Behav Pharmacol。 作者手稿; 可在PMC 2014 Feb 25中找到。
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PMCID：PMC3934429
NIHMSID：NIHMS554308
Attilio Iemolo,a,b,* 玛塔瓦伦扎,a,b,c,* 丽莎托齐尔,b Clifford M. Knapp,b 柯南Kornetsky,b 卢卡斯蒂尔多,d 瓦伦蒂娜萨比诺,a,b 和 Pietro Cottonea,b
抽象
高度可口的食物的可用性增加是导致肥胖和进食障碍的强迫性进食的主要因素。 已经提出强迫性进食可以作为一种自我药物形式发展，以减轻与高度可口食物的退出相关的负面情绪状态。 这项研究的目的是确定退出慢性，间歇性获取高度可口的食物是否导致抑郁样行为的出现。 为此目的，一组雄性Wistar大鼠每周7天提供常规饲料（松狮），第二组大鼠每周提供5天的食物，然后是2天获得高度可口的蔗糖饮食（周先生/可口）。 在7周的饮食交替之后，在从高度可口的饮食中退出并且在重新接近它之后评估抑郁样行为，使用强迫游泳测试，蔗糖消耗测试和颅内自我刺激阈值程序。 结果发现 周先生/可口 从高度可口的饮食中退出的大鼠在强迫游泳测试中显示出增加的不动时间并且与对照相比在蔗糖消耗测试中降低了蔗糖摄入量 松狮 老鼠。 有趣的是，通过重新获得高度可口的饮食，废除了强迫游泳测试中增加的不动性。 在颅内自我刺激阈值程序中未观察到变化。 这些结果验证了这样的假设：从高度可口的食物中退出是造成抑郁样行为的原因，并且它们还表明强迫性饮食减轻了戒断引起的消极情绪状态。
介绍
能量密集，高度可口的食物（例如富含糖和/或脂肪的食物）的可用性增加被认为是某些形式的肥胖和进食障碍的促成因素（Yach et al., 2006）。 过度饮食非常适口的食物通常以短时间内过度，快速和强迫性食物消费为特征（APA，2000; Corwin，2006; 燕麦 et al., 2007; Cottone et al., 2012）。 由于感觉到文化规范的薄弱或健康，暴饮暴食事件通常伴随着节食和限制“安全”的食物。 反过来，饮食上的克制使人们对更加食欲的可口食物产生了渴望，并促进了下一次“禁食”的狂欢。 因此，不同适口性食物之间的系统交替导致消费狂欢/限制模式的自我延续的恶性循环（Polivy和Herman，1985; Laessle et al., 1989; De Castro，1995; Mela，2001).
这种循环消费模式提出了一个问题，即“食物成瘾”是否确实存在（Corwin和Grigson，2009; 爱泼斯坦和沙哈姆，2010）。 肥胖和饮食失调，如药物成瘾，已被提议为慢性复发病症，伴随着高度可口食物的禁欲和复发的交替时期，尽管有负面后果，但仍然存在。 在肥胖症和饮食失调中药物依赖与强迫性饮食之间存在许多类比，包括失去对药物/食物的控制，尽管知道不良后果，痛苦和烦躁，但在试图戒除毒品时无法终止吸毒/暴饮暴食。药物/食物（威拉德，1991; Geliebter和Aversa，2003; 斯泰格尔 et al., 2005; 沃尔夫 et al., 2009).
从积极强化到负强化的转变被假设为从临时吸毒转变为依赖吸毒成瘾的原因。 （Koob和Kreek，2007; Koob，2008）。 在成瘾阶段，人们认为渴望和强迫性药物的使用是由负面的情绪状态和与禁欲相关的烦躁（例如戒断）所维持的。 同样地，有人提出，强迫性饮食可能会导致一种自我药疗的形式，以减轻与高度可口的食物退出相关的消极情绪状态（Cottone et al.，2009a, 2009b; Parylak et al., 2011）。 因此，高度可口的食物的禁欲可能导致出现以烦躁不安，焦虑和快感缺乏为特征的戒断综合征，这可能反过来驱使复发和暴饮暴食。
在这种情况下，最近已经表明慢性，间歇性获取高度可口的食物不仅导致高度适口饮食的食欲过盛，而且还导致依赖戒断的行为，包括食欲不振，动机缺乏以获得不太可口的食物，以及类似焦虑症的行为（Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b）。 然而，在去除高度可口的饮食时观察到的消极情绪状态是否也包括抑郁样行为仍然是未知的。 因此，这项研究旨在确定在长期，间歇性获得高度可口的饮食后，是否会发生抑郁样行为。 为了验证这一假设，我们评估了（i）不动性的使用，强迫游泳试验，（ii）类似八面体的行为，测量蔗糖溶液的消耗，以及（iii）脑奖励不足，测量颅内阈值的出现自我刺激（ICSS），在饮食循环大鼠期间，从高度可口的饮食中退出并在重新获得它时。
方法
主题
雄性Wistar大鼠，在到达时称重180-230 g和41-47天（Charles River，Wilmington，Massachusetts，USA），在27 h中双层放置在带线的塑料笼（48×20×12 cm）中。在AAALAC认可的湿度控制（9％）和温度控制（00°C）的动物饲养箱中，逆光循环（在60：22 am处关灯）。 大鼠可以获得基于玉米的食物（Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65％kcal碳水化合物，13％脂肪，21％蛋白质，可代谢能量341 cal / 100 g; Harlan，Indianapolis，Indiana，USA）并且可以免费获得除非另有说明，否则始终为水。 本研究中使用的程序遵循美国国立卫生研究院 实验动物护理和使用指南 （美国国立卫生研究院出版物编号85-23，修订版1996）和 实验动物护理原理 并获得波士顿大学医学院校动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。
免费进入可口的饮食交替
如前所述进行免费进食美味饮食改变（Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b）。 简而言之，在适应之后，将大鼠分成两组，与之前的3-4天相比，食物摄取，体重和饲料效率相匹配。 然后向一组人员提供每周免费获取食物（Chow）7天数（松狮，本研究的对照组）和第二组每周免费获得食物5天，然后2天免费获得高度可口，巧克力味的高蔗糖饮食（Palatable; 周先生/可口）。 所有行为测试均在饮食循环至少7周的大鼠中进行。 'chow'饮食是来自Harlan的上述玉米食物，而适口饮食是营养完全，巧克力味，高蔗糖（50％kcal），基于AIN-76A的饮食，在常量营养素中相当食物的比例和能量密度[巧克力味的配方5TUL：66.7％kcal碳水化合物，12.7％脂肪，20.6％蛋白质，可代谢能量344 kcal / 100 g; TestDiet，Richmond，Indiana，USA; 配制成45mg精密食品颗粒以增加其优选性（Cooper和Francis，1979; Laboure et al., 2001）]。 为简洁起见，在每个实验中将每周的第一个5天（仅限食物）和最后一个2天（根据实验组的食物或食物可食用）称为C和P期。 饮食从未同时提供。 相对于第二种饮食，第一次饮食的每日摄入量（千卡）的百分比计算的相对饮食偏好如下：5TUL巧克力饮食（含糖饮食）与Harlan LM-485食物（M±SEM偏好90.7±3.6％），如前所述（Cottone et al.，2009b）。 饲料效率计算为mg体重增加/千卡能量摄入量（Cottone et al.，2009b).
强迫游泳测试
强迫游泳测试改编自描述的测试 改编自Porsolt et al. (1977) 和 Castagné酒店 et al. (2011)，如前所述（使用更大直径的圆柱体和更深的水来增加灵敏度）Wieland和Lucki，1990; Detke et al., 1995; 萨比诺 et al.，2009a）。 在光线下，老鼠（n= 19）分别置于两个透明的聚丙烯圆筒（38 cm高度，27 cm直径）中，用不透明的筛网隔开。 圆筒包含23-25°C，24 cm深水。 在这个深度，老鼠站立不能自立（Wieland和Lucki，1990; Detke et al., 1995）。 受试者之间的水变化。 进行了两次游泳训练：最初的15-min预测试，随后是24，然后进行5-min测试。 每次游泳后，将大鼠从圆筒中取出，干燥，置于加热笼中10 min，然后返回其家笼。 对测试会话进行录像，然后使用计时器手动评分; 确定了不动，游泳和攀爬的时间。 周先生/可口 如上所述，将大鼠饮食循环7周。 在第8周的骑行期间， 周先生/可口 在C期或P期期间对大鼠进行测试 松狮 大鼠在受试者之间的设计中同时进行测试。 15-min预测试在切换后的第1天（P→C或C→P）进行，而5-min测试在24 h后进行。 松狮 在受试者之间的设计中同时测试对照大鼠。 在测试之前，各自的饮食可以免费获得。 在强迫游泳测试时，大鼠大约是4个月。
蔗糖消耗测试
蔗糖消耗测试改编自 陈 等。 （2012）。 来自ICSS研究的大鼠（n= 15，一名受试者从研究中移除，因为地点偏好）暴露于0.8％蔗糖溶液中，食物，水和甜味溶液可在其家笼中免费获得至少1周，以使他们熟悉甜饮料。 之前的暴露发生在饮食交替期间，并用于避免由于新恐惧症可能避免新的味道（D'Souza和Markou，2010）。 每天交替使用蔗糖和水瓶的位置以防止地点偏好。 在P期和C期的第一天，允许大鼠在黑暗周期期间饮用其家笼中提供的0.8％蔗糖溶液用于1 h。 使用受试者内设计在相同动物的C和P期评估蔗糖消耗。 蔗糖摄入量以ml / kg体重测量。
颅内自我刺激
电极放置手术
适应后，老鼠（n= 16）将0.125mm直径双极不锈钢电极（MS303 / 3-B / SPC，长度10.5mm; Plastics One，Roanoke，Virginia，USA）单侧植入左侧或右侧内侧前脑束中。使用以下坐标的下丘脑外侧：AP - 来自前囟的0.5mm，ML±1.7mm，来自颅骨的DV-9.7mm，带有切牙条，在耳间线上方设置5.0mm，根据图集 佩莱格里诺（1979）。 四个不锈钢珠宝商的螺丝固定在电极周围的老鼠头骨上。 使用牙齿修复填充树脂（Henry Schein Inc.，Melville，New York，USA）和丙烯酸粘固剂形成牢固地固定电极的基座。 手术包括麻醉大鼠（异氟醚，氧气中的2-3％）并将它们固定在Kopf Instruments立体定位框架中（David Kopf Instruments，Tujunga，California，USA; Cottone et al., 2007）。 在开始ICSS训练之前，允许受试者从手术中恢复至少7天。
设备
ICSS培训和测试在透明的聚碳酸酯/铝模块操作室测试室中进行，测试室内装有单独的声音衰减和通风环境隔间（66×56×36 cm）（Med Associates，St Albans，Vermont，USA）（Blasio et al., 2011; 萨比诺 et al., 2011）。 每个房间都有一个网格地板，侧壁上有一个可伸缩的杠杆（萨比诺 et al., 2006, 2009b）。 受试者通过双极引线（Plastics One）和金接触旋转换向器（Plastics One）连接到电刺激电路。 恒流方波刺激器（Med Associates）用于传递电脑刺激。 所有编程功能均由具有10-ms分辨率的计算机控制。
颅内自我刺激阈值程序
从手术中恢复后，使用Kornetsky及其同事最初设计的与速率无关的离散试验电流强度程序确定奖励脑刺激的阈值（Marcus和Kornetsky，1974; Esposito和Kornetsky，1977; Kornetsky et al., 1979并详细描述 Markou和Koob（1991, 1992）。 训练大鼠以固定比率（FR）1加强方案进行杠杆按压以获得500-ms电刺激序列。 每个刺激由500-ms序列组成，脉冲宽度为0.2 ms，正脉冲和负脉冲之间的延迟为0.2 ms。 首先在50 Hz频率下测试所有大鼠，并且如果它们响应的当前水平低于80或高于120μA并且不稳定，则针对每只动物单独调节频率以达到期望的电流范围并保持恒定。整个实验过程（Kenny和Markou，2005）。 一旦确定了对电刺激做出响应的稳定FR1操作，就使用以下程序评估ICSS阈值。 在每次试验开始时，大鼠接受非连续刺激（S1），之后他们有机会在7.5的有限时间内进行杠杆按压，这导致了一个与之相同的偶然刺激（S2）。以前的S1。 在S7.5交付和下一个S22.5交付之间经过的15-2 s（平均1 s）时间段。 如果没有响应，则此时间段在分配给响应的7.5-s期间结束时开始。 这些时间段是随机的，因此动物无法“预测”下一次S1分娩。 A'trial'由固定电流强度（μA）的五个S1呈现组成。 对于该试验，将该强度的三个或更多响应评分为加号（+），而对于该试验，将两个或更少的响应评分为负（ - ）。 如果动物在第一次试验中得分（+），则第二次试验开始时的5μA强度低于第一次试验。 当前强度继续以相同的固定强度降低，直到动物连续两次试验得分（ - ）。 当发生这种情况时，重复获得（ - ）得分的第二次试验的电流强度，然后每次试验的电流强度通过5μA上升，直到动物连续两次试验得分（+）。 将每组上升或下降的电流强度定义为“列”，并且对于每个会话执行总共六个交替的下降/上升列。 将（+）和（ - ）之间的中点处的强度定义为柱阈值。 每个会话的阈值计算为最后四个列阈值的平均值; 因此，排除了第一和第二列阈值。 奖励阈值的增加表明，先前被认为是强化的刺激强度不再被视为有益的，反映了奖励功能的减少并且暗示了类似抑郁的状态。 相反，降低奖励门槛反映了奖励功能的增加（Markou和Koob，1991).
为了阻止受试者在审讯间隔期间作出回应，在此期间的任何回复都推迟了S1的开始，增加了一个22.5（超过或等于审判间隔的原始随机持续时间的时间长度） ）。 这些“受到惩罚的”响应被记录为超时响应，并且代表了类似冲动性的响应消除的度量。 初始响应后2内过多的杠杆响应没有后果，并记录为群集响应。
响应潜伏期定义为S1的交付和动物对杠杆的响应之间的时间。 每个测试阶段的平均响应潜伏期定义为动物响应的所有试验的平均响应潜伏期。 从手术恢复后，每天在饮食转换后的ICSS程序2 h中训练大鼠。 在阈值稳定后，大鼠进行饮食循环。 考虑到饮食交替的长度（7周），每周仅测试一次动物以避免电极植入物的损失。 在饮食循环的第7周期间，大鼠每天都有机会接受再培训，并且最终在饮食循环程序的8，9和10周期间每天测试它们。
统计分析
使用单向方差分析（ANOVA）分析在测试的第一天和第二天的强迫游泳测试中的不动性，游泳和攀爬时间，其中饮食条件作为受试者之间的因素。 使用饮食条件作为受试者间因子和作为受试者内因子的时间仓的双向ANOVA来分析不动的时间过程。 使用双向ANOVA分析蔗糖消耗，其中饮食计划作为受试者间因素和作为受试者内因子的阶段。 计划好的Bonferroni已得到纠正 t- 测试用于比较C.如何/周 和 周先生/可口 两个阶段中的群体，其重要性水平设定为 P 值小于0.025。 在8，9和10周期间，每个ICSS阈值和响应延迟在每个阶段内取平均值。 使用三向混合ANOVA分析它们，其中饮食计划作为受试者间因素，周和期作为受试者内因子。 使用的软件/图形包是Systat 11.0，SigmaPlot 11.0（Systat Software Inc.，Chicago，Illinois，USA），InStat 3.0（GraphPad，San Diego，California，USA），Statistica 7.0（Statsoft Inc.，Tulsa，Oklahoma，USA） ），PASW Statistics 18.0（SPSS Inc.，Chicago，Illinois，USA）和G * Power 3.1（http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/aap/projects/gpower/).
成果
适度饮食交替对强迫游泳试验中不动时间的影响
如图所示 图1a, 粻/可口 在慢性，间歇性获取可口食物中的大鼠在15-min预测试中显示出增加的不动时间[F（2,16）= 4.37， P<0.05]和5分钟测试[F（2,16）= 3.78， P<0.05]，与 松狮 老鼠。 与对照大鼠相比，可口的食物戒断大鼠的不动时间的增加在测试前期为~97％，在测试期为~187％。 有趣的是，不动时间 周先生/可口 当提供适口饮食（P期）时测试的大鼠与对照没有差异 松狮 在15-min预测试或5-min测试中的大鼠。 由于强迫游泳测试不能在相同的动物上重复，因此使用了受试者之间的设计。 但是，由于样本量小 松狮 可用于本研究的科目（n= 19，效果大小= 0.4，α概率误差= 0.05，功率= 0.4）， 松狮 将在两个阶段中测试的动物合并成一组，因为它们没有统计学差异。 为了完整性，强制游泳测试不动性数据，解析为所有组的C和P阶段，如下（平均值±SEM）：预测试C阶段107.8±16.4与323.3±33.3，预测试P阶段201.1±33.5与180.4 ±61.5; 测试C相23.8±14.7与101.2±19.1，测试P相42.9±4.8与61.0±17.1， 松狮 和 周先生/可口， 分别。 此外，在预测试的15min或测试的5 min的不动时间箱上进行的双向ANOVA显示了饮食计划的显着主要影响[pretest： F（2,16）= 4.37， P<0.05； 测试： F（2,16）= 3.78， P<0.05]和of time [预测试： F（4,64）= 18.55， P<0.001； 测试： F（4,64）= 15.44， P<0.001]，但时间×饮食时间表的交互作用并不显着[预测试： F（8,64）= 1.06，NS; 测试： F（8,64）= 0.97，NS]。
在预测试中也观察到对游泳时间的显着影响[F（2,16）= 4.50， P<0.05]和测试时段[F（2,16）= 5.27， P<0.02]，食用可口的食物 周先生/可口 游泳的大鼠~22和~27％小于 松狮 分别在两个疗程期间的大鼠（数据未显示）。 再次，游泳时间 周先生/可口 在P期测试的大鼠与对照没有差异 松狮 两个阶段的老鼠。 在预测试中，各组的攀爬时间没有差异[F（2,16）= 0.52，NS]或测试会话[F（2,16）= 3.13，NS]（数据未显示）。 在测试时组间的体重没有差异[平均值±SEM：558±26.8对比519±21.8对比533±11.4; F（2,16）= 0.92，NS， 松狮 与 周先生/可口 在P阶段vs. 周先生/可口 分别在C阶段]。
适口饮食交替对蔗糖消耗试验的影响
如图所示 图。 2，大鼠退出慢性，间歇性获取高度可口的饮食显示蔗糖消耗量减少 松狮 连续喂食标准食物的大鼠[饮食安排： F（1,13）= 6.74， P<0.05； 相： F（1,13）= 26.681， P<0.001； 饮食时间表×阶段： F（1,13）= 0.084，NS]。 确实，Bonferroni纠正了 t- 测试表明，在从巧克力味饮食（C期）中退出的第一天， 周先生/可口 与大鼠相比，大鼠饮用的蔗糖显着减少 松狮 老鼠。 蔗糖的消费量 周先生/可口 从高度可口的饮食中退出的大鼠减少了超过50％ 松狮 老鼠。 在P期，蔗糖消耗量呈下降趋势; 然而，这种趋势在统计上并不显着。 在测试时组间绝对体重没有显着差异（平均值±SEM：575±28.4对比591±29.5; t（15）= 0.69，NS， 松狮 与 周先生/可口， 分别）。
适口饮食交替对颅内自我刺激阈值的影响
ICSS的ICSS阈值 松狮 和 周先生/可口 在退出阶段（C）和更新进入阶段（P）连续三周（8，9和10）分析组。 正如三向ANOVA所示并显示在 图。 3，间歇性获取高度可口的饮食对ICSS阈值没有显着影响[饮食安排： F（1,14）= 0.05，NS; 饮食计划×阶段： F（1,14）= 1.58，NS; 饮食计划×周： F（2,28）= 0.29，NS; 饮食计划×阶段×周： F（2,28）= 0.24，NS]。 在同一时期，高度适口的饮食交替不影响反应的潜伏期[饮食安排： F（1,14）= 0.54，NS; 饮食计划×阶段： F（1,14）= 2.39，NS; 饮食计划×周： F（2,28）= 2.61，NS; 饮食计划×阶段×周： F（2,28）= 0.30，NS]（表1）。 在测试时组间的绝对体重没有显着差异[平均值±SEM：527.89±15.15对比507.0±19.74; t（14）= 0.40，NS， 松狮 与 周先生/可口， 分别]。
讨论
本研究的结果表明，从长期，间歇性获取高度可口的食物中退出是导致强迫游泳测试中不断增加的不动性的原因。 而且，循环 周先生/可口 如通过熟悉的0.8％蔗糖溶液的消耗减少所示，大鼠显示出类似睡眠的行为。 有趣的是，间歇性，延长获得高度可口的食物并没有增加ICSS范例中的奖励阈值，这可以被解释为脑奖励系统功能障碍。
在去除高度可口的饮食后，循环的大鼠在强迫游泳测试中显示出不动性的增加。 同样重要的是，不动时间 周先生/可口 在重新获得含糖饮食后，大鼠恢复到对照水平。 在强迫游泳测试中观察到的高度可口的食物的矛盾治疗价值与高脂饮食对早期生活压力或慢性压力诱导的抑郁样行为表型的保护作用是一致的（Maniam和Morris，2010a, 2010b, 2010c; 手指 et al., 2011）。 事实上，一种可口的高脂肪饮食已被证明可以改善由母亲分离和非处理引起的高度不动（Maniam和Morris，2010a, 2010b, 2010c）。 此外，喂食高脂肪饮食的小鼠可以抵抗由不可预测的慢性心理社会压力引起的抑郁样作用（手指 et al., 2011）。 增加不动时间的替代解释 周先生/可口 由于两组体重没有显着差异，因此可以排除由于体重增加而改善漂浮能力的结果（Cottone et al., 2008, 2009a）。 需要进一步研究以确定在停止间歇性获取高度可口的食物后，需要多少周的自行车运动来发展抑郁样和/或焦虑样行为，以及在切换到高度可口的食物后，适应不良行为持续多久。不太喜欢的常规食物。
已知强迫游泳测试具有良好的预测有效性，因为它可靠地检测临床使用的抗抑郁药（Borsini和Meli，1988）。 然而，将强迫游泳测试中的不动性描述为与抑郁相关的测量仍然存在很大争议。 多年来，关于强迫游泳试验中不动反应的含义已有许多解释和理论。 强迫游泳测试中的不动性被广泛解释为消极行为和消极情绪的行为相关性（Cryan和Mombereau，2004; Slattery和Cryan，2012）。 强迫游泳测试中的不动性被解释为无力或不愿意维持努力，而不是广义的活动减退（威尔纳，1990）; 这种不情愿与临床发现相关，抑郁患者在需要持续支出努力的测试中表现出显着的精神运动障碍，因此赋予该测试一些结构有效性（Weingartner和Silberman，1982）。 尽管应该谨慎行事以避免在强迫游泳测试中过度推测行为读数，但值得注意的是，强迫游泳测试中的更大的不动性是由许多因素引起的，包括遗传易感性（West和Weiss，1998），压力的影响（索尔伯格 et al., 1999; 阿隆索 et al., 2000; 坦南鲍姆 et al., 2002），食物摄入量的变化（Alcaro et al., 2002）和急性停药（Cryan et al., 2003）。 许多这些因素也会影响或改变人类严重抑郁的过程。 因此，强迫游泳测试似乎测量了与抑郁有关的行为维度，并将其自身作为评估动物抑郁相关因素的有吸引力的模型。
我们发现间歇性获取高度可口食物的大鼠表现出蔗糖溶液的消耗减少。 蔗糖是一种天然增强剂; 因此，已经提出降低蔗糖溶液的消耗或偏好以反映对奖励的敏感性降低，更一般地说，是对快感缺乏的敏感性降低（帕普 et al., 1991; 马斯喀特和威尔纳，1992; D'Souza和Markou，2010）。 相关的讨论点涉及当从含糖，可口的饮食中取出大鼠时观察到的对蔗糖消耗的违反直觉的影响。 可以预期，由于蔗糖剥夺作用，弃用含糖饮食的大鼠会增加而不是减少它们摄入蔗糖溶液。 然而，用于评估该研究中的快感缺乏的溶液具有非常低的蔗糖百分比（0.8％），这是此类研究的典型特征（Rygula et al., 2005; D'Souza和Markou，2010; 陈 et al., 2012），但明显反对高度可口的饮食，其具有非常高的蔗糖百分比（~50％）。 因此，这两个品尝者显然没有同样的回报。
蔗糖的消费量 松狮 和 周先生/可口 如强势趋势所示，群体倾向于作为阶段的函数而不同（P= 0.08）饮食计划表和阶段因素之间的相互作用。 事后比较显示，这些组仅在C期有所不同，但在P期不同，这表明重新获得高度可口的饮食可以减轻类似于快感的行为，类似于在强迫游泳测试中观察到的情况。 。 这些结果与报道的舒适食物（例如高脂肪饮食）的能力相反，以逆转由母体分离诱导的快感缺失，测量为对蔗糖溶液的偏好的降低。 然而，重要的是要注意到，由于仅发现两种因子之间没有显着的相互作用，因此也可以认为在0.8％蔗糖的消耗中观察到的消耗量普遍减少。 周先生/可口 由于长期暴露于50％蔗糖饮食，组可能依赖于感觉适应，享乐习惯或负面享乐对比。
这项研究的结果证实了这样的假设：长期间歇性获取高度可口的食物是导致负面情绪影响的原因，并且更新获得它可以减轻戒断引起的负面情感（Cottone et al., 2008, 2009a, 2009b; Parylak et al., 2011），类似于药物依赖的发展假设（Koob和Kreek，2007; Koob，2008）。 已经广泛证明，从滥用药物中退出已经伴随着抑郁样行为，其测量为强迫游泳测试中的行为绝望增加，蔗糖消耗降低或ICSS中脑回报功能降低。 事实上，在从尼古丁戒断期间，强迫游泳测试中的不动性增加（Picciotto et al., 2002; Mannucci et al., 2006; 雷诺阿 et al., 2012），乙醇（格塔丘 et al., 2010; 助步车 et al., 2010; 威廉姆斯 et al., 2012），可卡因（斯特里特 et al., 2000; 菲利普 et al., 2006; 珀赖因 et al., 2008），安非他明（Cryan et al., 2003），MDMA（麦格雷戈 et al., 2003; 雷诺阿 et al., 2008），阿片类药物（Anraku et al., 2001; 查托夫 et al., 2012）和苯环利定（PCP）（野田 et al., 1995）。 此外，有大量证据表明长期使用包括安非他明在内的滥用药物治疗（巴尔和菲利普斯，1999; Der-Avakian和Markou，2010），尼古丁（里贝罗 - 卡瓦略 et al., 2011）和大麻素（红宝石 et al., 2008; Bambico et al., 2010）通过降低蔗糖/糖精消耗量来测量，可以在停药期间产生快感缺失。 此外，从滥用药物中退出会导致ICSS的奖励阈值自发增加，这是苯丙胺的一种影响（帕特森 et al., 2000），可卡因（Markou和Koob，1991），酒精（Schulteis et al., 1995），THC（Gardner和Vorel，1998）和尼古丁（埃平约旦 et al., 1998）。 当阿片和尼古丁依赖的药物学沉淀停药时，也观察到ICSS阈值升高（Schulteis 等，1994; 埃平约旦 et al., 1998; Kenny和Markou，2006）。 沉淀戒断是一种使用拮抗剂来阻断增强药物在受体靶标上的持续活性的过程。 该程序将退出时间置于实验控制之下，并且是在难以测量或获得自发戒断时研究依赖过程的有效工具。
令人惊讶的是，在这项研究中，间歇性获得高度可口的饮食并未影响ICSS阈值。 获得甜味或可口味的促味剂对大脑奖赏功能的影响尚未得到广泛研究，并且现有的发现是对比的。 Sukhotina 等。 （2003） 表明，从非药物强化剂，糖精 - 一种无热量甜味剂 - 的剥夺与抑郁样行为无关，可降低ICSS阈值。 相反， 约翰逊和肯尼（2010） 最近表明，18-23每天进入食堂饮食，导致肥胖的发展，可以提高奖励门槛。 因此，在我们的研究中对ICSS阈值缺乏影响可以通过许多不同的因素来解释，包括使用的促味剂，获得饮食的持续时间，以及肥胖的发展与否。 此外，还有一个替代解释，即ICSS阈值中没有任何自发的改变 周先生/可口 大鼠是戒断可能需要药理学沉淀以检测脑奖励功能的缺陷。 此外，饮食循环的大鼠有可能在与当前研究中选择的时间不同的时间显示脑奖赏阈值的改变。 因此，具体的培训条件也可能是ICSS范式缺乏影响的原因。 未来的研究将需要验证这些假设。 在ICSS实验中获得的阴性结果与在蔗糖摄入和强迫游泳测试中观察到的阳性结果之间的差异是一个有趣的讨论点。 尽管本研究中使用的测试都评估了类似抑郁的行为，但它们测量的行为结果明显不同：强迫游泳测试测量在假定的危及生命的情况下的不动性; 蔗糖消费测试测量受试者获得奖励刺激的动机; 和ICSS，通过直接刺激内侧前脑束的神经元，测量加强行为的最小电流强度。 鉴于所使用范例的深刻多样性，三种测试很可能依赖于不同的神经生物学底物并且涉及不同的神经递质。 因此，不同测试中结果的一致性可能不一定是唯一可能的预期结果。 例如，在另一项类似于此处观察到的研究中，慢性轻度应激能够减少蔗糖溶液的摄入量，但不会改变PVG连帽大鼠的ICSS表现（尼尔森 et al., 2000).
这项研究的结果进一步证实了这样一个假设，即长期，间歇性地获取高度可口的食物是造成负面情绪状态的原因，这反过来可能引发强迫性饮食。 事实上，广泛的临床前和临床文献强调了情绪与暴饮暴食之间存在的紧密关系（Adam和Epel，2007; Dallman，2010），以及促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统发挥的关键作用（Ghitza et al., 2006; Teegarden和Bale，2007; Cottone et al.，2009a; Warne，2009; 沙立夫 et al., 2010）。 在我们在这里使用的动物模型的特定背景中，我们先前已经表明，在暴露于间歇性获得高度可口饮食的大鼠中，强迫进食和依赖于戒断的行为适应（即较不优选的饮食的食欲减退，焦虑）选择性CRF 1受体拮抗剂阻断了这种行为，以及获得不太可口的食物的动机缺陷。Cottone et al.，2009a）。 此外，退出高度可口的饮食与杏仁核中央核中CRF表达增加有关，与任何HPA轴激活无关，正如在室旁核中缺乏差异皮质酮释放或CRF表达所示。对照和可口的食物循环受试者之间的下丘脑（Cottone et al.，2009a）。 因此，虽然在本文中没有直接测试，但可以推测，由慢性间歇性获取可口食物引起的抑郁样行为可以通过下丘脑外CRF系统中的神经适应来介导。 实际上，CRF系统介导了对压力的行为，自主和内分泌反应，并且已被提议在涉及对压力的异常反应的各种病理生理条件中起关键作用，例如抑郁症（Lloyd和Nemeroff，2011）。 由实验动物和人类观察得出的大量证据表明过度活跃的CRF / CRF的相关性1 抑郁症中的受体系统。 重要的是，慢性暴露于动物应激导致的焦虑相关和抑郁相关的表型已被证明依赖于过度活跃的CRF1 包括杏仁核在内的边缘前脑区域的受体系统，不依赖于CRF对HPA轴活动的作用（内斯特勒 et al., 2002; Zorrilla和Koob，2010).
结论
我们之前已经表明，从可口的食物中撤出的大鼠表示减少了其他可接受的食物摄入的摄入量，减少了获得食物饮食的动机努力，以及明显的焦虑样行为（Cottone et al.，2009a）。 我们现在通过显示慢性间歇性获取含糖饮食也会导致高度不动和急性感染，这通常被解释为抑郁样行为（D'Souza和Markou，2010）。 不动性依赖于戒断，因为这种适应不良的行为通过重新获得高度可口的饮食而得以恢复。 这些结果与以下假设一致：从长期，间歇性获取高度可口的食物中退出会导致负面的情感状态（Cottone et al.，2009a, 2009b）。 因此，强迫性进食可能有助于自我治疗依赖戒断的消极情绪状态，类似于药物成瘾发展的假设（Koob和Kreek，2007; Koob，2008).
致谢
作者感谢Stephen St Cyr提供技术支持，感谢Duncan Momaney和Tamara Zeric提供编辑帮助。 该出版物由国家药物滥用研究所（NIDA），国家精神卫生研究所（NIMH）和国家酒精滥用和酒精中毒研究所（NIAAA）的Grant Numbers DA023680，DA030425，MH091945，MH093650A1和AA016731提供。 ），由彼得保罗职业发展教授（PC）。 其内容完全由作者负责，并不一定代表国立卫生研究院的官方观点。
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