D2拮抗剂增强了病态赌徒赌博事件的奖励和启动效应(2007)

了解色情成瘾的原因神经精神药理学(2007)32,1678-1686; DOI:10.1038 / sj.npp.1301295; 在线发表3 1月2007,Martin Zack1,2,3和Constantine X Poulos4,通讯:M Zack博士,加拿大安大略省多伦多33罗素街成瘾与心理健康中心临床神经科学部M5S 2S1。

摘要
先前的研究表明共享神经化学基质用于赌博和精神兴奋剂奖励。 这表明多巴胺底物可直接控制病态赌博中的强化过程。

为了研究这个问题,本研究评估了相对选择性多巴胺D2拮抗剂,氟哌啶醇(3 mg,口服)对15非共病病理赌徒和20非实际赌博(老虎机上的18 min)的反应的影响。赌徒控制安慰剂控制,双盲,平衡设计。

在赌徒中,氟哌啶醇显着增加了自我报告的赌博奖励效果,赛后引发赌博欲望,促进赌博词汇的阅读速度,以​​及赌博引起的血压升高。在对照组中,氟哌啶醇增加了赌博引起的升高。血压,但对其他指数没有影响。 该研究结果提供了直接的实验证据,证明D2底物可调节病态赌徒中的赌博强化。

关键词:
赌博,多巴胺,D2,氟哌啶醇,奖励,启动

引言

病理性赌博是一种精神疾病,通常会产生毁灭性后果(Morasco等,2006; Scherrer等,2005)。 关于赌博活动本身的奖励或增强效果的神经化学介质的证据刚刚开始出现。 最近的fMRI研究发现,具有金钱奖励的类似赌博的猜谜游戏激活了病态赌徒和控制者的中脑边缘奖励系统(Reu ter等,2005)。 这项研究发现,赌徒诱发的中脑边缘激活比对照组低,而赌博的病态越严重,游戏诱发的激活就越弱。 研究人员认为他们的发现与病理赌徒的“奖励不足综合症”相一致。

其他工作发现参与实际的赌场 赌博提升了问题和非问题赌徒的下丘脑 - 垂体轴的活动正如去甲肾上腺素,皮质醇的血浆水平升高以及伴随的心率增加所反映的那样(Meyer等,2004)。 此外,赌场赌博导致两组的多巴胺水平升高,问题赌徒中出现更高水平。

另一项研究使用药理学交叉启动策略来阐明赌博强化的一般神经化学介质(Zack和Poulos,2004)。 这项研究发现,非特异性多巴胺激动剂d-苯丙胺选择性地引发了病态赌徒赌博的动机。 这一发现表明共享神经化学基质用于赌博和精神兴奋剂奖励。 这表明,与精神兴奋剂一样,特定多巴胺底物的激活可能直接控制病理性赌博中的强化过程。 关于这个问题的证据对于理解赌博对易感人群的成瘾性影响至关重要。

大量研究表明D2受体是调节精神兴奋剂奖赏的关键底物(Nader和Czoty,2005; Self和Stein,1992; Volkow等,1999,2002)。 此外,对病态赌博易感性的研究强调了D2受体在这种疾病的遗传风险中的重要性(Comings等,1996)。 这与其他研究结果一致,表明编码D2受体的基因异常与各种成瘾性疾病的风险之间存在密切联系(Blum等,1995,1996)。

神经影像学研究一致发现D2受体结合缺陷(即低可用性)表现为成瘾性强迫症,包括可卡因和甲基苯丙胺滥用(Volkow等,1990,2001),海洛因成瘾(Wang等,1997),酒精中毒(Volkow等,1996)和肥胖症(Wang等,2001)。

这种结果模式促成了这样的假设:强迫性寻求成瘾性增强剂可能代表对D2受体功能中遗传介导或药物诱导的缺陷的代偿性反应(例如Grace,2000; Noble,2000; Volkow等,2004)。

与此相符,具有较低水平的纹状体D2受体的酗酒者表现出更大的渴望并且显示更大的线索诱导的内侧前额叶皮层和涉及动机和注意力的前扣带脑区域的激活(Heinz等,2004)。 在可卡因成瘾者中,PET研究显示,暴露于可卡因提示会增加背侧纹状体中D2受体的内源性多巴胺活性,并且这种效应的大小预示着渴望(Volkow等,2006)。 这些发现表明,纹状体D2受体水平低的个体更容易受到线索诱导的成瘾动机的影响,并且这些受体的多巴胺传递的急剧升高可能直接介导这一过程。

鉴于有关D2受体在问题赌博和其他成瘾性疾病中的重要性的证据,本研究检查了相对选择性D2拮抗剂氟哌啶醇对病态赌徒和健康对照中对短片机赌博的短暂反应的影响。 。

材料和方法

主题特征
通过报纸广告招募了二十名(三名女性)寻求治疗的病态赌徒,这些人在筛查测试中没有合并症,另外还有十八名(四名女性)健康对照者通过报纸广告招募并付费参加。 明确建议赌徒该研究并非旨在解决其赌博问题。 测试前,所有受试者均接受了医师检查。 样本年龄为18-21岁(M = 64,SD = 38.9)岁。 在任何人口统计学变量上都没有群体差异。 两组均未显示出与焦虑,抑郁有关的临床相关升高。 饮酒或吸毒。 赌徒的平均(SD)饮料/周为11.7(2.8),对照组为2.4(1.6)。 贝克抑郁量表(Beck and Beck,1.9)的平均(SD)得分(赌徒)为1972(3.6),对照组为3.1(1.1)。

所有赌徒都为DSM-IV病理赌博(Beaudoin和Cox,5)评分11.0(M = 4.4,SD = 1999)。 他们的赌博费用很高。 每周平均(SD)赌博支出为279(266),相当于其收入的20.3%(12.4),单次7563(22 179)的平均最大损失。 控制DSM-IV上所有得分的0,每周花费$ 1.0(1.3)进行赌博,并报告单次$ 7.1(8.4)的平均最大损失。 因此,控制基本上不是赌徒。 在赌徒中,常规赌博活动包括:赌场游戏(15 / 20),老虎机(12 / 20),体育(8 / 20),赛马(6 / 20),彩票(4 / 20)和宾果游戏(1 / 20) )。

秤和仪器
视觉模拟量表(VAS; 0-10; Not At All-Extreme)测量胶囊的感知良好效果和不良影响。 成瘾研究中心清单(ARCI; Haertzen,1965)提供了药物效应的补充标准化测量,并且情绪状态简介(POMS; Shacham,1983)测量了一系列主观状态。

VAS还测量了老虎机游戏以及Desire to Gamble的愉悦效果(享受,兴奋,参与)。

快速阅读任务(Lexical Salience Task)测量读取反应时间(毫秒)以降低赌博词(例如w * a * g * e * r)与中性词(例如w * i * n * d * o * w) 。 任务和刺激与先前研究(Zack和Poulos,2004)中详述的相同。 显着性在操作上被定义为与赌博和中性词的阅读延迟的差异。

当前在安大略省赌场中使用的商用老虎机(“ Cash Crop”;伊利诺伊州芝加哥的WMS Gaming Inc.)是激励动机。 受试者可以每次旋转下注1到45个学分,并被告知他们将在每节课中获得与其最终学分相称的货币奖金。

用自动腕带(HEM-601 Omron Inc,Vernon Hills,IL)评估血压。

选择氟哌啶醇作为多巴胺D2探针
氟哌啶醇(3 mg,口服)可引起60%至70%的D2受体占用,并在给药后2.75小时达到峰值血药浓度(Nordstrom等,1992)。 在加拿大可用于人类的多巴胺拮抗剂中,氟哌啶醇(特别是本研究中使用的亚临床剂量)对D2受体的选择性最高。 来自大鼠和克隆的人类细胞的体外数据(Arndt和Skarsfeldt,1998; Schotte等,1996)表明,氟哌啶醇对D2的亲和力比对D15的亲和力高3倍,D9对它的第二大亲和力。 比-13肾上腺素受体大1-18倍; 比血清素34A受体高2-2000倍; 对其他发射器结合位点没有明显的亲和力。 验尸后人类大脑的研究(Richelson和Souder,1年)表明对-15肾上腺素受体的亲和力适中(对D2的亲和力为2%)。 该优先结合特征的一个显着例外是西格玛受体,氟哌啶醇以与D1996受体大致相等的亲和力与之结合(Schotte等,1964)。 这可能有助于其消除幻觉(参见Keats和Telford,XNUMX)。

程序
该研究符合赫尔辛基宣言(1975)的道德标准。 在提供知情同意书后,受试者参加了两次测试,1间隔一周(以确保冲洗),他们在双盲,平衡设计中接受3 mg口服氟哌啶醇或安慰剂。

在每次测试时,2.75在给药后,受试者在模拟棒实验室中玩了一个带有$ 200学分的老虎机。 他们赌博了15分钟或直到他们的学分用尽。
ARCI和POMS在胶囊前处理,并且在老虎机游戏之前立即以预期的血液药物峰值水平施用。 渴望赌博在这两次以及老虎机游戏之后被评为。 在老虎机游戏之后立即进行了Lexical Salience任务,测量了令人愉悦的效果。 在整个期间以30-min间隔测量血压。

为了最小化老虎机可能的残留启动效应,在测试完成后,受试者在4 h处留在实验室。 他们在解雇前由一名注册护士进行评估,并由预付出租车送回家。 在解雇时,受试者接受密封的50-mg剂量的苯海拉明(Benadryl)以在延迟的肌张力障碍反应的情况下使用。

数据分析方法
使用2(治疗:药物,安慰剂)2(组:赌徒,对照)方差分析(ANOVA)评估平均效果。 在适当的情况下,将对象内部的变量包括在ANOVA中(例如,词汇显着性任务中的单词条件)。 对于可以使用胶囊前基线评分的变量(“欲望到赌博”的VAS评分),使用基线评分作为协变量进行协方差分析(ANCOVA),以控制实验外的差异并隔离治疗效果(Wainer (1991年)。

结果

胶囊的作用
为了评估盲人的有效性,在研究结束时,要求受试者报告他们认为接受药物的哪一天。 A 2(治疗顺序:第1次会议上的药物,第2次会议上的药物)3(响应选项:相信第1天,相信第2天,不知道)整个样本中有2个响应不显着,2个(df = 2, N = 20)= 2.61,p> 0.27。 总体而言,有33/38名受试者回答“不知道;” 两个正确且一个错误地报告了会话1; 还有两个报告错误的会话2。赌徒与对照组之间的模式无差异,2 <2.3,p's> 0.32,赌徒中有一个正确的报告,对照组中有一个正确的报告。 因此,受试者无法将药物与安慰剂区分开,因此对投币游戏机的任何反应都不是由于药物对赌博强化作用的推测影响。
表1显示胶囊对给药后2.75 h时ARCI,POMS和VAS的平均(SD)自我报告的作用(氟哌啶醇的峰值药物水平)以及赌徒和对照中每种治疗的胶囊前评分。

表1 –峰值血药浓度(给药后3 h)下的胶囊(2.75 mg氟哌啶醇;安慰剂)对ARCI,POMS(简表)和视觉模拟量表的子量表的平均(SD)主观影响(良好/不良影响; 0–10)在健康对照组(n = 18)和病理赌徒(n = 20)中。

ARCI

ARCI评分的A 2(组)2(治疗)2(时间)7(子量表)ANOVA产生以下与治疗相关的效应:显着的治疗时间相互作用,F(1,216)= 5.50,p = 0.025,并且a显着的治疗时间子量表相互作用,F(6,216)= 2.06,p = 0.060,治疗没有其他显着影响,p's> 0.50。 “治疗时间”相互作用反映了氟哌啶醇在胶囊前至胶囊后评分的总体下降,而在安慰剂下从胶囊前至胶囊后分数的总体增加。 如表1所示,边际上显着的三向相互作用反映了MBG子量表得分模式的选择性逆转,仅在赌徒的安慰剂下从胶囊前到胶囊后增加,但在两种情况下均降低氟哌啶醇下从胶囊前到胶囊后的药物组。 各种分量表的作用方向和绝对作用大小与先前在健康志愿者中测试了3毫克剂量的氟哌啶醇的先前研究高度一致(Enggasser和de Wit,2001; Wachtel等,2002)。 F组(1,36)= 5.46,p = 0.025是一个显着的主要影响,反映了在赌徒中,平均总得分(SD)得分在跨子量表和治疗方法下的得分为3.8(0.8),高于对照组的得分为3.2(0.8) )。

POMS

POMS评分的A 2(组)2(治疗)2(时间)6(子量表)ANOVA对治疗无明显影响,p's> 0.10。

你是

A 2(组)2(治疗)2(子量表)VAS分数的ANOVA对治疗子量表的交互作用有轻微的影响,F(1,36)= 3.44,p = 0.072,没有其他与治疗相关的显着影响,p's> 0.56 。 表1显示,该结果反映了氟哌啶醇与安慰剂相比,每组中不良反应的报道均适度但持续增加,而由于药物治疗,良好效果评分没有明显变化。

老虎机游戏的效果
自我报告游戏的愉悦效果
图1显示了赌博诱导的享乐,兴奋和参与程度的平均(SEM)评分,并表明氟哌啶醇在赌徒的每个子评分上均增加了分数,但在对照组中似乎并未明显改变分数。 这些观察结果得到了分析的证实。 A 2(组)2(治疗)3(子量表)的方差分析产生了显着的主要效应,即组F(1,36)= 6.36,p = 0.016,治疗组相互作用,F(1,36)= 4.17,p = 0.048,且无明显的高阶效应,p> 0.50。 小组效应反映了赌徒的得分高于整个分量表和治疗方案的对照组。 相互作用反映了赌徒在氟哌啶醇下的子量表分数显着增加,但在对照组中则没有; 并且缺乏显着的高阶效应表明氟哌啶醇在所有三个子量表中均具有一致的增强作用。 对于赌徒,三个子量表的平均共享方差为r2 = 0.66,对于控制者,r2 = 0.65。 因此,游戏的常见愉悦效果约占子量表分数差异的三分之二,而每个子量表独特的差异约三分之一。

图1。
在氟哌啶醇(15 mg,口服)和安慰剂的作用下,健康对照组(n = 18)和病理赌徒(n = 20)进行3分钟老虎机游戏的平均(SEM)自我报告的愉快效果。 *药物治疗效果,p <0.001。

自我报告的赌博动机
图2显示了在老虎机游戏之前和之后的平均(SEM)欲望至赌博评分。 该图表明,氟哌啶醇本身对两组的赛前欲望均无影响。 在每个组中,在安慰剂的作用下,欲望得分从赛前上升到赛后。 在赌徒中,在氟哌啶醇的作用下,这种由游戏引起的增加的程度似乎更大,而在对照组中则没有。 分析证实了这些观察结果。

图2。
在健康对照组(n = 15)和病理性赌徒(n = 18)在氟哌啶醇(20 mg,口服)和安慰剂的情况下,在3分钟的老虎机游戏前后平均(SEM)自我赌博的愿望。 *药物治疗效果,p <0.001。

胶囊前欲望等级的初步2(组)2(治疗)方差分析(未显示)产生了Group的显着主要效应,F(1,36)= 38.39,p <0.001,没有其他显着效应,p's> 0.26,反映出赌徒的平均(SD)胶囊前平均赌注欲望(3.6)(1.8)比对照组(0.4)(1.8)更高。 为了分离治疗效果(Wainer,1991),使用胶囊前的Desire得分作为协变量,进行了Desire to Gamble得分为2(组)2(治疗)2(赛前)的ANCOVA得分。 ANCOVA产生了显着的三向交互作用,F(1,35)= 4.21,p = 0.048,小组的边际主效应p = 0.056,反映了赌徒的总体得分高于对照组。

简单的效果分析发现,对于赌徒或控制者,治疗对赛前欲望没有显着影响,p's> 0.50。 在安慰剂下,游戏增加了赌徒的Desire得分,t(35)= 6.31,p <0.001,而在对照组,t(35)= 3.90,p <0.001。 在氟哌啶醇的作用下,赌徒的欲望增加明显增加,t(35)= 4.13,p <0.001,而对照组则没有,p> 0.50。 因此,氟哌啶醇在病理性赌徒中选择性增强了老虎机游戏的启动效果。

激活语义网络:词汇显着性任务
表2报告了赌博和中性控制词的平均(SD)阅读响应时间(RT; ms)分数以及每个治疗下对照和赌徒的词汇显着性任务的辅助词条件。 该表显示,在每组中,RT对于中性词而言比在安慰剂和氟哌啶醇下的所有其他类型的词慢得多。 如前所述,RT与一类目标词相对于动机无关的中性词的差异测得显着; 差异越大(中性减去目标),显着性越大。

表2 –在健康对照对象(n = 3)和病理赌徒(n = 18)中,安慰剂和氟哌啶醇(20 mg)下词汇显着性任务对单词刺激的平均(SD)阅读响应时间(ms)。
全桌

A 2(组)2(治疗)5(单词条件)ANOVA产生显着的三向交互作用,F(4,144)= 3.00,p = 0.021。 对对照组的简单效果分析发现,对于赌博词,与药物相比,与安慰剂相比,中性的RT差异无明显变化,p> 0.06; 酒精单词增加,t(144)= 7.50,p <0.001; 而对于正面(t(144)= 7.91,p <0.001)和负面影响词(t(144)= 11.08,p <0.001)而言均下降。 因此,在对照组中,在安慰剂下,赌博词并不比安慰剂更明显。 酒精词在药物作用下更显着,而情感词,不论其价数如何,在药物作用下均不显着。 表2中对照得分的检查显示,在安慰剂下,逆转酒精单词相对于其他与动机相关的单词异常缓慢。 因此,在这些受试者中,氟哌啶醇在酒精和中性词之间的RT相对差异较大,这很可能反映了对均值的回归。

在安慰剂下对各种非中性词条件下赌徒的RT分数进行检查后发现,它们通常非常相似。 对赌徒的简单效果分析发现,氟哌啶醇显着增加了赌博词与中性词的RT差异,t(108)= 2.91,p <0.01; 对于正面情感词,t(108)= 5.26,p <0.001; 但并未将相对RT更改为其他类型的单词,即p's> 0.50。 因此,针对赌徒的结果表明,在氟哌啶醇下,赌博词和积极情感词比安慰剂更为明显。

生理影响:收缩压
图3显示了老虎机游戏对控制下氟哌啶醇和安慰剂下的收缩压(mmHg)的影响。 图4显示了赌徒的相应分数。 这些数字表明,在安慰剂组中,两组患者的血压从赛前增加到赛后。 此外,在两组中,氟哌啶醇引起的游戏引起的血压升高更大。 通过分析证实了这些观察结果。
图3。

在氟哌啶醇(30 mg,口服)和安慰剂下健康对照受试者(n = 15)中18-min老虎机游戏之前和之后的胶囊前基线和3最小间隔的平均(SEM)收缩压(mm Hg) 。
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图4。
在氟哌啶醇(30 mg,口服)和安慰剂下的病理性赌徒(n = 15)中20-min老虎机游戏之前和之后的胶囊前基线和3最小间隔的平均(SEM)收缩压(mm Hg)。

A 2(组)2(治疗)8(测试时间)收缩压分数的ANOVA产生显着的治疗时间相互作用F(7,252)= 2.64,p = 0.012,以及显着的三效相互作用F (7,252)= 2.89,p = 0.006。 双向交互作用反映了氟哌啶醇与安慰剂在对照组中的时间(赛后减去赛前的最小值)的持续增加(t(252)= 6.15,p <0.001,而在赌徒中,t(252)) = 5.16,p <0.001。 三向相互作用反映了每种处理下赛前最低值发生时间的组差异。 在对照组中,最低血压发生在安慰剂作用下投币机开始前30分钟和氟哌啶醇作用下比赛之前。 在赌徒中,这种模式被颠倒了,在赛前最低值发生在安慰剂开始比赛之前,但是在氟哌啶醇开始比赛前30分钟出现。 值得注意的是,氟哌啶醇在两组中将游戏引起的血压升高增加到可比较的程度。 老虎机游戏中的下注行为老虎机游戏中的一系列2 2 ANOVA的下注行为(每次旋转的平均信用点数,每次旋转的最大信用点数,最终获得的信用点)在处理方面没有产生显着影响,p大于0.25。 单项显着结果是“小组”对平均(SD)总旋转次数/游戏的主要影响,在赌徒中,该比率更高,为89.4(39.4),而在对照组中则为60.6(41.6),F(1、36)= 9.57,p = 0.004。

讨论

如通过ARCI,POMS和VAS药物效应量表评估的,氟哌啶醇本身在病理赌徒和主观药物或情绪效应的健康控制方面没有显着差异效应。 在两组中,对ARCI MBG分量表(降低的健康状况)和VAS不良影响量表的影响略有显着,这与精神安定药的典型作用一致。 总体而言,得分和效应大小的模式和大小与在先前的研究中报道的那些在体格健康志愿者中使用相同剂量的报告(Enggasser和de Wit,2001; Wachtel等,2002)高度可比。

首先考虑赌徒的调查结果, 氟哌啶醇增强了老虎机游戏的愉悦效果,如乐趣,兴奋和参与量表所反映。 对于赌徒而言,三个子量表的均方互相关系为r2 = 0.66,表明该游戏的共同愉悦效果约占子量表得分方差的三分之二,而约为三分之一。方差对于每个子尺度是唯一的。

氟哌啶醇本身对问题赌徒的赛前欲望赌博没有显着影响。 在安慰剂下,老虎机游戏增加了Desire to Gamble,而氟哌啶醇在赌徒中显着放大了这种启动效应。 因此,氟哌啶醇在老虎机游戏的奖励和激励方面具有一致的效果,这种模式交叉验证了两种类型的指数。 氟哌啶醇相对于中性词也增强了赌博词的显着性,正如Lexical Salience Task上更快的自动执行阅读回应所证明的那样。 关于生理活化, 老虎机导致安慰剂和氟哌啶醇的血压显着增加,这显着增强了这种效果。 因此,氟哌啶醇增加了病理赌徒中赌博的奖赏,启动和生理激活效果。 自我报告,自动阅读反应和血压指数的影响是明确和收敛的。

控制的一些结果与赌徒的结果一致。 首先,在对照组中,氟哌啶醇本身对游戏前的欲望赌博没有显着影响。 其次,在安慰剂下,老虎机游戏引发了欲望赌博,并增加了对照组的收缩压。 后一发现与之前提到的在赌场赌博期间问题和非问题赌徒中的交感神经 - 肾上腺反应升高的发现一致(Meyer等,2004)。 最后,氟哌啶醇增强了对照中游戏的升压作用,药物作用的程度与赌徒非常相似。

与赌徒相反,在控制中,氟哌啶醇没有增强游戏的愉悦奖励效果,引发了对词汇突显任务中赌博词汇的赌博或反应的渴望。 因此,在基本上不是赌徒的对照受试者中,氟哌啶醇对生理活化的增强似乎与其对奖励 - 对赌博活动的动机反应的影响分离。 然而,控制对象似乎确实发现玩老虎机正在加强,正如自我报告的游戏愉悦效果以及安慰剂下游戏引发的Desire to Gamble所引发的那样。 目前尚不清楚氟哌啶醇对非赌徒对照中生理和奖赏指数的影响是什么原因造成的。 这就提出了氟哌啶醇如何在这种实验范式中影响社会赌徒的问题。 赌博史和伴随的条件性反应或耐受性可能会导致氟哌啶醇对赌博强化的作用。 在动物研究中有一些证据表明,多巴胺系统和D2受体在成瘾受试者和非成年受试者的成瘾刺激的增强特性中起着不同的作用。 (参见Dockstader等,2001)。

部分D2封锁增强赌博在病态赌徒中的奖励 - 动机效应的发现似乎有点令人惊讶。 鉴于赌博和精神兴奋剂强化之间明显的神经化学相似性(Zack和Poulos,2004),关于多巴胺拮抗剂对精神兴奋剂奖励的影响的研究是相关的。

对使用各种范例的动物进行了广泛的研究,发现了这一点 D2阻断持续降低精神兴奋药物的增强功效 (Amit和Smith,1992; Bari和Pierce,2005; Britton等,1991; Caine等,2002; Fletcher,1998)。

在人类研究中,D2拮抗剂对精神兴奋剂奖励的影响不一致。 一些研究发现没有效果(例如Brauer和de Wit,1997; Wachtel等,2002); 其他人发现精神兴奋剂奖励减少(例如Gunne等,1972; Jonsson,1972; Sherer等,1989); 一项研究发现增加了精神兴奋剂奖励(Brauer和de Wit,1996)。 在他们对精神兴奋剂文献的回顾中,Brauer等人(1997)讨论了动物和人类研究在功能性给药和各种方法学差异方面似乎缺乏对应关系。 鉴于此,氟哌啶醇对赌博强化的剂量反应评估将构成对本研究的有价值的延伸。

然而,来自神经影像学研究的证据似乎与目前对赌徒的研究结果一致。 在一系列研究中,Volkow等人(1999,2000)发现较低的D2受体可用性与精神兴奋剂的更大主观奖励效应一致,健康志愿者中的哌醋甲酯。 换一种说法, D2受体的可用性越低,药物的喜好就越大。 同样,如前所述,本发现与早期的“悖论”发现相似,即用1或2毫克D2拮抗剂进行预处理,匹莫齐特增加了20毫克d-拮抗剂的可分辨性和“喜好性”。志愿者中的苯丙胺 (Brauer和de Wit,1996)。

有趣的是,在另一项研究中,Volkow等人(2003年)发现,哌醋甲酯诱导的血压升高与血浆肾上腺素和纹状体多巴胺的升高高度相关。 他们认为哌醋甲酯的升压作用部分是由DA诱导的外周肾上腺素增加介导的。 这说明在本研究中氟哌啶醇下赌博引起的血压升高可能反映了纹状体多巴胺升高,对肾上腺素具有相应作用。

如引言中所述, 遗传学研究提供了相关证据,表明低D2受体功能是病理性赌博发展的关键风险因素(Comings等,1996)。 随后对健康志愿者进行的fMRI研究发现,具有与低D1受体功能相关的遗传变异(A2等位基因)的那些人在模拟赌博任务期间显示出对奖励相关脑区域中预期奖励的激活增加 (Cohen等,2005)。

本研究结果使用药理学方法扩展了这一研究线,以证明药物诱导的低D2受体可用性增强了病理赌徒中老虎机赌博的增强效果。 这些结果与上文引用的神经影像学结果一致,并提供了神经化学 - 行为关系的实验证据,这可能是D2受体基因异常与病理性赌博风险之间关联的基础。

鉴于赌博和精神兴奋剂强化之间明显的神经化学相似性(Zack和Poulos,2004),目前的研究结果表明,其他受D2调节并影响精神兴奋剂强化的多巴胺底物,例如D1和D3受体(Xu,1998),对赌博加强很重要。 最后,目前的研究结果表明,在D2底物上增强多巴胺传递的药物可能是研究病理性赌博药物的有希望的候选者。

參考資料

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