多巴胺调节风险摄取作为基线感觉寻求特性的函数(2013)

J Neurosci。 2013 August 7; 33(32):12982-12986。

DOI:  10.1523 / 5587-JNEUROSCI.12.2013

PMCID:PMC3735881

抽象

特质感觉寻求,被定义为对变化,复杂和强烈感觉的需求,代表了人类行为神经科学研究中相对未充分发现的特征驱动力。 这与一系列行为的风险增加有关,包括物质使用,赌博和危险的性行为。 自我报告的感觉寻求的个体差异与脑多巴胺功能有关,特别是在D2样受体,但到目前为止,没有因果证据表明多巴胺在人类的寻感行为中的作用。. 在这里,我们使用敏感的受试者内部安慰剂控制设计研究了选择性D2 / D3激动剂卡麦角林对健康人的概率风险选择任务的性能的影响。

当选择与不确定结果相关的响应选项时,卡麦角林显着影响参与者在概率和损失方面结合不同显性信号的方式。 重要的是,这些影响强烈依赖于基线感觉寻求分数。 总体而言,卡麦角林增加了对获胜概率信息的选择敏感度; 同时根据与不同选择相关的潜在损失的程度减少歧视。 Ť在感觉寻求分数较低的参与者中观察到该药物的最大效果。 这些研究结果提供证据表明,人类的冒险行为可以通过多巴胺能药物直接控制,但这种操作的有效性取决于感觉寻求训练的基线差异。吨。 这强调了在调查风险决策的操纵时考虑个体差异的重要性,并且可能与开发涉及人类过度冒险的疾病(例如病理性赌博)的药物治疗相关。

介绍

决策的规范性报告与日常人类行为之间存在着有趣的差距(Kahneman和Tversky,1984)。 例如,是什么促使人们去跳伞,吃辛辣食物,或排队等待数小时的过山车,持续数分钟? 人格研究中的一个关键概念是存在一种特征,即追求激烈的“感觉”,以及为了这种感官体验而容忍厌恶结果(风险)的可能性。Zuckerman,1974).

通过观察香烟,酒精和咖啡因消耗的协方差,得出与感知方式的经验强度动机相关的单一特征的观点; 用药; 成人和青少年的危险性行为(Carmody等人,1985; Gillespie等,2012; King等人,2012)。 高度自我报告的寻求感觉(SS)与潜在有害物质消耗,过度赌博和其他适应不良行为的增加之间的关联提供了伴随风险耐受性改变的证据(考文垂和布朗,1993; Roberti,2004; Ersche等,2010).

感觉寻求的个体差异与脑多巴胺(DA)功能有关,特别是在D2样(D2 / D3 / D4)受体上。 在人类中,性状SS与D2和D4受体基因座的遗传变异相关(Ratsma等,2001; Hamidovic等,2009; Derringer等,2010)和纹状体D2 / 3受体“可用性”,通过估计 11C-raclopride PET(Gjedde等,2010)。 在啮齿动物中,对无条件感官奖励的强有力的操作性反应已被证明对抗精神病药物flupenthixol(D1-D5受体拮抗剂)和苯丙胺(Olsen和Winder,2009; Shin等人,2010)。 然而,目前在人类中没有因果关系在调节行为中作为SS特征的作用的因果证据。

在这项研究中,我们使用卡麦角林 - 一种对D2样受体具有更大亲和力和更高相对特异性的药物,而不是之前研究中使用的药物(Kvernmo等人,2006) - 对D2激动剂对冒险行为的药理学操作进行以前不确定的结果扩展(Hamidovic等,2008; Riba等人,2008)。 重要的是,我们还考虑了自我报告的SS特征导致药物效应变化的可能性。

根据接受慢性多巴胺受体激动剂治疗的患者人群的功能成像证据(Abler等,2009),我们预测卡麦角林会增加有关奖励可能性的信息的影响,同时也可能在风险或不确定的选择中减少潜在的负面后果的影响。 虽然之前的研究报道了高SS(HSS)志愿者对DAergic兴奋剂药物的反应更强,但也有人认为低感觉寻求者可能具有相对较高的增生性纹状体DA系统(Gjedde等,2010; 另见讨论),这将预测对低SS(LSS)受试者中特定激动剂的更大反应。 我们发现卡麦角林显着影响选择对概率和潜在损失信息的敏感性,并且关键的是,这些影响的程度强烈依赖于自我报告SS的基线差异。

材料和方法

参与者。

参与者为20健康男性(平均年龄,26.7年; SD,5.67年)。 排除标准包括在过去6个月期间不止一次出现的任何当前重大疾病,当前或历史上的精神疾病和/或娱乐性药物使用。 所有受试者都给出了明智的书面同意,该研究得到了伦敦大学伦理委员会的批准。

设计。

该研究根据受试者内部双盲安慰剂对照设计进行。 在第一次会议上,参与者被筛选出药物禁忌症,给予知情同意,并熟悉风险决策范例。 受试者还完成了Barratt冲动量表(BIS-11)和UPPS(紧急;(缺乏)预谋;(缺乏)毅力;感觉寻求)自我报告措施(Patton等人,1995; Whiteside和Lynam,2001),工作记忆能力的量度(根据Wechsler成人智力量表III的前数字范围; The Psychological Corporation,1997)和心理能力的标准化非语言量度(Raven的12个项目高级进阶矩阵; Pearson Education,2010年) )。 在第二和第三次(测试)疗程中,参与者于早上到达并接受含有20 mg多潘立酮(止吐药)的片剂,然后于20分钟后服用1.5 mg卡麦角林或安慰剂(药物和安慰剂片剂无法区分) )。 选择此剂量的剂量要大于先前研究中观察到的对行为影响不一致的剂量(1.25毫克; Frank和O'Reilly,2006),加入多潘立酮掩蔽剂以减轻潜在的物理副作用。

为了使药物血浆水平达到最大浓度,在摄入第二片后开始测试2 h(Andreotti等,1995)。 在每个测试阶段,参与者完成视觉模拟量表的情绪,影响,物理副作用和药物/安慰剂操作知识的测量。 药物/安慰剂顺序在受试者之间是平衡的,两次测试期间的最小洗脱期为2周。

危险的决策范式。

使用Rogers及其同事先前描述的概率选择任务探讨了危险的决策(罗杰斯等人,2003; Murphy等,2008)。 简而言之,在每次试验中,受试者被要求在两个同时呈现的赌博之间进行选择。 通过直方图在视觉上表示每次赌博,其高度表示赢得给定数量的点的相对概率。 可能增益的大小在每个直方图上方以绿色表示,可能损失的大小在下面以红色表示。

在每次试验中,一次赌博总是由50:50赢得或失去10点的机会组成(“控制”赌博,期望值0)。 替代(“实验”)赌博在(1)获胜概率(0.6或0.4),(2)可能增益幅度(30或70点)和(3)可能损失幅度(30或70点)中变化。

这些赌博属性完全交叉,产生了八种试验类型。 在做出每个选择之后给出视觉反馈(赢/输),并且在下一次试验之前呈现修订的运行总分。

受试者完成了四个20试验,并被告知他们设法达到的最高总分将转换为便士并在任务结束时作为现金奖励支付。 还记录了审议(响应)时间。

选择数据分析。

数据被分析为“实验性”赌博的比例选择,作为获胜概率,可能增益的大小和可能的损失的大小的函数。 具体而言,将比例选择数据输入到重复测量ANOVA中,其具有药物内受试者因素,获胜概率,预期增益的大小和预期损失的大小。 治疗顺序包括在模型中作为受试者之间的因素。 对响应时间数据进行了类似的分析。 还根据所选赌博的预期价值和“风险”来评估选择,后者被定义为每个选定赌博的可能结果的SD。 所有报告的简单效应分析均通过成对比较使用Bonferroni调整进行多重比较。 来自一个受试者的数据被破坏,因此被排除在分析之外。

成果

比例选择数据

没有发现药物秩序的显着主要影响,或药物和药物顺序因素之间的相互作用(两者都有 p > 0.09)。 为了使功效最大化,因此从模型中删除了药品订单,以进行后续分析。 一般而言,参与者获胜的可能性较高时,参与者选择“实验性”赌博的频率要高得多,而后者则较低。F(1,18) = 40.305, p <0.001,ηp2 = 0.691)。 相对于安慰剂,这种决策模式在卡麦角林下显着夸大(药物*获胜概率; F(1,18) = 6.733, p = 0.018,ηp2 0.272)。

当预期收益大于预期收益小时,受试者也更频繁地选择“实验性”赌博(F(1,18) = 50.522, p <0.001,ηp2 = 0.736)。 然而,没有强有力的证据表明这种选择模式在卡麦角林下是不同的(药物*可能增加的大小, F(1,18) = 3.615, p 0.074)。

最后,当预期损失大于预期损失小时,志愿者选择“实验性”赌博的次数要少得多(F(1,18) = 56.486, p = 0.001,ηp2 = 0.758)。 这种决策模式在卡麦角林(药物*可能损失的大小, F(1,18) = 6.773, p = 0.018,ηp2 = 0.273)。 有关这些效果的摘要,请参阅 图1.

图1。  

在安慰剂和卡麦角林下根据赌博属性按比例选择“实验性”赌博。 **p <0.001,*p <0.05。

卡麦角林对“实验性”赌博选择的总体比例没有影响(p = 0.480),并且没有涉及药物因子的显着高阶相互作用(全部 p > 0.2)。

与个体差异的互动

发现UPPS SS子核与药物对选择行为的影响显着相关[药物*获胜概率(pwin)* SS得分, F(1,17) = 6.331, p = 0.022,ηp2 = 0.271; 药物*损失* SS得分, F(1,17) = 11.501, p = 0.003,ηp2 = 0.404; 相比之下,年龄,估计智商,工作记忆容量和总自我报告的冲动都是 p > 0.3]。

事实上,药物与因素pwin的相互作用和预期损失的大小似乎主要是由SS分数较低的受试者推动的(图。 2A)。 简单效果分析显示,当通过SS分数的中值分割来定义LSS和HSS组时,当pwin高时,LSS选择更多“实验性”赌博(F(1,17) = 5.996, p 当Xwin低时(= 0.025)并且更少(F(1,17) = 7.808, p = 0.012)相对于安慰剂的药物。 相比之下,HSS组在药物和安慰剂条件之间选择低或高pwin选择方面没有差异(p > 0.2)。

图2。  

A卡麦角林对受试者选择行为的影响,通过UPPS SS子量表得分的中位数划分为HSS和LSS组。 仅对于LSS科目,根据以下信息,选择行为的调节被大大夸大了 ...

当潜在损失较小时,LSS也显示出选择较少赌博的非显着趋势(F(1,17) = 4.262, p = 0.0546),当潜在损失很大时更多的赌博(F(1,17) = 3.052, p = 0.090; 图。 2A),与安慰剂相比,卡麦角林。 在HSS组中,这些影响都没有达到显着性(p > 0.2)。 HSS和LSS组在任何其他自我报告的冲动性子量表得分,年龄,数字跨度或估计智商方面均无显着差异(所有 p > 0.3)。

为了在个体水平上量化这些影响,针对每个受试者计算药物对选择的影响的两个指标值(获胜概率的变化的影响程度的差异,或可能的损失的程度,对实验的比例选择的比例)在药物和安慰剂条件之间赌博)。 SS得分被发现是这两个指数的重要预测指标(r2ADJ = 0.229, p = 0.022; r2ADJ = 0.336, p = 0.005; 线性回归分析),但不是估计的智商,数字跨度,或其他自我报告的冲动性得分(全部 p > 0.1)。 在这两种情况下,寻求知觉评分较低的参与者,其行为受到卡麦角林的影响更大(图。 2B)。 这两个指数本身没有显着关联(p 0.117)。

审议时间

获胜的可能性,可能获利的大小或可能损失的大小对参与者的审议时间没有重大影响(所有 F <1),并且卡麦角林对响应时间没有明显影响(p = 0.204)。 药物,赌博属性和SS得分对审议时间没有显着的交互影响(全部 p > 0.3)。

预期价值和风险

在安慰剂和卡麦角林下,赌博的预期值与比例选择显着线性相关(r2ADJ = 0.890, p <0.001; r2ADJ = 0.737, p = 0.004; 回归系数没有显着差异, p = 0.924)。 赌博风险(SD)与两种药物条件下的比例选择无显着相关性(p > 0.5)。 药物对平均预期价值无明显影响(p = 0.582)或选择赌博的平均风险(p = 0.376)。 药物和SS评分在这些指标上也没有显着的相互作用(p > 0.2)。

基线时的个体差异

当仅考虑安慰剂会话的数据时,SS得分与赌博属性(pwin,预期收益和损失的大小)对选择的影响之间没有显着的相互作用(所有 p > 0.1)。 SS选择分数(所有选择的参数(即平均选择的赌博风险,平均选择的赌博期望值和获胜总分)之间也没有显着的关系。 p > 0.1)。 但是,SS评分与安慰剂平均商议时间之间存在显着的负相关性(r = -0.479, p = 0.038; 图。 3A),在卡麦角林下不明显(p > 0.5)。 对SS组受试者之间因素的平均审议时间的重复测量方差分析显示,低SS组受试者仅在安慰剂治疗阶段表现出明显减慢的趋势(药物* SS组相互作用, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; 图。 3B).

图3。  

A,安慰剂的平均选择审议时间与UPPS SS评分呈负相关(r = -0.479, p 0.038)。 B,LSS受试者仅在安慰剂疗程中表现出比HSS受试者更慢的选择审议时间。 **p <0.001,*p = 0.023。 ...

主观效果

在未修正的门槛上,参与者显得更加平静(p = 0.033)和昏昏欲睡(p = 0.017),也报告稍微头痛(p = 0.020),相对于安慰剂,在卡麦角林上。 然而,任何这些措施的变化与药物效应指数或自我报告的SS评分(均为全部)无显着相关 p > 0.4),这表明这既不会导致卡麦角林的主要作用,也不会导致卡麦角林作用的个体差异。 没有发现药物对其他潜在的物理副作用有重大影响(p > 0.25),情绪或影响音阶(p > 0.16; 在测试期间之间,共发现26种措施)和对药物/安慰剂操作的了解没有显着差异(t1,18 = 1.681, p 0.110)。

讨论

In 在这项研究中,我们发现单剂量的D2 / D3激动剂卡麦角林在不确定性或风险条件下对决策的显着影响,这关键地取决于自我报告的SS特征的基线差异。 总的来说,卡麦角林的作用是根据有关获胜概率的显式信号夸大选择行为的调制,同时根据有关可能损失大小的信息减弱选择调制(图。 1)。 重要的是,基线UPPS SS评分显着缓解了药物作用的程度(图。 2) - 卡麦角林对风险决策的影响程度(〜23-34%)占差异的很大一部分。 在这两种情况下,报告性状SS较低的个体表现出较强的卡麦角林对其选择行为的影响。

来自人类和动物研究的大量证据表明,D2R介导的神经传递在SS行为的个体差异中存在差异(Ratsma等,2001; Blanchard等,2009; Hamidovic等,2009; Gjedde等,2010)。 然而,之前使用D2ergic药物直接在动物和人类中操纵风险选择的尝试产生了不一致的结果(Hamidovic等,2008; Riba等人,2008; St. Onge和Floresco,2009; Simon等人,2011)。 这可能部分归因于风险定义的差异(例如,潜在奖励幅度的变化与厌恶结果的可能性),或者由于药物作用中的剂量依赖性影响。

突触前和突触后D2受体的存在意味着添加药物可能会对多巴胺能传递产生相反的影响(Usiello等,2000). 虽然突触前D2自身受体负向调节相位DA反应,但突触后D2R调节与风险表现有关的强直性DA信号传导。 (格蕾丝,1991; Fiorillo等,2003; Schmitz等人,2003; 舒尔茨,2010). 这导致难以解释药物效应,特别是在低剂量时,其中可能仅刺激更高亲和力的抑制性自身受体。 我们尝试通过使用高亲和力D2 / D2激动剂卡麦角林来确保刺激突触后D3Rs (Kvernmo等人,2006), 剂量高于之前的研究,其中观察到不一致的药物作用 (Frank和O'Reilly,2006)。 使用多潘立酮掩蔽来最小化潜在的非隐性副作用,例如恶心,并且总体受试者不知道药物/安慰剂操作。 我们还没有发现药物的负面影响增加的证据,这种影响以前被认为是主要是突触前药物作用的指标(例如, Hamidovic等,2008).

鉴于之前有报道称HSS对多巴胺能兴奋剂(如安非他明)的生理和主观反应增强,我们发现卡介醇对LSS的影响可能更大。Kelly等,2006; Stoops等,2007),SS评分与苯丙胺诱导的纹状体DA释放呈正相关(Riccardi等,2006)。 然而,Gjedde及其同事最近在PET证据的基础上提出,LSS具有较低的D2 / D3受体密度和较低的内源性DA水平,而HSS对应物则具有“增益”,即DA系统的“增益”(对多巴胺的反应性)。纹状体与SS评分呈负相关(Gjedde等,2010)。 因此,LSS参与者可能具有高DA增益。 因此,预计在我们的研究中使用的直接D2激动剂会对这些个体产生更大的影响。

为了支持这一假设,有证据表明LSS可能比HSS具有更低的内源性DA水平。 LSS表现出更高的血小板水平的单胺氧化酶(DA分解代谢; Zuckerman,1985; Carrasco等,1999并且LSS状态与纹状体中相对较低活性的多巴脱羧酶(DDC; DA合成的限速酶)相关; 通过两者的变化 DDC 基因本身(Derringer等,2010)和Taq1a多态性(Ratsma等,2001; Laakso等人,2005; Eisenberg等,2007)。 然而,目前没有证据表明LSS个体的DA神经传递增加了“增益”(例如,通过受体超敏反应)。

我们的研究有一些限制。 首先,卡麦角林在其D2R亲和力方面并不是绝对具体的。 它在5-HT上也具有有限的激动剂活性2A,5-HT2B和D1受体(Kvernmo等人,2006)。 因此,不可能完全确定其行为影响的潜在机制。 其次,虽然我们没有发现任何证据支持基线个体差异或D2激动因素对潜在结果的方差选择“风险”的影响,但在四个水平上,这种比较可能不足,因此不应将此结果视为结论。 使用更大范围的赌博风险的未来实验可能会进一步调查。 此外,鉴于我们的20受试者样本,该研究可能没有最佳动力,其结论将从未来的复制中受益。

尽管其具有明确的临床相关性,但目前在人类和动物中对风险决策的药理学操纵相对不足(Winstanley,2011)。 在本研究中,我们首次提供了我们的知识证据,SS特征的基线差异影响了药理学操作改变冒险行为的方式。 这些研究结果强调了在调查风险决策时考虑SS等个体差异的重要性,并且可能与开发涉及过度冒险的疾病(如病态赌博)的药物疗法有关。

脚注

这项工作得到了Wellcome Trust和英国医学研究委员会的支持。

作者声明没有竞争性的经济利益。

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