阿片类药物系统和食物摄入量：稳态和快感机制（2012）

抽象

阿片类药物在奖励过程中很重要，导致成瘾行为，如阿片类药物的自我管理和其他滥用药物，包括尼古丁和酒精。 阿片类药物还涉及广泛分布的神经网络，其调节进食行为，影响稳态和享乐机制。 在这个意义上，阿片类药物特别涉及高度可口的食物的调制，而阿片类拮抗剂减弱了成瘾性药物摄取和对可口食物的食欲。 因此，对可口食物的渴望可被视为阿片类药物相关成瘾的一种形式。 阿片受体有三个主要的家族（μ，ĸ和δ），其中μ受体与奖励最为强烈相关。 将选择性μ-激动剂施用到啮齿动物的NAcc中甚至在饱食动物中诱导摄食，同时施用μ-拮抗剂减少食物摄入。 药理学研究也表明ĸ-和δ-阿片受体的作用。 来自转基因敲除模型的初步数据表明，缺乏这些受体中的一些的小鼠对高脂肪饮食诱导的肥胖具有抗性。

介绍

几个世纪以来，阿片类药物一直被用作镇痛药，鸦片作为镇静剂的用量至少有5,000年的历史。 在1970s中，发现动物合成了内源性阿片类药物[1]. 内源性阿片肽包括内啡肽，脑啡肽，强啡肽和内吗啡肽，并通过三种不同的受体，即μ-，δ-和-α-阿片受体（MOR，DOR和KOR）起作用，这些受体是G蛋白偶联的超家族的成员。受体. β-内啡肽在下丘脑的弓状核和脑干中的细胞中表达。 它通过MOR发挥作用，影响食欲和性行为。 脑啡肽广泛分布于整个大脑并通过MOR和DOR起作用。 强啡肽通过KOR起作用，存在于脊髓和大脑的许多部位，包括下丘脑[1].

饮食不是一种简单的，陈规定型的行为。 它需要由中枢和周边神经系统执行一系列任务，以协调开始进餐，食物采购，采购食物的消费和终止用餐[2]. 这些任务大部分是断奶后学到的行为。 因此，现在普遍认识到CNS作为一个整体，而不是专属中心，即下丘脑，参与控制饮食行为。 在大量生物学行为中，阿片类药物系统被认为在神经奖励过程中发挥重要作用，导致成瘾行为，如直接自行给予阿片类激动剂和其他滥用药物，如尼古丁和酒精。 参与成瘾行为的许多神经结构也参与食物奖励。 阿片受体拮抗剂减弱了成瘾性药物摄取和对可口食物的食欲。 近年来收集的数据表明，阿片类拮抗剂，如纳洛酮或纳曲酮，可减少可口食物的摄入，而阿片类受体激动剂，如吗啡或合成的脑啡肽类似物则会增加食物消耗。 吗啡和其他一般阿片类激动剂药物的急性给药以纳洛酮可逆方式增加食物摄入和体重增加。 相反，慢性吗啡治疗可降低食物摄入量和体重。 值得注意的是，慢性吗啡给药导致饲养模式失调，而与低脂饮食或富含碳水化合物的饮食相比，将一些这些激动剂注射到伏隔核中导致高脂肪饮食的摄食增加更多。 MOR和配体前脑啡肽的表达在消耗高脂饮食的大鼠的伏隔核，前额叶皮层和下丘脑中增加。 总之，这些数据意味着阿片类药物通路，体重稳态和营养摄入之间存在强烈的相互关系，尤其是那些有益的[3]。 这种相互关系导致了这样的概念：阿片类药物脑功能障碍可能在肥胖的病理生理学和与体重改变相关的其他疾病状态中起作用。

本综述将重点关注阿片受体在能量平衡中的药理学和内源性作用以及调节其作用的机制（图2）。 1）。 此外，我们将总结最近在肥胖患者中显示出有希望的结果的临床试验研究。 了解阿片受体的确切作用和机制可能会导致确定针对啮齿动物和人类特定享乐途径的新潜在靶点。

阿片类受体和喂养行为：稳态和快感行为

阿片受体广泛分布在整个中枢神经系统中，并且它们位于与能量稳态调节相关的几个脑区域。 数十年前证实了阿片受体在能量平衡中的作用（综述于[1,4]）。 第一份报告显示阻断阿片受体减少食物摄入使用纳洛酮，一般的阿片受体拮抗剂[5]。 从那时起，许多研究已经确定全身和脑室内给予一般阿片受体拮抗剂可减少啮齿动物模型中的食物摄入和体重，包括遗传性肥胖Zucker和饮食诱导的肥胖大鼠[6,7,8,9,10]。 因此，阿片受体激动剂增加食物摄入量[11]。 除此之外 MOR 基因，特别是外显子1799971中的rs1和内含子514980中的rs7773995和rs1的基因型，与BMI和肥胖呈正相关[12].

虽然阿片类药物减少食物摄入的精确分子机制尚不清楚，但中枢阿片类药物和黑皮质素系统肯定是相互作用的。 黑皮质素是一种降低食欲的蛋白质家族，它们的前体命名为pro-opiomelanocortin（POMC），它可以编码减少食物摄入的α-黑素细胞刺激素和影响情绪和食物摄入量的β-内啡肽。。 有趣的是，POMC神经元表达突触后MOR，其响应于选择性激动剂，其使POMC神经元超极化并抑制动作电位发射。 此外，存在于GABA能终端中的三种阿片样物质受体亚型的激活抑制突触前POMC神经元。 阿片受体激动剂的这些突触后和突触前效应，以及POMC神经元合成和释放内源性阿片类药物的事实，证明了两种系统之间重要的相互关系，并导致对这种相互作用的性质的评估[13]。 为了减少食物摄入，黑皮质素主要通过两种受体起作用，即黑皮质素受体3和4（MC3R和MC4R）。 通过纳洛酮处理减少了刺猬相关肽（AgRP）诱导的食物摄入刺激，这是一种MC3R和MC4R的内源性拮抗剂[14,15]。 负责这种相互作用的阿片受体似乎是MOR和KOR，因为两种受体的阻断一起抑制了AgRP诱导的食物摄入[16]。 然而，分别阻断每种阿片受体并没有改变AgRP的促食欲作用[16]。 阿片类药物和黑皮质素系统之间的密切相互作用进一步证实了β-内啡肽（MOR配体）被MC3R和MC4R激动剂钝化的促食欲效应[17]。 因此，用选择性MOR拮抗剂治疗抑制了MC3R / MC4R拮抗剂的促食欲作用[17].

摄食行为和能量平衡的另一个关键中枢介质是神经肽Y（NPY）。 NPY和AgRP共同位于下丘脑弓状核中，并且两种神经肽都是有效的促食欲因子。 有几份报告显示NPY的促食欲效应取决于阿片系统。 例如，纳洛酮的中枢和外周给药会降低NPY诱导的摄食行为[18,19,20,21]。 介导NPY作用的最重要的阿片受体是MOR和KOR，正如norBIN（KOR拮抗剂）和β-FNA（MOR拮抗剂）有效钝化NPY诱导的摄食这一事实所证明的那样，而naltrindole（DOR拮抗剂）不修改NPY效果[18].

食欲素A是另一种位于下丘脑外侧的促食欲神经肽。 不同的报道表明，食欲素诱导的摄食行为受阿片类药物的调节。 下丘脑注射食欲素增加了杏仁核腹侧被盖区，室旁核和中央核中脑啡肽基因的表达，提示其参与其促食欲效应[22]。 与此相符，纳曲酮减弱了食欲素A的促食欲作用[23]。 有趣的是，纳曲酮在伏隔核中直接施用时也阻断了食欲素A的作用，表明食欲素需要通过与食物有益特性相关的区域起作用以刺激摄食行为[23]。 相反，阿片类药物不能介导黑色素浓缩激素的生成效应，黑色素浓缩激素是位于下丘脑外侧的另一种神经肽[24]。 另一个重要的发现是，伏隔核中给予DAMGO（一种MOR激动剂）引起的高脂肪摄入的刺激需要在腹侧被盖区域内完整的食欲素信号传导[25]，表明阿片系统和食欲素之间的相互作用调节稳态和享乐途径。

除了通过稳态信号调节食物摄入量外，阿片类药物在饮食和奖励机制的享乐方面发挥重要作用，调节调味溶液和食物的适口性。 [26,27,28]。 获得快感喂养涉及中脑边缘多巴胺途径的激活，即从腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺能投射，这可能是食物奖赏回路中最重要的介质。 内源性阿片类药物调节腹侧被盖区和伏隔核水平的中脑边缘多巴胺通路[29]。 因此，大多数研究是在中脑边缘多巴胺途径的这两个区域中注射阿片受体激动剂/拮抗剂。 一些报道表明，阿片类药物对食物有益特性的影响比对稳态信号调节的影响更为有效。 在这方面，纳洛酮比摄入水更有效地抑制蔗糖溶液的摄入[30并阻止了对糖精溶液的偏好[31]。 用纳曲酮治疗后也观察到对蔗糖的偏好相似[32]。 相比之下，伏隔核中的一种MOR激动剂DAMGO可以增加糖精摄入量[33]，在腹侧被盖区域注射DAMGO也可以引起完全饱足的动物的摄食反应[34]。 与食物饲料相比，阿片类药物也调节了某些特定饮食的偏好，正如用纳曲酮治疗啮齿动物显着降低蔗糖饮食摄入量这一事实所表明的[35]。 然而，其他实验室未能证明阿片类药物与食物偏好之间的相互作用[36,37]或获得与蔗糖相关的地方偏好[38]。 此外，阿片受体拮抗剂纳曲酮不会改变中脑边缘奖赏途径中的生长素释放肽诱导的摄食[39]。 Ghrelin是一种胃源性肽类激素，可增加食物摄入，通过ghrelin受体发挥作用，在下丘脑内高度表达，但也在中脑边缘多巴胺系统的不同区域表达。 因此，当注射到腹侧被盖区或伏核时，生长素释放肽会刺激进食行为[39,40]。 然而，在腹侧被盖区或伏隔核中用纳曲酮预处理并未减弱生长素释放肽的促生成作用[39]。 Ť因此，这些研究结果表明，阿片类药物系统对于生长素释放肽对食物的有益特性的作用并不是必不可少的，尽管未来的研究需要评估对大脑中特定的特征“热点”的影响，然后才能得出更确切的结论。

必须解决的一个重要问题是，据报道大多数阿片类拮抗剂可以减少短期食物摄入量，但很少有人会减少长期摄入量。 然而，专注于一些合成阿片类拮抗剂3,4-二甲基-4-苯基哌啶类的工作已经证明具有长期疗效。 更具体地说，体内作为MOR和KOR拮抗剂的LY255582在每天一次心室内注射的7天期间减少食物摄入和体重[41]。 在30天治疗期间，当给予肥胖的Zucker大鼠皮下注射时，该化合物还减少了食物摄入和体重增加[8]。 同样，另一份报告发现，接受LY255582慢性口服治疗14天的高脂饮食大鼠通过减少食物摄入和刺激脂质利用来减少体内脂肪[9]。 此外，LY255582还可以抑制4天治疗后高度适口饮食的消耗，并阻止高适口饮食引起的伏隔核中脑边缘多巴胺神经元的激活[10]。 因此，LY255582似乎是一种有效的长效厌食药。

阿片类药物和饮食失调

最近收集的数据显示，在与行为异常相关的神经精神病症例如神经性厌食症（AN）和神经性贪食症（BN）中，不同神经肽和神经递质途径的表达发生改变。 值得注意的是，大多数AN和BN患者都表现出针对α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的自身抗体，这是一种减少食物摄入的黑皮质素肽，并且受到内源性阿片肽的控制突触后受体[42]. 与此一致，在实验模型中获得的数据支持这样的假设，即阿片类药物，除了是产生食欲的（特别是对于可口的食物）或能够调节食物的假定的“内在的”享乐特性外，还涉及学习联想的食欲。食品接受和选择的基础[43].

有人提出，AN作为原始阿片类药物介导机制的病理结果而出现，以应对不可预见的短期食物短缺，包括调节短期能量平衡调整或减轻与食物匮乏相关的负面情绪。 这一建议可以与阿片类药物在应激诱导的饮食中的潜在作用联系起来，但是关于厌食症中阿片类药物系统的药理学破坏的文献的复杂性和不一致性使得难以完全评估该模型。 此外，在人类中，已报道人贪食症患者的岛叶皮质中MOR结合的减少，这与禁食行为呈负相关。 这是否是由于与禁食后的受体的状态相关的下调或反映了渴望的状态仍然不清楚。 同样尚不清楚阿片类拮抗剂在治疗贪食症患者中的影响，其中试验产生了不一致的结果。

虽然关于阿片类药物在AN中的作用的案例仍不清楚，但是在暴饮暴食中的作用，被定义为适应不良的喂养行为，包括在有限的时间内食用富含甜食，脂肪或两者的高度可口的高热量食物。时间，更引人注目。 这是特别相关的，因为正常人群的6.6％参与暴饮暴食行为。 此外，暴食行为也是肥胖的关键组成部分。 事实上，65％患有暴食症的患者出现肥胖症，随着时间的推移逐渐增加，并继续暴饮暴食。 Waller及其同事强调了狂欢饮食行为与药物滥用之间的相似之处[44]，他强调暴饮暴食方面可能符合DSMIII药物滥用的诊断标准，并讨论了阿片类药物功能障碍可能导致成瘾性暴食的可能性。 在动物模型中获得的数据表明，MOR和KOR拮抗剂，纳美芬不仅减弱了暴食行为，而且增加了较不优选的饮食的食物摄入。 这些作用可能是通过抑制腹侧被盖区域的MOR来介导的，导致GABA能中间神经元的去抑制，随后伏核中的多巴胺释放减少。

用阿片受体拮抗剂治疗的贪食症患者的研究显示纳曲酮给药后的结扎大小和频率减少，并且大多数患者的暴食相关指数有所改善。 这包括狂欢和清洗的数量以及暴食与正常饮食的比例[45]。 这些拮抗剂还被证明可有效减少暴食患者和肥胖暴食者的暴饮暴食时间，尽管也有一些不一致的结果。 尽管这些差异的原因仍不清楚，但应该指出的是，最近的一项研究表明，肥胖暴食患者的MOR的A118G单核苷酸多态性的“功能获得”G等位基因频率增加。 这些患者还报告了自我报告的享乐饮食评分更高[46]。 需要具有强大表型和基因型特征的未来研究，以便更好地定义和揭示那些将受益于针对阿片类药物系统的药物治疗的患者

人类的阿片类药物和食物摄入量

阿片类药物调节人类摄食行为的作用的药理学研究主要限于一般阿片受体拮抗剂，如纳洛酮（静脉注射），纳曲酮和纳美芬（口服）（综述于[4,47]）。 所有这些研究都是在少数正常体重的患者中进行的，但大多数患者发现短期食物摄入量减少，而对饥饿没有显着影响[4]。 食物摄入的减少是非常一致的，11-29％的范围，表明阿片受体在人类摄食行为中的明确作用。 但是，有些人[提出了一个重要问题]48,49，] 但不是所有的 [50，]表明纳曲酮引起恶心。 与接受安慰剂的19％相比，约有9％的受试者报告纳曲酮给药后出现恶心[49,51]。 尽管这些研究未能发现食物摄入减少与恶心之间存在相关性，但有必要进一步研究以明确这种副作用是否可能导致纳曲酮诱导的食物摄入抑制。 在肥胖患者中也研究了纳洛酮和纳曲酮对进食行为的作用。 两种阿片受体拮抗剂都能够抑制食物摄入，一些肥胖受试者也报告饥饿减少。 然而，给药后几例患者也出现恶心[4,52].

尽管纳曲酮对短期食物摄入的影响很明显，但即使在高剂量下（即300 mg /天），它也不能产生持续的体重减轻[53,54,55]。 然而，纳曲酮和安非他酮（一种选择性结合多巴胺转运蛋白的抗抑郁药）的联合治疗似乎非常有效，目前正在进行III期试验。 联合使用纳曲酮/安非他酮可以促进POMC神经元放电的协同增加，啮齿动物食物摄入的协同减少，以及肥胖人类受试者的体重减轻[56]。 在过去的几年中，一些独立的临床研究已经测试了这种组合 在这些报告中的一个中，患有无并发症肥胖的419患者用安慰剂或三剂立即释放的纳曲酮与400 mg /天缓释安非他酮组合治疗达48周。 在这项关于肥胖受试者的II期研究中，联合治疗导致体重明显大于安慰剂，纳曲酮单药治疗或安非他酮单药治疗[56]。 最近的另一项临床研究进行了一项56周，随机，安慰剂对照试验，该试验检验了纳曲酮加安非他酮作为强化行为改变（BMOD）辅助手段的疗效和安全性。 793肥胖参与者用安慰剂加BMOD或持续释放纳曲酮（32 mg /天）与缓释安非他酮（360 mg /天）加BMOD治疗。 在56周后，联合纳曲酮/安非他酮治疗显示体重降低更多，心脏代谢疾病风险标志物改善[57]。 然而，与安慰剂相比，使用这些药物的治疗与更多的恶心报告有关。 迄今为止，人口规模最大的临床报告是Contrave肥胖研究I（COR-I）研究，该研究评估了纳曲酮/安非他酮治疗对1,742超重和肥胖参与者体重的影响[58]。 这些患者分布在美国34现场进行的随机，双盲，安慰剂对照III期试验中。 参与者随机分配1：1：1比例，接受持续释放的纳曲酮（32 mg /天）加缓释安非他酮（360 mg /天），缓释纳曲酮（16 mg /天）加持续释放安非他酮（360 mg /天），或每天两次匹配的安慰剂，口服给予56周。 与之前的研究相似，使用纳曲酮/安非他酮组合治疗的患者体重降低更多[58]。 然而，与安慰剂治疗的个体的28％相比，再次显着百分比的治疗受试者（约5％）报告恶心。 纳曲酮加安非他酮组的头痛，便秘，头晕，呕吐和口干也比安慰剂组更常见[58]。 总之，这些数据表明需要进一步开发和评估阿片类药物系统作为药物目标，以克服研究设计问题，包括：使用非选择性阿片拮抗剂，不包括安慰剂对照组，使用相对较少数量的受试者和/或不包括分层患者，例如暴食肥胖患者。

阿片系统代谢研究的遗传操作模型

使用遗传操作的小鼠加强了药理学结果。 更具体地，已经使用不同饮食研究了缺乏MOR和KOR的小鼠的代谢改变。 研究MOR缺乏对能量平衡的影响的第一份报告来自2005，发现当小鼠以标准饮食喂养时，MOR对于调节能量平衡不是必需的[59]。 然而，由于骨骼肌中CPT-1的高表达，MOR缺陷型小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性，这表明与野生型小鼠相比，刺激的脂肪酸氧化[59]。 除了对体重的这种有益作用外，缺乏MOR还能改善高脂饮食后的葡萄糖耐量[59]。 重要的是，所有这些影响都与食物摄入无关，因为MOR缺陷小鼠的摄食行为没有变化。 同样，一个独立的研究小组已经证明，与野生型小鼠相比，暴露于高卡路里可口饮食的MOR缺陷小鼠体重和脂肪量较少[60]。 此外，当用这种饮食喂养小鼠时，缺乏MOR改善了葡萄糖耐量。 与之前的研究一致，所有这些行动都与食物摄入量无关。 然而，这项工作表明，标准饮食中缺乏MOR的小鼠在吃更多食物的同时获得了更多的体重和肥胖[60]。 最后，另一份报告研究了MOR缺乏对食物摄入的动机特性和摄食行为的享乐处理的影响[61]。 这些作者发现，在一定的强化时间表中，缺铁小鼠显示出正常饮食和蔗糖颗粒的动机减少[61]。 然而，缺乏MOR的小鼠表现出未改变的认知能力，这表明内源性MOR途径介导了进食的动机，但对于食物的快感特性并不是必需的[61].

另一方面，最近已经证明，小鼠中KOR的遗传消融改变了响应高脂肪饮食的能量，葡萄糖和脂质代谢。 KOR缺陷型小鼠即使长期接触高脂饮食也能抵抗体重增加，这是由维持能量消耗和运动活动水平所驱动的[62]。 此外，缺乏KOR并以高脂饮食喂养的小鼠由于甘油三酯形成减少和肝脏中脂肪酸β-氧化增加而减少了肝脏脂肪储存[62]。 总的来说，可以得出结论，当喂食标准的低脂肪饲料时，KOR缺陷小鼠和缺乏所有三种阿片受体MOR，DOR和KOR的组合突变小鼠中都没有体重的总体变化。 然而，在长期食用高脂肪饮食的条件下，阿片受体拮抗剂可能有助于减少由饮食诱导的肥胖引起的代谢损伤。

除了KOR缺乏的影响之外，还考虑了由于缺乏强啡肽（一种KOR的内源配体）引起的代谢改变。 与缺乏KOR的小鼠相反，用高强度饮食喂养的基因消除强啡肽的小鼠体重没有任何变化[63]。 然而，在喂食高脂饮食的强啡肽缺乏小鼠中，游离脂肪酸的血清水平降低，表明脂肪酸输出减少到循环或脂肪酸氧化增加[63]。 虽然尚未研究脂肪酸氧化变化可以改变的组织，但总的来说，可以假设内源性强啡肽-KOR途径在脂肪酸代谢的调节中起重要作用。 在禁食期间观察到破坏强啡肽的小鼠中最相关的发现。 事实上，在24小时禁食期间，强啡肽的缺乏减少了脂肪量和体重[63]。 这些影响不是由能量消耗或运动活动的改变引起的，而是由交感神经系统的活动增加引起的。 此外，发现强啡肽缺乏的雄性而非雌性呼吸交换率降低，表明脂质动员有利于[63]。 值得注意的是，文献中没有关于KOR缺陷小鼠对禁食反应的研究，但考虑到KOR拮抗剂可减少大鼠禁食引起的食欲过盛[64并且KOR突变小鼠也表现出脂肪酸代谢的改变，似乎有理由假设缺乏KOR的小鼠可能与强啡肽缺乏小鼠的反应相似。

结束语

内源性阿片类药物系统调节进食行为的重要性以及对能量平衡调节至关重要的其他参数已被许多临床前和临床报告最终证明（图2中总结）。 1）。 然而，围绕几个与阿片类药物有关的问题，我们的知识仍然存在一些重要的差距。 例如，似乎很明显MOR和KOR的完全缺乏导致能量平衡的重要改变，特别是当小鼠用富含脂肪的饮食喂养时。 然而，尚未研究DOR缺乏的潜在作用，并且根据药理学数据，可能在DOR中断后发现一些重要的代谢改变。 还应该强调的是，尽管过去几年收集的关于阿片受体作为食品/酒精奖励的主要参与者的大量数据，但人们普遍担心阿片类药物研究结果的程度。拮抗剂可以被解释为阿片类药物直接作用的证据，或者这些是否是与给予这些药物相关的副作用的结果。 虽然证据的平衡表明阿片类拮抗剂的行为影响已被证明与副作用无关，但与标准药理学相比，应在实验动物中进行特定神经元簇（细胞核）不同阿片受体特异性基因消除的进一步研究。确保可以正确解释生成的数据的方法。 特别相关的是阿米巴受体在中脑边缘多巴胺系统的几个区域中的位置，例如腹侧被盖区和伏隔核。 在这些特定脑区域中产生和表征缺乏MOR，KOR或DOR的小鼠将是非常有意义的，以便更准确地理解调节内源性阿片系统对食物的快感特性的作用的分子基础。 此外，应考虑性别问题，因为已知男性的KOR激动剂引起的食物摄入抑制程度高于女性。 类似地，在人类中，已经发现混合的KOR / MOR配体在女性中产生比男性更大的镇痛作用。 相反，在动物中，已经发现选择性KOR激动剂在雄性中产生比在雌性中更大的抗伤害感受作用。 总的来说，研究表明阿片受体介导的生物学效应存在显着的性别和物种差异[65].

最后，临床数据强化了在实验动物中获得的结果，表明阿片受体的阻断减少了瘦和肥胖患者的食物摄入。 更重要的是，最近的研究结果表明，纳曲酮和安非他酮的组合具有诱导肥胖患者体重减轻的能力。 这种方法已经进入III期试验，为治疗肥胖症带来了新的希望。 实际上，预计的主要问题涉及一部分患者出现的副作用，这些患者报告恶心以及其他更罕见的不适。 这突出了开发新化合物（例如反向激动剂）的需要，其能够在较低的受体占有率下实现治疗功效，这将导致更好的安全性和耐受性特征。 尽管需要进一步的研究来阐明这些不良反应在治疗过程中的重要性，但分析这种治疗是否应该仅建议某些肥胖患者，而不是其他具有特定临床病史的患者可能是重要的。

致谢

这项工作得到了Ministerio de Educacion y Ciencia（CD：BFU2008; RN：RYC-2008-02219和SAF2009-07049; ML：RyC-2007-00211），Xunta de Galicia（CD：PGIDIT06PXIB208063PR; RN：2010）的资助。 / 14），Fondo Investigaciones Sanitarias（ML：PI061700）和欧洲共同体第七框架计划（FP7 / 2007-2013）根据拨款协议n°245009（CD：'Neurofast）和）。 CIBER deFisiopatologíadela ObesidadyNutrición是西班牙马德里ISCIII的一项倡议。

披露声明

作者宣称没有利益冲突。

参考资料