斯蒂芬妮·E·泰德福德- 1美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心强迫行为和成瘾中心药理学系
- 2美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心药理学系
- 3美国伊利诺伊州芝加哥拉什大学医学中心精神病学系
病理性赌博是冲动控制障碍的一种表现。 这些疾病的生物学基础仍然是难以捉摸的，治疗远非理想。 脉冲控制障碍的动物模型是理解这种状况和药物开发的关键研究工具。 对这种复杂的行为进行建模是令人生畏的，但通过解构，科学家们已经在动物中重述了赌博的关键方面。 赌博的一个方面是成本/收益决策，其中一个衡量一个行动过程的预期成本和预期收益。 风险/回报，基于延迟和基于努力的决策都代表成本/收益选择。 这些特征在人类中进行了研究，并已被转化为动物协议以衡量决策过程。 传统上，动物研究中使用的正强化物是食物。 在这里，我们描述了颅内自我刺激如何用于成本/效益决策任务和概述我们最近的研究显示药理学疗法如何改变实验室大鼠的这些行为。 我们建议这些模型可能有助于筛选新化合物，以促进和预防赌博行为。
介绍
问题或适应不良的赌博，包括称为病态赌博的极端情况，其特征在于经常持续很长时间的行为。 问题赌博可能对个人，职业和财务状况产生重大负面影响。 在过去的二十年中，通过立法的变化和新场地的引入（例如，互联网赌博），赌博机会增加了。 因此，问题赌博的盛行率一直在上升。 没有FDA批准的治疗这种疾病的方法，因此，为了开发有效的治疗方法，更好地了解这些行为至关重要。
问题赌博是一个复杂的现象，其中包括冲动决策的增加（Alessi和Petry，2003; Dixon等，2003; Holt等，2003; Kraplin等，2014）这源于对成本/效益的不利评估。 决策的临床评估通常采用调查和交互式计算机工具，有助于确定包括病态赌徒在内的各种病症中的次优决策概况（Ledgerwood等，2009; Madden等人，2009; Michalczuk等，2011; Petry，2011; Miedl等，2012）。 临床评估通常基于成本/收益决策的三个不同但虽然重叠的方面进行，包括以下方面：（i）获得奖励的风险量（风险/回报决策），（ii）a奖励交付之前经历的延迟（基于延迟的决策），以及（iii）获得奖励所需的努力量（基于努力的决策）。 已经开发了若干任务来测量次优决策的这些关键特征，以进一步理解包括问题赌博的过程。 在这些任务中，主体在小奖励和大奖励之间选择，每个奖励与特定的响应意外事件相关联。 在风险/回报决策（即概率贴现）中，受试者选择在高概率下一致地提供的小奖励（例如，接收$ 100的10％概率）和以不同概率递送的大奖励（例如，10-80）收到$ 100的概率百分比）。 在临床和临床前研究中，缺乏预期的奖励是一种厌恶事件，引发相应的生理反应（道格拉斯和帕里，1994; Papini和Dudley，1997）。 对小型，特定选项的较大“风险”选择的偏好被认为反映了次优的风险/回报决策，并且已经报告了几种显示出增强冲动性的人类病症（Reynolds等，2004; Rasmussen等，2010; Dai等人，2013）。 在基于延迟的决策（即延迟贴现，冲动选择的衡量标准）中，在选择期权后很快就会提供小额奖励，而在可变延迟之后提供大额奖励（例如，现在为$ 10或100周的$ 2）。 表现出高冲动性的个人表示倾向于立即获得奖励（即使更小），而不是延迟奖励（即使更大），尽管后者选择可能对个人更有利（Crean等，2000; Reynolds等，2004; Bickel等，2012）。 在基于努力的决策中，受试者选择在少量努力之后递送的小奖励，或在经过更多努力之后递送的大奖励之间。 在该任务中，确定个人对高努力/大奖励选项的偏好以及个人切换到低努力/小奖励选项的“点”。 人类赌徒中基于努力的决策研究尚未开展，但对评估该人群的认知功能具有重要意义。
可以修改临床评估中使用的决策协议以研究实验室大鼠的决策，这些模型对于探索病理性赌博的行为和神经药理学方面至关重要。 在大鼠中，可以通过将动物放置在操作性调节室中来评估决策，并允许动物在两个可同时获得的杠杆（或两个鼻子式漏斗）之间进行选择。 这些啮齿动物任务中积极强化物的既定奖励形式是食物（Stopper和Floresco，2011; Eubig等，2014）。 我们在这里讨论一种新方法，该方法在我们的实验室中使用直接电刺激脑奖励途径（颅内自我刺激; ICSS）来评估大鼠的成本/效益决策以及单胺能神经递质在决策中的贡献（Rokosik和Napier，2011, 2012; Tedford等，2012; Persons等，2013).
颅内自我刺激
操作性强化物是刺激物，当依赖于某些动作时，增加了该动作再次发生的可能性。 颅内自我刺激（ICSS）是一种操作行为，其中动物自我管理电刺激到已知参与正强化的脑区域。 詹姆斯·奥尔兹和彼得·米尔纳（詹姆斯·奥尔兹和彼得·米尔纳）首次在1950中研究ICSSOlds和Milner，1954）确定大鼠会反复返回到盒子中的位置，在那里他们接受电刺激到大脑中与奖赏相关的区域。 他们允许老鼠通过操作操作器（例如，按下杠杆，旋转车轮）来响应这种电脑刺激（EBS）（Olds和Milner，1954）。 这项技术的发现有助于绘制整个大脑的奖励途径，同时有许多大脑区域可用于支持ICSS（Olds和Milner，1954; Wise和Bozarth，1981; 明智的，1996），有充分证据表明内侧前脑束（MFB）的刺激促进了深刻而可靠的行为输出（Corbett和Wise，1980; Pirch等，1981; McCown等人，1986; Tehovnik和Sommer，1997）。 可以操纵刺激电流参数以影响EBS的增强值，从而改变ICSS行为。 这些参数包括电流的强度（即安培）和当前频率（即，赫兹）。 两个参数的升高通常会通过增加刺激所引起的神经元数量（安培）来增加刺激奖励相关神经元的激发（Keesey，1962; Wise等人，1992）或通过增加一组神经元发射的频率（赫兹）（Wise和Rompre，1989; 明智的，2005）。 电流强度的操纵改变了激活的神经元的数量，即，较大的电流强度影响比较小的电流更广泛的神经元群。 因此，当该参数保持恒定时，无论当前频率如何，由EBS激发的神经元群体都相对相似。 这些方案的选择的刺激参数变量是当前频率，因为该选择允许我们操纵同一组神经元的激发速率，而对刺激积分的时间或空间的影响最小。 通过操纵这些EBS参数，我们开发了采用ICSS的成本/效益决策的复杂模型（Rokosik和Napier，2011, 2012; Tedford等，2012; Persons等，2013）。 该申请代表了在评估啮齿动物决策的任务中与传统上使用的强化刺激（即食物）的根本背离。 与传统的加固方法相比，ICSS可提供若干实验优势。 为了便于操作食物，每日摄入量往往受到限制（Feja和Koch，2014; Hosking等，2014; Mejia-Toiber等，2014）。 这种做法可能会混淆结果指标，因为在慢性食物限制期间改变的神经生物系统和调解冲动决策的神经生物系统存在大量重叠（Schuck-Paim等人，2004; Minamimoto等人，2009）。 此外，食物强化的动物在整个过程中变得越来越饱足，这降低了食物增强的价值（Bizo等人，1998），虽然这种影响可能取决于强化剂的大小（Roll等，1995）。 与食物强化相比，EBS的强化值在整个过程中保持稳定，允许更广泛和一致的行为评估（Trowill等，1969）。 该特征允许测试会话在一天中重复发生，这在研究药理学疗法的效果，特别是慢性药物治疗时是有益的。 在慢性多巴胺激动剂（普拉克索）治疗期间，我们每天进行几次我们公布的概率贴现研究（下面讨论）。 我们建议这种程序性益处更适用于人类状况，从而提供增强的翻译结果。 迄今为止，类似的研究评估多巴胺激动剂对使用食物奖励的冲动决策的影响仅评估了急性药物治疗（St Onge和Floresco，2009; Zeeb等，2009; Madden等人，2010; 约翰逊等人，2011; Koffarnus等，2011）比较这些不同强化剂之间急性和慢性药物治疗后的行为结果将具有重要意义。 虽然ICSS提供了超过食物强化的几个优点，但ICSS也存在一些缺点。 例如，ICSS需要侵入性脑部手术和恢复，并且不合适的头部阶段可导致整个行为范例中的受试者丧失。 尽管有这些缺点，我们认为ICSS是食物强化的可行替代方案，并且在这些行为任务中为食物强化提供了相当大的优势。
成本/收益决策任务需要在与不同奖励幅度相关的选项之间进行选择。 因此，在这些任务中使用的强化物应该证明能够产生奖励幅度的这种变化，并且随后大鼠必须能够区分小强化物（SR）和大强化物（LR）选项。 在使用食物增强的程序中，这通过改变响应后获得的食物颗粒的数量来实现。 在ICSS中，可以通过改变刺激电流强度或电流频率来改变EBS。 数字 1 图示了当电流强度变化时获得的杠杆按压响应（即，当前频率保持恒定; 1A）或当电流频率变化时（即电流强度保持不变;图 1B）。 当任一参数改变时，对于较小的EBS值，大鼠表现出适度的杠杆按压，并且对于较大的EBS值显示增加的杠杆按压速率，表明较大刺激的强化值较大（与当前强度或频率是否被操纵无关）。 因此，EBS可以针对成本/效益决策协议所必需的小型和大型加固器进行定制。 通过为每只动物产生稳定的杠杆按压速率响应曲线，可以在个体大鼠中确定这些强化物值（Rokosik和Napier，2011, 2012）。 或者，可以从一组大鼠中产生群体曲线，从中可以确定标准化的SR和LR值（Tedford等，2012; Persons等，2013）。 后一种方法提供了更加节省时间且可靠的方法来推导SR和LR。 在第二系列研究中，我们使用当前强度或频率的操纵来在概率贴现任务中建立SR / LR值（即，风险/回报决策）。 电流强度增强剂值的变化（即，电流频率保持不变）和当前频率值（即，电流强度保持恒定）都在大鼠中产生显着的折扣行为（图 1C，d）。 部分地基于折扣曲线的陡度，确定当前频率是用于操纵增强值的适当参数。 一旦确定大鼠可以区分用于SR和LR的标准化当前频率，它们可以在我们的任何一种ICSS介导的决策范例中进行测试：（i）风险/回报决策（Rokosik和Napier，2011, 2012），（ii）基于延迟的决策（Tedford等，2012），或（iii）基于努力的决策（Persons等，2013).
图1。 脑刺激参数对杠杆按压响应和概率贴现的影响。 测试的两个EBS参数是电流强度和电流频率。 大鼠杠杆按压EBS（以固定比例-1强化方案），其中每个2 min，EBS的一个参数被操纵而另一个参数保持恒定。 （A） 操纵电流强度。 从10到350μA的电流强度以随机顺序呈现（n = 6）; 当前频率保持在100 Hz。 （B） 操纵当前频率。 从5到140 Hz的当前频率以随机顺序呈现（n = 3）; 电流强度保持恒定在个体化的水平并在之前的训练课程中确定。 操纵电流强度或电流频率产生类似的杠杆按压响应模式。 数据显示为最近三个连续会话的平均值±sem。 随后对大鼠进行概率贴现任务的训练，通过计算从EBS与杠杆按压响应曲线获得的有效刺激电流强度和当前频率，分别为每只动物确定小型和大型强化物的值，得出60和90％最大杠杆按压响应率分别为。 改变电流强度的大小 （C） 或当前频率 （D） 由于交付概率降低（即，与LR相关的杠杆的选择百分比随总选择减少）导致对大增强器（LR）进行折扣。 数据显示为使用当前强度进行贴现的第一天的平均值±sem和使用当前频率进行贴现的2天数。 图修改自 Rokosik和Napier（2011） 并经出版商许可转载。
验证使用ICSS评估冲动性和决策的措施
新动物模型的开发需要仔细考虑有效性。 因此，在设计这些ICSS介导的决策任务时，我们努力验证面部和结构的有效性，并确定预测有效性的可能性。
面部有效性是指主观地测试其预期现象的程度。 每个ICSS介导的决策任务的设计都基于人类用于延迟和概率贴现的现行协议（Rasmussen等，2010; Leroi等，2013）和其他基于努力的决策任务（Treadway等，2009; Buckholtz等，2010; Wardle等，2011）。 在人类中，成本/收益决策的度量来源于要求个人在可用的几个选项之间进行选择，并在每个选择上放置特定的意外事件（即风险，延迟或努力）。 我们通过向大鼠提供两个同时延伸的杠杆来模拟这种情况，其中任一杠杆的选择与小的或更大的奖励相关联，这些奖励也在特定的意外事件参数下传递。 因此，我们每个ICSS介导的决策任务都证明了面部的有效性。
构造有效性是指范式准确评估其建议衡量的内容的能力。 在风险/回报和基于延迟的决策中，随着递送概率降低或者奖励递送的延迟分别增加，对大奖励的偏好降低。 在基于努力的决策中，当与大奖励相关的努力被认为是合理的时，个人表现出对高努力/大奖励选项的初始偏好。 当高昂的努力不再值得能量消耗时，观察到优先于低努力/小奖励的转变。 有充分证据表明，与人类相比，啮齿动物表现出类似的风险/回报模式，基于延迟和基于努力的决策（Rachlin等，1991; Buelow和Suhr，2009; Jimura等，2009），我们在每项任务中都观察到了这些概况（Rokosik和Napier，2011, 2012; Tedford等，2012; Persons等，2013）（例如，见图 2).
图2。 普拉克索对使用概率贴现任务进行风险/回报决策的影响。 慢性（±）PPX降低了类似PD的折扣 （A） 和假控制 （B） 老鼠。 简要描述任务，类似PD（n = 11）和假控制（n = 10）使用ICSS训练大鼠的概率贴现任务。 与伪增强剂（LR）的递送相关的概率以伪随机顺序呈现。 一旦观察到稳定行为，对大鼠进行长期治疗，每天两次注射2 mg / kg（±）PPX，持续13天。 显示的数据是从我们观察治疗最后一天的峰值效应（即注射后6 h）的时间点收集的，并与治疗前基线（BL）进行比较。 显示的是LR的百分比选择（即，自由选择比）与LR的交付概率。 一个双向rmANOVA与 事后 Newman-Keuls显示慢性PPX治疗后不确定性LR的选择率显着增加（*p <0.05）对于PD类和假大鼠组。 尽管各组平均值表明PPX引起次优风险/奖励决策的增加，但每组中有两只大鼠以最低的测试概率显示出比基线增加不到20％； 因此，一些大鼠似乎对药物改变概率折扣的能力不敏感。 图改自 Rokosik和Napier（2012） 并经出版商许可转载。
预测效度是指模型预测未来关系的能力，我们认为模型可用于预测新型药理疗法改变成本/收益决策的能力。 也就是说，通过复制药理学试剂对人类已经建立的决策行为的影响来证明概念验证，我们建议我们的模型可以有效地预测其他药物如何在临床中介导这些行为。 例如，接受多巴胺激动剂治疗的一部分帕金森氏病（PD）患者表现出赌博行为的患病率上升（Weintraub等，2010）并在延迟决策中增加折扣（Housden等，2010; Milenkova等，2011; Voon等人，2011; Leroi等，2013; Szamosi等人，2013）。 因此，我们的实验室着手对大鼠PD进行模型研究，并研究普拉克索的作用，普拉克索是一种与赌博行为相关的常用多巴胺激动剂（Weintraub等，2010），使用概率贴现任务（风险/回报决策）对大鼠进行成本/效益决策（Rokosik和Napier，2012）。 为此，通过选择性损伤背外侧纹状体内的多巴胺能末端，使大鼠呈“PD样”。 通过 双侧输注6-OHDA，而对照组大鼠接受6-OHDA载体的输注（Rokosik和Napier，2012）。 仅6-OHDA处理的大鼠的背外侧纹状体中的神经元显示酪氨酸羟化酶减少（Rokosik和Napier，2012），多巴胺的标志物。 PD样大鼠表现出类似于具有早期PD的人的运动障碍，其可以通过普拉克索治疗逆转剂量依赖性地逆转。 我们用于研究风险/奖励决策的普拉克索剂量减轻了运动缺陷，因此具有治疗相关性（Rokosik和Napier，2012）。 虽然我们发现对照大鼠和PD样大鼠之间的基线“风险”行为没有差异，但是当交付概率很小时，慢性普拉克索治疗增加了两组大鼠中危险LR的选择（图 2A，B），表明普拉克索诱导次优的风险/回报决策。 这些数据与评估普拉克索对人类影响的研究结果一致（Spengos等，2006; Pizzagalli等，2008; Riba等人，2008）。 尽管如此，我们推断我们的啮齿动物模型的预测有效性，以指示可能调节人类成本/效益决策的其他药物。
我们还在基于努力的决策任务中测试了非典型抗抑郁药米氮平。 行为成瘾和药物滥用有许多重叠的特征，包括次优的决策，人类和非人类动物的新研究表明，米氮平有效减少滥用药物（如阿片剂和精神兴奋剂）的行为，甚至是那些相关的行为。在禁欲期间复发（供审查，见 Graves等，2012）。 从我们的ICSS介导的基于努力的决策任务中收集的数据表明，米氮平有效地降低了对高效率/ LR的偏好，转而采用低效率/ SR，这表明LR所需的努力量不再“值得”它，“或LR的奖励价值减少了（Persons等，2013）。 这些结果表明，研究米氮平对临床问题赌徒的次优决策的影响可能是有意义的。
结论
总之，我们利用ICSS作为一些新的任务中的积极强化者，旨在衡量问题赌博中展示的成本/收益决策的独立但重叠的方面。 这些措施可用于进一步探索各种神经解剖学基质和神经递质系统在问题赌博中的贡献。 在这些复杂的操作范例中，ICSS介导的任务为食物强化提供了可行的替代方案。 我们相信这些任务的有效性表明它们可以帮助筛选药物，因为它们有可能诱发冲动控制障碍，例如赌博问题，并帮助识别减少这些疾病的药物。
利益冲突声明
纳皮尔博士获得了美国国立卫生研究院，迈克尔·福克斯基金会和国家负责任博彩中心的研究支持。 纳皮尔博士已经收到以下补偿：为非营利性健康教育中心和律师事务所咨询有关成瘾和冲动控制障碍的问题; 在社区市政厅会议，公立高中，社区非营利组织和药物法院的专业会议上谈论成瘾; 为国立卫生研究院和其他机构提供补助金审查; 和学术讲座和盛大的回合。 纳皮尔博士是伊利诺伊州问题赌博联盟的成员，她向Cures Within Research Foundation提供药物开发方面的专家建议。 Holtz博士，Persons博士和Tedford女士声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
致谢
这项工作得到了国家责任博彩中心，Michael J. Fox基金会，Daniel F.和Ada L. Rice基金会以及USPHSGs NS074014和T. Celeste Napier以及DA033121对Stephanie E. Tedford和T. Celeste Napier的支持。 。
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关键词：成本/效益决策，贴现，基于努力的决策，赌博，颅内自我刺激
引用：Tedford SE，Holtz NA，Persons AL和Napier TC（2014）一种评估实验室大鼠赌博行为的新方法：使用颅内自我刺激作为阳性强化剂。 面前。 Behav。 神经科学. 8：215。 doi：10.3389 / fnbeh.2014.00215
收到：06 March 2014; 接受：27 May 2014;
在线发布：11 June 2014。
编辑：
Patrick Anselme，比利时列日大学
点评人：
Christelle Baunez，法国国家科学研究中心
岳跃强，田纳西大学健康科学中心，美国
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