生物学精神病学。 2015 Jan 15; 77（2）：196-202。 doi：10.1016 / j.biopsych.2013.02.017。 Epub 2013 Mar 27。
卡拉瓦乔F.1, Raitsin S.1, 格雷特森P.2, Nakajima S.3, 威尔逊2, Graff-Guerrero A4.
抽象
背景：
正电子发射断层扫描研究表明，多巴胺D2 / 3受体（D2 / 3R）的可用性与肥胖的体重指数（BMI）负相关，但在健康受试者中则不然。。 然而，先前的正电子发射断层扫描研究并未特别关注腹侧纹状体（VS），其在动机和摄食中起重要作用。 此外，这些研究仅使用拮抗放射性示踪剂。 免费获得高脂饮食的正常体重大鼠表现出对D2 / 3R激动剂的行为致敏作用，但对拮抗剂没有作用。 致敏性与D2 / 3R亲和力增加有关，其影响激动剂但不影响拮抗剂的结合。
方法：
我们使用激动剂放射性示踪剂[（18.6）C] - （+） - PHNO（n = 27.8）和拮抗剂检查了非肥胖范围内的BMI（2-3）与VSN中的D11 / 26R可用性之间的关联。 [（11）C] - 克拉定普（n = 35）在健康人类中。
结果：
在VS中，我们发现BMI与[（11）C] - （+） - PHNO结合之间存在正相关，但与[（11）C] - 克拉定特结合无关。 二级分析显示BMI与背侧纹状体与放射性示踪剂的结合无关。
结论：
我们建议在非肥胖个体中，较高的BMI可能与VS中D2R亲和力的增加有关。 这种增加的亲和力可以增强食物提示的激励显着性并抵消饱腹感提示的影响，从而增加喂养。
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关键词：
体重指数; 多巴胺D（2）受体; 食物成瘾; 肥胖; 宠物; 腹侧纹状体
g.
肥胖是可预防死亡的主要原因之一，在美国达到大流行水平并影响35.7％成人和17％青年（1）。 越来越多的观点将暴饮暴食概念化为食物成瘾。 有证据表明，参与奖励，动机和食物消耗的纹状体多巴胺在肥胖症中有所改变（2）。 成瘾样多巴胺能功能障碍，特别是减少纹状体多巴胺D2/3 受体（D.2/3R）可用性，已在大鼠肥胖模型中观察到（3,4）和体内肥胖人（5–8).
使用拮抗剂放射性示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）研究[11C] -raclopride发现纹状体D较低2/3R可用性预测严重肥胖个体的体重指数（BMI）较高，而非肥胖个体则不然 (5）。 Ť他与非肥胖大鼠的发现相反，可以免费获得常规食物，其中较低[11腹侧纹状体（VS）中的C] - 克拉定特结合预测了更大的体重和对可卡因的偏好 (9).
VS，包括伏隔核，在处理奖励线索和激励行为以寻求可口食物等奖励方面发挥着不可或缺的作用（2). 因此，D的变化2/3VS中的R可用性可能改变食物的有益特性和食物消耗，从而影响体重。 左VS激活响应食物线索预测健康女性的体重增加（10）并与响应奖励线索的多巴胺释放相关联（11）。 这些研究表明VS激活和D.2/3R可用性可能显示与正常BMI相关的变化。
之前对BMI的PET研究没有专门检查D2/3VS中的R可用性; 相反，感兴趣区域（ROI）分析整个纹状体 (5), 尾状和壳核 (6,7), 或基于体素的认可H （7）被使用。 此外，以前的PET研究仅使用了D.2/3R拮抗剂放射性示踪剂[11C] -raclopride。 给予高脂肪饮食的正常体重大鼠表现出对直接和间接D的行为致敏2/3R激动剂但不是拮抗剂（12). 在药物成瘾的啮齿动物模型中也观察到这种致敏作用（13并且与增加的D相关联2R affinity（14–16).
这表明，与可卡因和安非他明一样，暴露于高脂肪食物可能会增加D对多巴胺的亲和力2卢比。 已经在体外观察到激动剂放射性示踪剂对D的变化更敏感2R亲和力比拮抗剂放射性示踪剂. 增加了D.2通过增加的激动剂放射性示踪剂结合指示的R亲和力已经发现共同发生而没有变化甚至在总D中降低2R结合位点给予安非他胺致敏 (14）。 因此，BMI在正常范围内的差异可能与多巴胺激动剂的VS结合差异有关，但与拮抗剂无关。
本研究调查了健康BMI与D之间的关系2/3使用激动剂放射性示踪剂在人类VS中的可用性[11C] - （+） - PHNO和拮抗剂[11C] -raclopride。 了解正常BMI的多巴胺能相关性将有助于阐明肥胖中的缺陷，并可能为当前的食物成瘾模型以及新型预防和治疗策略的发展提供信息。
方法和材料
主题
所有参与者都是惯用右手的，并且没有任何重大临床或精神疾病，这是通过临床访谈，Mini-International Neuropsychiatric访谈，基本实验室检查和心电图确定的。 尽管肥胖不是排除标准，但考虑到我们排除了主要医学疾病（例如糖尿病或心脏病），我们仅对BMI正常范围（<30）的人群进行了抽样。 要求参与者在入组时和每次PET扫描前对尿液中的滥用和/或妊娠药物进行阴性筛查。 在PET扫描前3天，还要求参与者戒酒或咖啡因。 本研究仅分析了从非吸烟参与者收集的数据。 本实验室分析的本样本是由我们的实验室从多伦多成瘾和心理健康中心研究伦理委员会批准的各种PET研究中收集的。 所有参与者均提供了书面知情同意书。
PET成像
[自由基]的放射合成11C] - （+） - PHNO和[11C] -raclopride和PET图像的采集已在别处详细描述（17–19）。 简而言之，使用高分辨率头部专用PET相机系统（CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging，Munich，Germany）获取图像，其测量207脑切片中的放射性，每个切片的厚度为1.2 mm。 面内分辨率为~2.8 mm全宽半高。 使用a获得透射扫描 137Cs（T1/2 = 30.2年，能量= 662 KeV）单光子点源提供衰减校正，并且以列表模式获取发射数据。 通过滤波反投影重建原始数据。 平均放射性剂量[11C] - （+） - PHNO（n = 26）是8.96（±1.68）mCi，具有1009.44的比活性（±289.35）mCi /μmoL。 平均放射性剂量[11C] -raclopride（n = 35）是9.22（±2.49）mCi，具有1133.39的比活性（±433）mCi /μmoL。 [11C] - （+） - 注射后90 min获得PHNO扫描数据。 扫描完成后，将数据重新定义为30帧（1-15的1-min持续时间和16-30的5-min持续时间）。 [11对于60 min获取C] - 克拉定特数据并重新定义为28帧（1-min持续时间的5-1，6-min持续时间的25-2，以及26-min持续时间的28-5）。
图像分析
基于投资回报率的分析[11C] - （+） - PHNO和[11C] - 吡咯啉已在别处详细描述（20）。 简而言之，来自ROI的时间 - 活动曲线（TAC）是从天然空间中的动态PET图像获得的，参考每个受试者的共同注册的磁共振图像（MRI）。 使用归一化互信息算法对每个受试者的MRI到PET空间进行配准（21）在SPM2（SPM2，伦敦认知神经病学维康系; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。 通过简化参考组织方法（SRTM）分析TAC（22），以小脑作为参考区域，推导出结合的定量估计：结合潜力不可替代（BP）ND）。 SRTM的基本功能实现（23）应用于动态PET图像以生成参数体素BPND 通过PMOD（v2.7; PMOD Technologies，Zurich，Switzerland）绘制地图。 这些图像通过最近邻插值在空间上标准化为蒙特利尔神经学研究所（MNI）脑空间，体素大小固定为2×2×2 mm3 通过SPM2。 区域BPND 然后从MNI空间中定义的ROI得出估计值。 根据Mawlawi定义腹侧纹状体和背侧纹状体（背侧尾状，以后尾状;背壳核，此后为壳核） et al. (24）。 该定义是针对参与者在冠状平面中定向的MRI切片进行的。 VS（下部），尾状和壳状（上部）由连接壳核外缘之间的交叉线的线限定，该线穿过内部囊的最高和侧向点以及该部分的中心。前连合（AC）。 这条线延伸到尾状缘的内缘。 VS的其他边界通过其密集的灰色信号在视觉上确定，并且易于与相邻结构区分开。 VS从纹状体的前边界采样到AC冠状面的水平。 尾状体也从其前边界到AC冠状面取样。 因此，对于VS，采样区域包括纹状体的腹侧和嘴侧部分，参考AC，其中脑部与AC-PC线水平。 对于尾状核，采样区域包括尾状核头部的背部和尾状体的前三分之一。 在AC平面后面的切片中，从其前部到后部边界采样壳核。 对于[11C] - 吡虫啉扫描，BPND 在黑质ROI是无法获得的，因为该区域的绑定在噪声水平内（20).
统计分析
使用SPSS（v.12.0; SPSS，Chicago，Illinois）和GraphPad（v.5.0; GraphPad Software，La Jolla California）进行统计学分析。 计算Pearson积矩相关系数以检查BMI和BP之间的关系ND 在投资回报率。 通过D'Agostino-Pearson检验确定变量的正态性。 学生 t 在适当的地方使用测试和Fisher精确测试。 所有睾丸的显着性水平设定为 p <.05（两尾）。
成果
分析了46健康志愿者的数据，其中一些已经在之前报道过（20,25,26）。 用[扫描]二十六名受试者11C] - （+） - PHNO和35受试者用[扫描]11C] -raclopride。 这些科目的一个小组（n 用两个放射性示踪剂以平衡顺序扫描= 15），间隔至少3小时。 BMI计算为kg / m2 (表1）。 []的时间没有差异[11C] - （+） - PHNO和[11获得C] - 克拉定特扫描，对于完整样品（t59 =。16的， p = .87）也不是用两个示踪剂扫描的子样本（t28 =。97的， p = .34）。 在用[扫描]的人的全部样本中11C] - （+） - PHNO，BMI与年龄无关（r =。27的， p = .18）也没有性别差异（t24 =。42的， p = .66）。 在用[扫描]的人的全部样本中11C] -raclopride，BMI与年龄无关（r =。21的， p = .23）也没有性别差异（t33 =。21的， p =。84）。
BPND [的]11C] - （+） - VS中的PHNO与BMI显着相关（r =。51的， p 完整样本中的= .008）n = 26）（图1）。 这相当于一个大的效果大小（27），共享方差为26％（r2 = .26）。 没有年龄（r =。14的， p = .50）也不性（r =。02的， p = .92）与BP有关ND 在VS. 鉴于潜在的半球差异（10,11），我们测试了半球效应。 而BMI与BP相关ND 在左边（r = 40， p = .04）和右（r =。58的， p = .002）半球，依赖关系 t 测试显示右半球的相关性更强（t23 = -2.01， p <.05）（图2）。 二级分析显示BMI与BP无关ND 在尾状（r =。21的， p = .31），putamen（r =。30的， p = .14），苍白苍白球（r = -.06， p = .79），或黑质（r =。31的， p = .13）。 尽管VS是我们的先验ROI，但值得注意的是BMI与BP之间的关系ND 在VS中幸存下来的多重比较校正。 共有五个投资回报率：腹侧纹状体，尾状核，壳核，苍白球和黑质。 因此，Bonferroni校正的显着性阈值为[11C] - （+） - PHNO-BMI相关性 p = .01（.05 / 5 = .01）。 控制年龄或性别并没有显着改变我们的结果[11C] - （+） - PHNO（数据未显示）。
随着[11C]-（+）-PHNO，注射质量> 3μg时观察到副作用，例如恶心（28）。 尽管我们对所有受试者的注射质量<3μg（2.26±.36）进行了扫描，但我们想排除我们的发现是由示踪剂量引起的。 注射质量（μg）与血压之间没有关系ND 在VS（r =。14的， p = .51; 右半球： r =。12的， p = .58; 左半球： r =。15的， p = .48）或BMI（r =。01的， p = .96）。 无特定活性（mCi /μmol）和注射量（mCi）[11C] - （+） - PHNO与BP有关ND 在VS（r = -.11， p =。58 r = -.14， p 分别= .50）或BMI（r = -.06， p =。77 r = -.13， p = .53，分别）。 因此，观察到之间的关联[11C] - （+） - PHNO BPND 并且BMI不是由示踪剂量或质量的混杂效应引起的。
BPND [的]11VS中的C] - 吡唑啉与BMI无关（r = -.09， p 完整样本中的= .61）n = 35）（图3）。 两个半球都没有相关性（左图： r = -.22， p = .28; 对： r =。28的， p = .87）。 没有年龄（r = -.23， p = .19）也不性（r = -.14， p = .44）与BP有关ND 在VS. 二次分析显示尾状核与BMI无相关性（r = -.04， p = .82），putamen（p = -.06， p = .75），或苍白球（r = -.06， p = .75）。 控制年龄或性别并没有显着改变我们的结果[11C] -raclopride（数据未显示）。
鉴于BMI和BP之间的关系不同ND 在带有两个放射性示踪剂的VS中，我们分析了一个参与者的子样本（n = 15）用两者进行扫描。 这样做是为了明确控制完整样本之间可能存在的个体差异。 我们再次观察到BMI与BP之间存在正相关关系ND 在VS中[11C] - （+） - PHNO（r =。55的， p = .03）但与[无相关]11C] -raclopride（r = -.16， p = .56）。 依赖关联 t 测试显示BMI与[之间的相关性]11C] - （+） - PHNO BPND 明显强于BMI与[BMI]之间的相关性11C] - 吡咯烷BPND (t12 = 2.95， p <.05）。 这支持了我们的全部样品结果（图4).
讨论
在目前的PET研究中，我们研究了正常BMI的变化与D的关系2/3使用激动剂和拮抗剂放射性示踪剂，VS在人类中的可用性[11C] - （+） - PHNO和[11C] - 吡咯啉，分别。 支持以前的调查结果（5,6), BMI在正常范围内与[不相关]11C]中的β-丙酸酰胺结合. 然而，正常BMI与[正相关]11C] - （+） - VS中的PHNO绑定。 这些差异结果在用两种放射性示踪剂扫描的受试者的子样本中得到证实，排除了参与者差异的影响。
放射性配体体内结合的差异通常通过三个参数中的至少一个的变化来解释：可用受体的数量（Bmax），内源性多巴胺水平（结合竞争）或受体对配体的亲和力（Kd）。 随着D的使用3R拮抗剂GSK598809，据估计~74％[11C] - （+） - 人VS中的PHNO信号归因于D处的结合2R，而~26％归因于D.3R（29）。 同样，在非人灵长类动物中估计〜[19％] [11VS中的C] - 氯吡啶信号可被D占据3R优先拮抗剂BP897（30）。 如果我们的结果是由D的变化引起的2R表达，不太可能[11C] - （+） - PHNO会检测到变化但是[11C] -raclopride不会，特别是因为[11C] -raclopride标记更多数量的D.2体外Rs（31）。 我们的结果也不太可能[11C] - （+） - PHNO代表D的改变的表达3Rs因为D的贡献3两个放射性示踪剂的VS信号的Rs很小，尽管不能完全排除这种可能性。 此外，我们观察到BMI和BP之间没有关系ND 在那些大部分[11C] - （+） - PHNO信号可归因于D.3R结合：亚无效（100％）和苍白球（65％）（29). 虽然D3R功能被认为会影响啮齿动物对肥胖的易感性（30），证据不一（32）。 根据我们的研究结果，最近超重和肥胖个体的证据表明D3Rs不介导大脑对食物线索的反应 (33).
另一种可能性是我们的发现[11C] - （+） - PHNO可以通过降低内源性多巴胺水平和更高的BMI来解释。 两者[11C] - （+） - PHNO和[11C] - 吡咯啉对内源性多巴胺水平的变化敏感（34,35）。 在健康受试者中使用安非他明挑战，据估计[11C] - （+） - PHNO对VS中内源性多巴胺变化的敏感性比1.65倍高[11C] -raclopride（36）。 考虑到灵敏度的这种差异，如果我们的研究结果与[11C] - （+） - PHNO仅由内源性多巴胺的减少驱动，我们可以预期BMI与[BMI]之间的相关系数11C] - 吡咯烷BPND 在VS中是.30。 观察到的相关系数是-.089。 此外，平均增加百分比[11C] - （+） - PHNO BPND 从我们样本中最轻到最重的人（分别是第一和第四四分位数）的17.87％。 如果这种变化完全是由内源性多巴胺引起的，我们可以预期[10.83％]增加[11C] - 吡咯烷BPND 从第一到第四个四分位数。 相反，我们观察到-9.38％的变化百分比。 因此，我们建议如果BMI和[之间的关系]11C] - （+） - PHNO BPND 仅由内源性多巴胺的变化驱动，至少存在与[正相关]的趋势。11C] -raclopride。 鉴于D3Rs对多巴胺的亲和力比D高20倍以上2体外Rs（15,16），内源性多巴胺水平的任何降低都会影响[11C] - （+） - PHNO BPND 在D2在D之前的Rs3Rs（36）。 因此，用[观察到的效果不太可能]11C] - （+） - PHNO是由其检测D中内源性多巴胺变化的能力差异引起的3Rs与D.2Rs与[相比]11C] -raclopride。
我们假设我们的研究结果可能是由D的变化来解释的2R亲和力[11C] - （+） - VS中的PHNO。 已经在体外证明激动剂和拮抗剂放射性配体标记不同的D群2卢比。 具体来说，D2R激动剂但不是拮抗剂对受体的活性或“高亲和力状态”的数量变化敏感（即与细胞内G蛋白偶联的那些）（14）。 虽然这种现象仍有待在体内进行测试，但[11C] - （+） - 非肥胖范围内的PHNO结合和BMI可能是由于D对多巴胺的亲和力增加2VS中的Rs具有更高的BMI。 这增加了D.2R亲和力可能与增加食用可口食物的动机有关（37,38）。 最近在啮齿动物研究中得到了这一点，该研究发现黑暗期间蔗糖摄入量与D呈正相关2伏隔核中的R敏感性，如D2消耗更多蔗糖的啮齿动物对多巴胺具有更高的敏感性和激活作用（39).
在正常范围内，较高的BMI可能由食物的动机特性的增加驱动。 食物提示在啮齿动物的VS中释放多巴胺（40并且可以在饱足的大鼠中引发喂养（41）和人类（42）。 此外，响应食物线索的VS激活可预测健康女性的体重增加（10并且在预期奖励期间与多巴胺释放呈正相关（11）。 一世增加了D.2VS中的R亲和力可以增强食物提示的激励作用，从而增加进餐次数。 相反，瘦素和胰岛素，激素，发出能量丰度，减少伏核中的多巴胺信号，抑制摄食（43）。 Ťhus，增加D.2R亲和力可能反作用于由多巴胺水平降低所表示的饱腹感，从而加剧了“不知道何时停止”进食。
我们的研究结果与之前的研究结果表明D之间存在可分离的关系2肥胖与健康的R功能和BMI。 在正常范围内的较高权重可以由D的增加来驱动2R亲和力（激励致敏），而肥胖的较高体重可能由D的减少驱动2R表达（奖励缺陷）. 肥胖与总D的减少有关2R表达式（3,5），镜像减少D2在药物成瘾中看到的R表达（44）。 这表明，虽然喂养行为可能存在于连续体上，但肥胖状态与药物成瘾很像，可能是明显不同的。 这得到了以下事实的支持11纹状体中的C] - 克拉霉素结合与肥胖个体中更高的BMI相关，但在健康对照受试者中则不然（5）。 一致地，肥胖个体更有可能携带 Taq酶D的1 A1等位基因2R基因（45），与减少的D相关联2R表达和[11C] - 吡咯啉结合（46）。 这进一步支持减少[11C]中的丙烯酰胺结合反映了D的降低2R表达，导致“奖励缺陷综合症”，肥胖者过度补偿奖励回路的低活化（5）。 未来的研究需要研究D的作用2R肥胖的亲和力。
因为这是一项回顾性研究，我们没有直接测量受试者的奖励敏感度。 然而，我们的解释与最近对奖赏敏感度（SR）和BMI之间的非线性关系的发现一致（31），已被儿童复制（33）。 这些研究表明，在非肥胖BMI范围内，自我报告的SR和BMI之间存在正相关，因此较高的BMI与增加的SR相关。 因此，在正常范围内，较高的BMI可能与食物等奖励的食欲增加有关。 我们建议增加D2R亲和力可以是有贡献的神经生物学机制。 这些研究还观察到，在肥胖范围内，BMI和SR之间存在负相关关系，因此较高的BMI与降低的SR相关。 这与肥胖相关，与奖励缺乏相关，导致代偿性暴饮暴食，D减少2R表达是一种有贡献的神经生物学因素。
我们小组和其他人一样，没有发现正常体重与D有关2R在背侧纹状体中起作用。 背侧纹状体的异常功能可能与肥胖和/或食物成瘾有关。 减少D.2R表达见于肥胖人的背侧纹状体（6）和肥胖的动物模型（3）。 有肥胖风险的青少年在收到可口的食物和金钱奖励后在右尾状动物中表现出更大的激活（47）。 同样，在正常血糖过高的高胰岛素血症（引起饱足感）期间，肥胖个体显示葡萄糖代谢和活化对右尾状食物的反应（48）。 有趣的是，我们发现正常BMI与[11C] - （+） - PHNO结合在右VS中最强。 未来的研究应该阐明背侧和腹侧纹状体和每个半球在BMI中的作用。
目前的研究存在许多局限性。 首先，这项研究是回顾性的。 其次，我们没有直接衡量参与者的饮食行为或肥胖。 第三，虽然大部分[11C] - （+） - VS中的PHNO信号由D引起2R绑定，我们无法解析D的贡献3卢比; 因此，D的变化3R表达式不能完全排除。 最后，我们没有检查内源性多巴胺水平; 因此，不能完全排除其贡献。 本研究为探索D的作用奠定了基础2R激动剂结合位点在肥胖的病因学，治疗和预防中。
致谢
作者感谢成瘾和心理健康中心的PET中心工作人员，包括Alvina Ng和Laura Nguyen，他们在数据收集方面提供技术援助。 他们还感谢Wanna Mar，Carol Borlido和Kathryn Kalahani-Bargis在参与者招募方面的帮助。
该研究部分由加拿大卫生研究院（MOP-114989）和美国国立卫生研究院（RO1MH084886-01A2）资助。
脚注
Nakajima博士报告说，在过去的3年中，他们获得了日本科学促进会和Inokashira医院研究基金的资助，以及GlaxoSmith Kline，Janssen Pharmaceutical，Pfizer和Yoshitomiyakuhin的演讲嘉宾的酬金。 Graff-Guerrerro博士目前获得以下外部资助机构的研究支持：加拿大卫生研究院，美国国立卫生研究院和墨西哥国家卫生研究院和国际电信联盟（ICyTDF）。 他还获得了Abbott Laboratories，Gedeon-Richter Plc和Lundbeck的专业服务补偿; 给予Janssen的支持; 来自礼来公司的演讲者补偿金。 Caravaggio先生，Raitsin女士，Gerretsen博士和Wilson博士报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。
参考资料
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