的相位活动参与了摄食行为的准备（食欲）阶段的决策过程。^{(65, 66)}。 此外，当实际食用蔗糖等可口食物时，伏隔核中会出现持续的甜味依赖性增加和多巴胺水平的周转。^(67–69)。 因此，伏隔核中的多巴胺信号传导似乎在摄食回声的食欲和消耗阶段中起作用。 因此，伏隔核是神经环的一部分，包括外侧下丘脑和腹侧被盖区，食欲素神经元起着关键作用。^{(28, 70–74)}。 如前所述，这种环似乎对于从下丘脑外侧传递代谢状态信号并因此将激励显着性归因于目标物体是重要的。

吃和'自由意志'

在人类受试者中，也需要更有意识的水平，Berridge将其描述为“对普通意义上的想法”的认知目标的认知欲望⁽³⁶⁾。 除中脑边缘多巴胺系统外，还可能涉及许多皮层区域，如背外侧前额叶皮层和决策系统的其他组成部分。⁽⁷⁵⁾。 最终，可以有意识地决定吃一种食物或者不吃它。 虽然这似乎取决于每个人的“自由意志”，但即使是明显有意识的决定也可能具有潜意识成分。 这在人类受试者的神经成像研究中得到证实，该研究旨在解释他们达到意识之前和之后的决策结果⁽⁷⁶⁾。 值得注意的是，当受试者的决定达到有意识的意识时，它已经受到外侧和内侧额极无意识（意识）大脑活动以及前扣带回皮质和前神经的影响长达10 s。⁽⁷⁶⁾。 在具有前额叶病变的患者的研究中显示了该前额叶活动对于在赌博任务中有利地选择是必要的⁽⁷⁷⁾。 在他们意识到哪种策略效果最佳之前，正常受试者开始有利地选择，并且他们在明确知道这是一种危险的选择之前表现出预期的皮肤电导反应。 相比之下，前额叶患者继续做出不利的选择，并且从未表现出预期的自主反应⁽⁷⁷⁾。 这些发现强烈表明潜意识神经活动可以在有意识的显性知识之前引导摄入行为。 用于逃避意识的行为和自主控制的神经通路尚不清楚。 尽管如此，从各种前额叶皮层区域特别是从杏仁核到中脑区域（包括导水管周围灰质），脑干和脊髓的特别强烈的下行通路，已知是存在于意识范围之外的情绪运动系统的一部分。控制^(78–80) (图。 1）。 有趣的是，边缘系统的许多区域，包括皮层，对自主神经节前神经元有直接的单突触输入⁽⁸¹⁾，为潜意识调节参与代谢过程的外周器官提供了一条途径（图。 1).

食物摄入和药物成瘾的神经通路的重叠

基于观察到肥胖受试者和可卡因成瘾者中背侧纹状体内多巴胺受体-2可用性同样降低⁽⁸²⁾随后，关于食物和毒瘾之间的相似性的激烈讨论随之而来^(83–92).

由于反复暴露于滥用药物会导致神经适应性变化导致奖励阈值升高（耐受性导致奖励减少），从而加速药物摄入^(93–98)，可以通过反复接触成瘾性食物来预测类似的神经和行为变化。 例如，已知重复的蔗糖通路上调多巴胺释放⁽⁹⁹⁾ 和多巴胺转运蛋白表达⁽¹⁰⁰⁾，以及改变伏隔核中多巴胺D1和D2受体的可用性^{(99, 101)}。 这些变化可能是观察到蔗糖结合升高，交叉敏化导致苯丙胺诱导的运动活动，戒断症状，​​如焦虑和抑郁增加的原因。⁽⁹⁹⁾ 和正常食物的增强效果降低⁽¹⁰²⁾.

在Wistar大鼠中暴露于可口的食堂饮食导致持续超过40 d的过度吞咽，并且与体重增加平行的下丘脑外侧电刺激阈值增加⁽¹⁰³⁾。 先前在上瘾的大鼠中观察到类似的奖励系统的不敏感性，即自我静脉注射可卡因或海洛因^{(93, 94)}。 多巴胺D2受体在背侧纹状体中的表达显着降低，与奖励阈值的恶化平行⁽¹⁰³⁾，达到可卡因成瘾大鼠的水平⁽¹⁰⁴⁾。 有趣的是，在从适口饮食中戒除14后，奖励阈值没有正常化，即使大鼠是低食性的并且丢失了大约10％体重⁽¹⁰³⁾。 这与从可卡因自我管理中弃权的大鼠的奖励阈值的相对快速（约48 h）标准化形成对比。⁽⁹⁴⁾，并且可能表明饮食中高脂肪含量引起的不可逆变化（见下一节）。 鉴于观察到可卡因成瘾者和肥胖人类受试者在背侧纹状体中表现出低D2受体可用性⁽¹⁰⁵⁾由于反复食用可口食物而导致的多巴胺可塑性可能与反复食用滥用药物时所发生的相似。 另一方面，发展依赖高脂肪食物的证据也不那么令人信服^{(106, 107)}虽然间歇性获取玉米油可以刺激伏隔核中的多巴胺释放⁽¹⁰⁸⁾.

现代环境：燃烧能源的机会减少

这篇综述几乎完全集中在能量摄入上，但很明显，现代环境也会以多种方式影响能源消耗。 虽然我们开始了解现代世界食物摄入的神经生物学，但我们对身体活动和运动的神经生物学控制以及构成能量平衡调节的综合过程几乎完全无知。⁽¹³⁶⁾。 一个原因可能是我们对激素（或神经）器官间通信的理解有限。 虽然我们对肠 - 脑和脂肪组织 - 脑信号有很多了解，但我们对运动肌肉与大脑和其他器官之间的沟通几乎一无所知。 直到最近，才发现了肌肉来源的激素鸢尾素，它似乎会诱发白色脂肪组织的褐变⁽¹³⁷⁾。 看看这种激素是否也向调节能量平衡的大脑系统发出信号将是有趣的。