关于肥胖的进化思考（2014）

。 2014 Jun; 87（2）：99-112。

在线发布2014 Jun 6。

PMCID：PMC4031802

重点：肥胖

抽象

肥胖，糖尿病和代谢综合征正在增加全球健康问题，但其原因尚未完全了解。 关于肥胖流行病的病因学研究受到我们对代谢控制的进化根源的理解的高度影响。 半个世纪以来，节俭的基因假说认为肥胖是对饥荒时期的进化适应，已经主导了对这一主题的思考。 事实上，肥胖研究人员通常不会意识到有限的证据支持节俭的基因假设，并且已经提出了其他假设。 这篇综述提供了支持和反对节俭基因假说的证据，并向读者介绍了肥胖流行病进化起源的其他假设。 由于这些替代假设意味着肥胖的研究和临床管理的策略明显不同，因此他们的考虑对于阻止这种流行病的传播至关重要。

关键词： 复习，肥胖，糖尿病，代谢综合征，进化，节俭基因假说

介绍

全世界肥胖的发病率在过去一个世纪中急剧上升，足以被世界卫生组织在1997正式宣布为全球流行病[]。 肥胖（由体重指数超过30 kg / m定义），连同胰岛素抵抗，血脂异常和相关病症，定义为“代谢综合征”，其强烈易患2型糖尿病，心血管疾病和早期死亡[]。 代谢综合征影响34百分比的美国人，其中53百分比是肥胖的[]。 肥胖是发展中国家日益关注的问题[,]并且现在是全球可预防死亡的主要原因之一[].

从逻辑上讲，任何医学状况的快速增长应归因于环境变化，但许多研究表明肥胖具有强大的遗传成分[,]，表明潜在的基因 - 环境相互作用[]。 奇怪的是，某些人群似乎特别容易患肥胖和代谢综合征[,]，而其他人似乎有抵抗力[,]。 这种看似有害的疾病的高患病率，加上个体和人群的分布不均，导致人们猜测肥胖和代谢综合征的潜在进化起源[–].

在这里，我将回顾肥胖流行病的进化起源的几个假设（竞争和互补），并讨论它们的含义。 我认为，更好地理解塑造人类代谢控制的进化力量对于对抗现代肥胖流行病至关重要。 了解肥胖的进化起源可以为研究肥胖的病理生理学及其临床管理提供新方法。

为什么要控制体重？

为了理解肥胖的现代病理生理学，检查体重调节在动物的进化适应性中起作用的部分是有用的。 什么力量驱使有机体维持最小或最大重量限制？ 重要的是首先要注意“体重调节”是一个非常复杂的过程，涉及的不仅仅是简单的代谢效率。 它包括外周和中枢饱腹感/饥饿信号[,]以及认知控制[]，所有这些都受到遗传和环境因素的影响。

有许多力量可以控制哺乳动物的体重和肥胖。 饥饿的威胁推动了维持体脂下限的需要。 需要能源商店以避免在食物进入的任何轻微中断时挨饿。 生育能力也受到体脂的深刻影响[]。 卵巢周期对能量平衡信号非常敏感[女性哺乳动物需要一定比例的体脂来保持生育能力并成功孕育后代[]。 此外，体脂有助于维持体温稳态。 白色脂肪组织充当绝缘体[]，而棕色脂肪积极促进产热[].

几种力量维持动物身体脂肪的上限。 投入觅食所需的时间是一个。 保持高肥胖是非常昂贵的，需要大量的热量输入[]。 对于大多数野生动物来说，需要花费太多时间来觅食，而牺牲其他重要的活动，如交配，睡眠或避免掠食者[]。 猎物必须保持足够的瘦肉以避免捕食。 肥胖的动物不能像瘦动物一样快速移动或隐藏[]。 在实验室研究中已经证明，许多小型猎物动物对饮食诱导的肥胖具有抗性，即使无限制地获得高热量食物[]。 此外，当捕食者出现在栖息地时，一些猎物已经通过实验证明可以减轻体重[,]，大概是为了避免捕食。

现代人在很大程度上受这些因素的影响。 全球经济保护发达国家免于饥饿，并允许容易获得高热量食物。 住所和衣服保护我们免受寒冷。 我们很少被迫捕食猎物，我们也不担心自己成为猎物[]。 虽然现代人可能不再受这些力量的影响，但它们仍与我们的健康高度相关。 了解这些力量如何促进人类进化，使我们深入了解人体重量是如何受到调节的，以及需要对我们的社会和医疗保健策略做出哪些改变以更好地预防代谢性疾病。

对适应性的适应

节俭基因假说

在1962中，遗传学家James Neel介绍了现代肥胖流行病的第一个基于进化的主要解释[]。 他最初的假设集中在解释某些人群中糖尿病异常高的患病率，但已被修订为包括肥胖症和代谢综合征的其他成分[].

尼尔认为，患糖尿病（或变得肥胖）的倾向是一种适应性特征，已经与现代生活方式不相容。 他的“节俭基因假说（TGH）”依赖于这样的假设，即在人类进化过程中，人类经常遭受盛宴和饥荒。 在饥荒期间，拥有更多能量储备的人更有可能生存并产生更多的后代。 因此，进化的作用是选择能使那些拥有它们的人在充足的时候储存脂肪的基因。 在现代工业化社会中，节日很普遍，饥荒罕见，这种进化适应变得适应不良。 因此，人类生活的环境与我们进化的环境之间存在着不匹配。 节俭的基因可以有效地储存能量，以应对从未发生的饥荒[].

TGH为现代肥胖症流行提供了一个简单而优雅的解释，并迅速被科学家和非专业人士所接受。 一些证据支持这一假设。 TGH的一个重要意义是存在可识别的遗传多态性，其赋予“节俭”表型。 已知肥胖和糖尿病都有很强的遗传成分[,,,，已发现几种遗传多态性使个体易患肥胖症[,建议“节俭基因型”的潜在成分。现在已经通过全基因组关联（GWA）研究确定了与肥胖风险增加相关的许多单核苷酸多态性（SNP），尽管每种都具有相对较小的影响[].

对节俭基因假说的一个主要批评是它无法解释人群之间和群体内糖尿病和肥胖的异质性[]。 如果盛宴和饥荒的循环是整个人类进化的重要推动力，为什么不是所有的人都肥胖？ 人群对肥胖和糖尿病的易感性差异很大[,]。 此外，即使在生活在相同环境中的人群中，也有许多人似乎对肥胖有抵抗力[]。 为了解决这个缺点，安德鲁普伦蒂斯后来提出，在整个人类进化过程中，饥荒不再是“永远存在”的选择性压力，而是最近，在农业出现以来的大约10,000年代，饥荒已经成为一个主要的选择压力，因此有可能没有足够的时间让节俭的基因达到固定[]。 狩猎 - 采集社会是古代人类的主要生活方式，他们经常不会遇到饥荒，因为他们的流动性和灵活性使他们在遇到环境困难时能够移动或利用替代食物来源[]。 相比之下，农业主义者利用相对较少的主要作物，并且处理干旱和其他灾难的灵活性较低。 因此，节日/饥荒周期可能只选择农业社会的节俭基因[]。 这可以解释为什么不是所有人都变得肥胖以及为什么人群之间存在差异。 一些人群在他们的整个历史中可能经历了更多的饥荒或食物短缺期，因此有更大的压力来发展节俭的基因型。

TGH提供了几种可测试的预测。 如果假设后农业模型，那么一个这样的预测是与肥胖和糖尿病相关的遗传基因座应该显示最近正选择的特征性迹象。 然而，Southam等人的一项研究。 （2007）测试13肥胖和17型2糖尿病相关遗传变异（包括出版时最成熟的肥胖和糖尿病相关基因座的综合列表），发现近期阳性选择的证据不多[]。 该研究发现只有一个风险位点，即肥胖相关FTO基因的突变，显示出最近的阳性选择的证据。 这似乎主要是针对TGH的证据; 然而，它依赖于SNP数据，因此这些基因座可能只是关联而不是功能。 细化肥胖和糖尿病风险的遗传学应该导致更多信息性的选择测试。

对农业后TGH的另一个预测是，历史上遇到更多饥荒和食物短缺的人群一旦暴露于致肥胖环境，就更容易患肥胖症和糖尿病。 到目前为止，有这种预测的混合证据。 一些狩猎 - 采集人口，对他们而言，饥荒在历史上并不常见，似乎对饮食引起的肥胖有一定的抵抗力[与具有农业历史的种群相比，这与TGH的预测一致。 然而，该模型还预测农业社会，特别是来自较冷气候的农业社会，将经历最强的遗传节俭选择压力，因此特别容易发生肥胖和2型糖尿病。 欧洲是这种环境的一个典型例子：它的人民长期以来一直在从事农业，而这个地区的战争和饥荒的历史记录是漫长而广泛的[]。 然而，欧洲人的肥胖率低于许多人群，并且似乎对2型糖尿病有部分抵抗[,]。 相比之下，太平洋岛民的肥胖率和2型糖尿病患病率最高[尽管生活在热带气候，但饥荒的历史很少[,].

一些研究人员通过对TGH的翻译来解释这些差异，认为最近选择了节俭基因，而不是最近选择对肥胖和其他代谢紊乱进行抵抗的基因。 这种经过修改的TGH认为对节俭的适应性是古老的，但自农业出现以来已转向更丰富食物来源的种群已经获得了一些预防代谢紊乱的适应性。 Riccardo Baschetti的遗传未知食物假说认为欧洲人已经部分适应了致糖尿病的饮食[]。 将欧洲式饮食引入不习惯的人群，如美国原住民和太平洋岛民，会在他们的现代饮食与他们进化的饮食之间产生不匹配，从而导致代谢功能障碍。 这可能解释了最近这些人群中糖尿病和肥胖症的急剧增加。 其他人认为，节俭的丧失是最近的适应，导致人群之间代谢疾病流行的差异[]。 我们应该集中精力寻找赋予这些疾病抵抗力的遗传变异，而不是寻找赋予代谢疾病易感性的疾病风险基因[]。 Southam等人的研究。 发现最近一个等位基因正面选择的证据可以预防糖尿病[]。 一项大规模的研究寻找最近对糖尿病和肥胖抵抗等位基因的正面选择的迹象可能是富有成效的测试这些假设。

在肥胖和其他代谢紊乱的临床管理方面，TGH意味着回归人群的传统生活方式将有益于治疗代谢综合征。 如果肥胖是由我们的基因和我们目前生活的环境之间的不匹配引起的，改变环境以匹配我们的基因组适应的方式应该可以逆转肥胖流行病。 显然，回归祖先的传统猎人聚集生活方式是不切实际的。 然而，有可能限制卡路里和增加运动，以更接近地模仿各种传统生活方式[]。 目前关于肥胖和糖尿病管理的医疗指南是基于这一策略[,]。 虽然这种策略似乎对某些患者有效，但其疗效存在很大差异，特别是长期治疗肥胖和糖尿病[,].

节俭表型假说

并非所有研究人员都相信TGH能够令人满意地解释肥胖和代谢综合征的病因。 在1992中，Charles Hales和David Barker提出了他的“节俭表型假说”（有时也称为Barker假说），部分是为了解决基于基因的肥胖假设（如TGH）的不足，并解释观察到的现象：低体重的婴儿出生体重似乎特别容易患糖尿病，肥胖，心脏病和其他晚年的代谢紊乱[].

巴克的假设集中在“节俭”的概念上，但其方式与尼尔的假设完全不同。 在巴克的假设中，发育中的胎儿必须节俭。 营养不良的胎儿必须仔细分配资源才能生存到出生和成年。 巴克认为，当面临能源短缺时，正在发育的胎儿将从胰腺中分配能量，转而支持其他组织，如大脑。 这是一个合理的权衡，因为如果胎儿发育的相同营养环境持续到其童年和成年生活中，则几乎不需要发育良好的葡萄糖反应系统。 然而，如果营养在以后的生活中有所改善，曾经患有节俭胎儿的人将会拥有一个装备不足的胰腺来处理它现在可以获得的葡萄糖能量，并且很容易患上糖尿病和其他代谢疾病。 这可以解释为什么低出生体重的婴儿似乎特别容易患上成年代谢紊乱[].

巴克最初的假设没有具体涉及进化史，但确实具有进化意义。 在这个假设中，它是允许完成胎儿的产前发育和生存的基因，而不是成年生活中的适应能力。 只是因为在过去产前营养与成年期营养相匹配，这个过程是适应性的。 现在情况往往并非如此，这种远离胰腺的资源分配变得不适应。

自提出以来，节俭的表型假设激发了将假设与进化理论联系起来的更多进一步工作。 Jonathan Wells回顾了2007中节俭表型假设的进化用途的几种竞争或互补模型[]。 这些模型通常分为两类：天气预报模型和母体健身模型。

天气预报模型认为胎儿使用来自的信号 在子宫内 环境 - 特别是营养信号 - “预测”在童年和/或成年生活中可能遇到的环境。 可以认为，如果在生命早期感觉到营养不良，为了更好地处理一生的营养不良，那么“引导”代谢系统的节俭是进化上有利的。 如果成人或儿童环境和胎儿环境不匹配，则会发生代谢紊乱。 胎儿环境“预测”一生饥饿的个体在遇到高热量饮食时容易患上糖尿病和肥胖症[,,]。 虽然这个模型家族可以解释突然引入西方饮食的文化中肥胖流行病的快速发作，但它并没有充分解释为什么肥胖和糖尿病在后代继续存在。

孕产妇健康模型认为胎儿接受子宫内营养的信号使其能够将其能量需求与其母亲在童年时期供应的能力结合起来。 人类的童年生长期异常长，在此期间，儿童几乎完全依赖母亲获取资源，甚至超过断奶。 因此，如果孩子的代谢需求与母亲自身的表型同步，那么它对母亲和孩子都是适应性的，这样孩子就不会需要比她能提供的更多（或更少）。 协调婴儿和母亲的新陈代谢可以减轻父母后代的冲突，对于成功抚养孩子很重要[,因此，这种适应增强了包容性适应性。 这种节俭的表型模型可以解释为什么肥胖是可能的，即使胎儿没有营养不良。

节俭表型假说对代谢综合征临床管理的意义是明确的：适当的孕产妇和妊娠营养比成人生活中的干预重要得多。 如果节俭的表型假设是正确的，那么将预防性公共卫生资源集中在孕妇身上将更多地用于对抗肥胖流行病，而不是专注于治疗成人甚至儿童的疾病。

Thrifty表观基因组假设

对TGH的主要批评之一是，如果饥荒在人类进化过程中是如此强大的驱动力，为什么不是所有人都变得肥胖？ 如前所述，TGH的支持者经常争辩说，自农业兴起以来，饥荒可能只会成为强大的选择压力，因此，只有某些人群受到这种选择性压力[]。 理查德斯托格的“节俭的表观基因组”假说采取了相反的观点，并认为所有人都拥有节俭的基因组。 事实上，他认为食物短缺可能是整个生命历史中关键的进化力量之一，代谢节俭可能是所有生物体的特征。 Stöger的假设旨在调和节俭基因型假设中的一些漏洞，同时将其与节俭的表型假设相结合[].

Stöger的假设依赖于遗传渠化的概念。 遗传通道化是一种过程，通过该过程，多基因表型变得“缓冲”以抵抗遗传多态性和环境变异。 这个过程是适应性的，因为波动的环境压力可能使后代不适合他们的新环境。 因此，该物种的长期进化历史选择了一个多基因系统，其中小突变对整体表型表达几乎没有影响[]。 物种能够维持这种表型稳健性的一种潜在方式是通过表观遗传调控[].

Stöger认为代谢节俭已经受到遗传渠道化的影响，并且是一种表型特征，能够通过表观遗传修饰适应不同的环境压力。 所有人都有一个节俭的基因组，但表型表达可能因环境输入而有所不同，这是由于代代相传的表观遗传修饰。 因此，在饥荒时期出生的一代可能具有表观遗传基因组修饰，其允许更有效的能量储存，并且这些修饰可以通过种系传递。 来自“荷兰饥饿冬季”研究的证据支持这一点。 这项研究追踪了在第二次世界大战期间荷兰发生的严重饥荒之前，之后和期间出生的一群男性的健康状况[]。 该研究发现，母亲在妊娠头两个月出现饥荒的男性肥胖和糖尿病发生率高于饥荒前后出生的男性[]。 重要的是，荷兰饥荒队列的许多特征已经传承到后代，导致这一假设认为这个队列受到某种影响体重的表观遗传修饰，因此可以说具有“节俭的表观基因型”[]。 为了验证这一假设，Tobi等人。 （2009）检查了在1944饥荒期间或之前不久构思的个体的甲基化模式，并将它们与未暴露的同性兄弟姐妹进行了比较[]。 他们发现饥荒暴露个体中几个生长和代谢相关基因座DNA甲基化模式的变化，为假设提供了支持。 在子宫内 营养环境可以诱导表观遗传修饰[].

同样地，在食物过剩时出生的一代应该针对这种环境条件进行编程，因此不易患肥胖症。 斯托格认为，这正是南太平洋瑙鲁人民开始发生的事情。 据信，这一人群在历史上曾多次遭遇食物短缺，目前是世界上肥胖和糖尿病发病率最高的国家之一，这表明它们具有“节俭的基因型”。然而，近年来，这种趋势已经开始相反，尽管饮食或生活方式几乎没有变化，但2型糖尿病的发病率下降。 Stöger争辩说，瑙鲁人开始转向“盛宴表型”[].

这一假设的一个重要含义是遗传多态性可能对肥胖的病理生理学影响很小。 这可能解释了为什么尽管经过数十年的研究和无数GWA遗传多态性研究，但已发现相对较少的遗传变异与肥胖或2型糖尿病的发展有关。 相反，节俭的表观基因组假说意味着对肥胖的表观遗传标记的GWA研究将更有成效。

此外，如果西方饮食保持不变，这个假设隐含的观点是，肥胖流行病最终将自行解决。 目前正经历肥胖问题的人群最终将从节俭的表观基因组转变为盛宴表观基因组。 最近的证据表明，这种转变已经开始。 近年来美国的肥胖率似乎趋于稳定[]，全球数据显示，儿童肥胖率也趋于稳定[].

行为适应

虽然肥胖和代谢综合征通常仅考虑纯粹的生理过程和基本的生存机制，但许多其他人已经在更加社会的背景下构建了这些疾病。 Mankar（2008）表明，人类将不同的肥胖水平与社会地位联系起来[]。 其他人认为，在人类历史上，肥胖一直是财富或生育的信号，让那些容易变得肥胖的人能够吸引更多的配偶并成功地生产和抚育更多的后代[]。 事实上，人类艺术的一些最古老的例子 - 旧石器时代的维纳斯雕像 - 描绘了肥胖身体的女性，被认为是生育符号[]。 人类是一种高度社会化的物种，因此，社会互动在塑造人类进化中发挥了重要作用。

Watve和Yajnik（2007）的“行为转换假说”将社会和生理机制整合到胰岛素抵抗和肥胖的进化起源的统一理论中。 它认为代谢疾病是社会生态适应的副产品，允许人类在生殖和社会行为策略之间切换。 他们之间切换的策略是r-和K-选择的复制和“更强大和更聪明”的生活方式策略（他们称之为“士兵到外交官”的过渡）。 r / K选择理论涉及父母对子女投资的概念以及质与量之间的权衡。 实行“r”选择的生物投入更多精力生产许多后代，对每种生育的投入投入较少[]。 当物种远低于其环境的承载能力时，它是有利的[]。 实行K选择的生物将大量时间和精力投入到后代中，但生产相对较少[]。 它在接近其环境承载能力的物种中受到青睐[]。 作者认为，支持“K选择”生殖策略（如人口密度高）的环境和社会条件与赞成“外交官”行为策略（如食物丰富和社会竞争压力）的环境和社会条件相同，胰岛素已经发展成为这两种转变的常见开关。

在这个假设中，诸如食物丰富度，人口密度，社会压力因素等环境刺激作为身体改变其胰岛素使用的单一因素。 他们的假设取决于不同组织对葡萄糖摄取具有不同水平的胰岛素依赖性的观点，其中骨骼肌组织是胰岛素依赖性最大的，而脑和胎盘组织是胰岛素依赖性最强的[]。 通过减少肌肉和其他胰岛素依赖性组织对胰岛素的使用，胰岛素抵抗释放了用于脑和/或胎盘的能量，促进了行为和生殖策略的转换。 更多的葡萄糖转移到胎盘可以导致更大的婴儿出生体重并调节转向K选择的生殖策略。 此外，胰岛素抵抗可减少排卵，从而减少后代，并允许更多的后代投资。 将肌肉组织中的葡萄糖转移到大脑可以调解从“士兵”到“外交官”生活方式的转变。 当食物稀缺时，能量被转移到骨骼肌以增强觅食能力，因此胰岛素敏感性会增加。 当食物充足时，大脑对于社交动物的适应性比肌肉更重要，因此胰岛素敏感性会降低，以便为大脑发育分配更多资源。 大脑中的胰岛素信号传导参与许多认知过程。 作者提出，当需要强烈的大脑活动时，胰岛素的血浆水平会增加，从而允许大脑中更多的胰岛素信号传导。 因为高血浆胰岛素水平可导致低血糖，身体会产生外周胰岛素抵抗以补偿[].

该假设提示了胰岛素抵抗与发病率之间关系的解释。 作者指出，睾丸激素水平升高会增加男性的攻击性，并与“士兵”生活方式有关，重新分配免疫系统功能以强调皮下组织，以期增加对伤口愈合的需求[]。 他们认为，从士兵到外交生活方式的过渡相关的腹部肥胖恰恰相反：它将免疫功能从外围重新分配，并将其集中在更多的中心组织上。 在现代文明夸大的“外交官”生活方式中，这种再分配变得病态，导致伤口愈合减慢和炎症反应增加，这已被证明与代谢综合征的许多疾病有关[]。 重要的是，这意味着胰岛素抵抗的发病率是由作为行为转变的副产物的炎症反应的变化驱动的，而不是由于胰岛素本身。 如果这是真的，它对胰岛素抵抗和肥胖的临床管理具有深远的意义。 控制代谢综合征带来的免疫学变化的重点可能比尝试自己治疗肥胖或胰岛素抵抗更能减轻疾病和死亡率[].

行为转换假说解释了由极端环境刺激引起的现代代谢疾病大流行：人口密度，城市化，社会竞争，热量接入和久坐不动的生活方式，在人类历史上前所未有地被夸大[]。 与“节俭”的假设家族一样，过去适应的生理反应在现代环境中已变得适应不良。 这意味着临床和流行病学管理策略与标准护理指南大不相同。 该假设强烈表明，社会改革对于将肥胖和代谢综合症作为一种大流行病至关重要。 该假设预测，在人口密度较高且社会经济竞争较激烈的地区，肥胖和糖尿病应该更为普遍[]。 通过减少贫富差距和使社会更加平等，减少城市地区的过度拥挤和减轻社会竞争可能会影响这种失控的胰岛素反应。

肥胖的非适应性起源

虽然到目前为止在本评价中提供的所有其他解释都依赖于肥胖曾经是我们进化过去的适应性机制的假设，但生物学家约翰·斯皮克曼在他的“嗜睡基因假说”中恰恰反驳说：肥胖是非适应性的并且具有通过中性（即随机，非选择性）进化过程升至高频[,,].

Speakman的假设是Neel假设的直接替代。 通过统计模型，他认为，如果盛宴/饥荒周期是人类进化的“永远存在的”驱动力，正如最初的TGH所说的那样，即使是增加肥胖的小选择性优势也会导致所有人接近2的固定百万年的人类进化[]。 如果这个版本的TGH是准确的，Speakman认为，所有人都会肥胖。 然而，即使在现代工业化国家的高度致盲环境中，只有一小部分人口肥胖，而其他人似乎对肥胖有抵抗力[]。 事实上，如前所述，美国的肥胖率最近已经停滞[]。 一个可能的解释是，所有容易肥胖的人已经变得肥胖，没有进一步发展的空间。 或者，Speakman认为，如果节俭是一种后农业适应，正如普伦蒂斯和其他人所说的那样[由于迄今为止发现的肥胖相关基因对肥胖的贡献很小，因此现在没有足够的时间来解释现代肥胖流行的程度。

Speakman还辩称，TGH的盛宴/饥荒周期在历史上并不准确。 他指出，尽管少量食物短缺时期比较常见，但这些时期不会导致死亡率上升。 导致高死亡率的真正饥荒在整个人类历史中相对罕见，在这些时期，最大的死亡率是在很老的和非常年轻的，因此不太可能是强大的进化力量[].

斯皮克曼认为，对高肥胖而不是适应的选择性约束的自由是解释当代社会肥胖现状的更好模型。 为了解释什么可以使这种自由免受选择性约束，Speakman提出了“捕食 - 释放”假设。 已经表明，捕食威胁会影响猎物中的体重调节。 当捕食者存在时，猎物哺乳动物会减少体型和觅食时间[,]。 当实验性地将捕食者排除在一个区域之外时，与对照相比，银行和草原田鼠的体重会增加[]。 在实验室中，这些相同的动物在暴露于捕食者的粪便时会减少它们的体重，而不是来自非捕食者的粪便[,]。 这被认为可以防止捕食，因为较小的动物能够更快地移动，适合更多的隐藏物，并使不那么有吸引力的猎物目标[].

在过去，古代人类也受到强烈的捕食压力[]。 然而，随着人类的兴起，大约在2百万年前开始，古代人类体型变大，智力增加，工具使用增加，并且在很大程度上不再受到捕食压力[]。 斯皮克曼认为，由于捕食不再重要，因此没有更强的选择压力来保持精益。 因此，控制人体重上限的基因不受选择性约束，并且受遗传漂移的影响。 这允许突变在这些基因中自由发生，导致它们的功能在一些个体和群体中丢失或减少[]。 Speakman认为，与基于适应的模型相比，遗传漂移是人体重量变化的更好解释。

Speakman的假设在几个方面受到批评，最值得注意的是没有考虑到饥荒对生育的深远影响。 在对Speakman假设的直接反驳中，Prentice等人。 （2008）[与Speakman一致认为饥荒期间的死亡率不足以推动节俭基因型的进化，但他认为饥饿对女性生育能力的深远影响推动了对代谢节俭的选择。 他们指出，在历史上严重的饥荒中已经观察到几乎完全抑制了生育能力，并且在现代冈比亚和孟加拉国的正常饥饿季节，生育率可以通过30降低到50％[]。 因此，TGH仍然可行，因为代谢节俭增加了包容性适应性。 Speakman反驳了这些论点，指出在饥荒期之后，生育率往往会出现“反弹”，并且为了弥补饥荒期间的低生育期而出现的概念有所增加[,].

尽管存在争议，但这一假设对人类肥胖的研究具有有趣的意义。 如果机制曾经存在于抑制体重增加以响应捕食者的人类中，那么在动物中寻找相似的机制可能会导致人类基因和代谢机制的识别，这些机制和机制负责控制体重以及我们在人群中看到的变异。 不管是不是，Speakman的假设强调需要更好地理解其他具有一系列进化历史的动物的体重调节，以便真正了解人类肥胖的起源。

就临床意义而言，如果肥胖是有害突变和遗传漂变的结果，而不是根深蒂固的适应性机制，它可以被视为异源性疾病。 研究瘦人（和其他动物）如何调节体重的见解可以帮助确定哪些基因在肥胖个体中已经发生突变。 Speakman的假设可以预测，体重调节中的许多不同系统可能由于遗传漂移而遭受功能丧失突变，并且不同的系统可能在不同的个体中受到影响。 现代科学正在迅速走近个人遗传的时代。 如果很好地理解控制体重限制的遗传学，则可以基于个体的个体基因谱对个体进行体重管理干预。 例如，体重管理策略对于肥胖是由控制食物摄入的潜在遗传问题与具有代谢率遗传缺陷的人引起的人非常不同。

结论

在这篇综述中，我讨论了几个关于肥胖流行病进化起源的突出竞争假设。 他们总结在 表1，附加的假设列出了读者的兴趣。 这些假设看起来不同，但不一定是不相容的。 节俭的表观基因组假说是节俭基因和节俭表型假设之间的桥梁。 它提供了一种机制，节俭表型可以通过这种机制来塑造新陈代谢 在子宫内，同时对TGH假设的基因组上的进化力做出相同的假设。 行为转换假设也与节俭的假设家族不相容。 食物短缺压力（或缺乏压力）是调节生殖和生活方式策略之间转换的重要因素。 食物短缺有利于“士兵”生活方式，而食物丰富有利于“外交官”的生活方式。 代谢节俭仍然是行为转换假说中的重要进化力量。 最后，尽管形成drifty基因假设直接挑战TGH，但两种假设的元素都可能是准确的。 在选择性约束情景的捕食 - 释放/自由中，可以加速选择节俭基因。 在遥远的过去，代谢节俭和体重控制之间可能存在平衡以避免捕食，这可能对节俭基因的选择有限。 一旦捕食者的威胁被消除，并且没有更多的精益选择，就有可能选择节俭起飞。

表1 

代谢综合征的进化假说摘要。

尽管有多个假设存在正确的空间，但确定肥胖的准确进化起源仍然很重要。 尽管很少有严谨的研究支持，研究人员和普通公众都已经基本接受了TGH。 因此，已经对基于TGH的肥胖的原因做出了许多假设，其对肥胖和糖尿病的研究和临床管理具有高度影响。 大量研究基金已经投入寻找难以捉摸的“节俭”基因，这些基因可以解释肥胖流行的程度，但那些已经发现的只能解释肥胖仅在很小一部分人口中或通过极小的增加肥胖风险措施。 对TGH有效性的更严格的检查可以导致对肥胖病因学的更直接和有效的方法。 我讨论的每个假设都表明了非常不同的研究策略。

最后，允许肥胖的进化机制与该流行病的临床和公共卫生管理高度相关。 TGH表明，饮食和运动的简单变化可以预防肥胖，虽然这在直觉上是有道理的，但我们知道这种策略说起来容易做起来难。 虽然根据所讨论的大多数假设，纠正人类进化的环境与我们的现代环境之间的“不匹配”可以想象地对抗肥胖流行病，但是其他假设提供了更多不同且更具体的治疗和预防肥胖的策略。 TGH。 drifty基因假说意味着需要一种更加基于疾病的策略来关注个体遗传史来治疗肥胖症。 节俭的表型和节俭的表观基因组假设都强调了这一点 在子宫内 营养并暗示在成年期间改变生活方式基本上是徒劳的。 这些假设对于应对发展中国家肥胖症的崛起具有特别重要的意义。 最后，行为转换假说为2型糖尿病和肥胖症提供了一种根本不同的治疗策略，重点主要在于对抗炎症反应，而不是这些疾病本身。 此外，行为转换假说认为，全面的社会和经济改革将减少肥胖流行的根本原因并阻止其增长。

虽然所有这些临床管理策略都不是不相容的，并且当然可以并行应用，但鉴于全球医疗保健机构的资源有限，显然需要进一步研究来定制治疗方案并找到最有效的方法。 人类进化研究不仅仅是一种简单的学术追求，对于现代人类的健康至关重要。

缩略语

TGH节俭的基因假说
SNP单核苷酸多态性
GWA全基因组关联
 

作者注

通过国家科学基金会研究生研究奖学金计划提供资金。

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