内源性皮质醇水平与纹状体赌徒中对货币与非货币线索的纹状体不平衡有关（2014）

Front Behav Neurosci。 2014 Mar 25; 8：83。 doi：10.3389 / fnbeh.2014.00083。 eCollection 2014。

李Y.1, Sescousse G.2, Dreher JC1.

抽象

病态赌博是一种行为成瘾，其特征是长期无法抵抗赌博的冲动。 它与吸毒成瘾有许多相似之处。 包括皮质醇在内的糖皮质激素被认为通过作用于中脑边缘奖励途径在成瘾行为的脆弱性中起关键作用。 根据我们之前关于病理性赌徒（PGs）腹侧纹状体对货币与非货币激励的不均衡敏感性的报告，我们调查了这种不平衡是否由内源性皮质醇水平的个体差异所介导。 我们使用功能性磁共振成像（fMRI）并检查了皮质醇水平与货币与非货币线索的神经反应之间的关系，而PG和健康控制则参与激励延迟任务操纵货币和色情奖励。 我们发现皮质醇水平与腹侧纹状体对PGs中的货币对色情线索的反应之间存在正相关，但在健康对照中则没有。 这表明腹侧纹状体是皮质醇调节PGs中与非赌博相关刺激的激励动机的关键区域。 我们的研究结果将糖皮质激素在药物成瘾中的作用扩展到行为成瘾，并有助于了解皮质醇对PGs奖励激励处理的影响。

关键词： 皮质醇，奖励，病理性赌博，功能磁共振成像，腹侧纹状体，成瘾，激励，糖皮质激素

介绍

在通过心理学或生理学唤醒刺激刺激下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴后，糖皮质激素（人类中的皮质醇和啮齿动物中的皮质酮）由肾上腺皮质产生（Sapolsky等， 2000; 赫尔曼等人， 2005; Ulrich-Lai和Herman， 2009）。 这些激素在正常的生理过程中具有重要作用，例如作用于抗应激和抗炎途径，并且通过这样做，对行为具有广泛的影响。 在过去几年中，糖皮质激素对精神障碍的潜在作用越来越受到关注（Meewisse等， 2007; 温根菲尔德和沃尔夫， 2011）。 特别是，在寻找药物成瘾的风险因素时，越来越多的证据表明HPA功能与药物暴露之间存在相互作用（Stephens和Wand， 2012）。 例如，在啮齿动物中观察到糖皮质激素水平与精神兴奋剂自我给药之间的正相关性（Goeders和Guerin， 1996; Deroche等人， 1997）。 此外，药物管理产生类似压力的皮质醇反应（Broadbear等， 2004和类似地，皮质醇的急性给药促进可卡因依赖个体对可卡因的渴望（Elman等， 2003）。 这些发现不仅指出了糖皮质激素和成瘾之间的联系（Lovallo， 2006），但也强调需要发展综合理论，解释它们影响成瘾行为的机制。

动物和人类神经影像学研究表明，成瘾涉及改变中脑边缘奖励系统的功能（Koob和Le Moal， 2008; Koob和Volkow， 2010; 舒尔茨 2011）。 另一项研究表明，改变的HPA反应与多巴胺能调节的变化有关（Oswald和Wand， 2004; 亚历山大等人， 2011并且糖皮质激素对中脑边缘通路中的多巴胺释放具有调节作用，特别是在伏隔核中（NAcc; Oswald等， 2005; Wand等人， 2007）。 基于这一证据，有人提出糖皮质激素对滥用药物的行为反应具有促进作用，并且这些效果得到实施 通过 对中脑边缘奖励制度的行动（马里内利和广场， 2002; de Jong和de Kloet， 2004）。 此外，在激励致敏理论的基础上，声称中脑边缘奖励系统介导成瘾相关的线索超敏反应（罗宾逊和贝里奇， 1993; Vezina， 2004, 2007; 罗宾逊和贝里奇， 2008），有人提出糖皮质激素通过直接调节这种神经系统促成药物成瘾（Goodman， 2008; 文森和布伦南， 2013).

病态赌博是一种以强迫性赌博行为和失控为特征的行为成瘾，最近受到了很多关注（van Holst等， 2010; Conversano等人， 2012; Achab等人， 2013; Clark和Limbrick-Oldfield， 2013; Petry等人， 2013; 波坦察， 2013）。 由于病理性赌博行为与临床现象学（例如，渴望，耐受，强迫使用或戒断症状），遗传性和神经生物学特征（Potenza， 2006, 2008; 佩特里， 2007; Wareham和Potenza， 2010; 利曼和波坦察， 2012），它可能同样受糖皮质激素的影响。 然而，关于糖皮质激素激素与病理性赌博中的激励奖励处理之间的相互作用知之甚少。 在本研究中，我们研究了内源性皮质醇如何调节PGs中货币和非货币线索的处理。 为了实现这一目标，我们使用激励延迟任务重新分析以前发布的数据，该任务操纵PG和健康控制中的货币和色情奖励（Sescousse等， 2013），并进行基础皮质醇水平和神经反应之间的进一步相关性分析。 基于糖皮质激素在药物成瘾中的作用，我们预计内源性皮质醇水平与成瘾相关线索与非成瘾相关线索的神经反应相关。 具体来说，由于我们之前发表的分析发现赌徒腹侧纹状体对货币对色情线索的反应不同（Sescousse等， 2013），我们预计较高的皮质醇水平与预期PG中的货币对色情奖励的差异反应增加有关。

材料和方法

主题

我们评估了20健康对照受试者和20 PGs。 所有人都是右撇子的异性恋男性。 我们选择只研究男性，因为男性对视觉性刺激的反应通常比女性更多（Hamann等， 2004; 鲁普和瓦伦， 2008并且因为男性中病态赌博的流行率高于女性（Blanco等， 2006; 凯斯勒等人， 2008）。 来自这些受试者的数据集已经用于我们发表的功能磁共振成像（fMRI）研究，旨在比较健康对照和病理赌徒的初级和次级奖励（PGs; Sescousse等， 2013）。 我们目前的分析专注于与皮质醇水平的关系，因此是完全原创的。 如Sescousse等人所述。 （2013），我们发布的分析排除了来自两个PG的数据，这是由于一个案例中任务呈现的技术问题，以及由于在另一个案例中整个任务中的享乐评级方面的高度不一致的行为。 在目前的分析中，我们进一步放弃了来自一个病态赌徒的数据，因为成功收集血液样本失败。 因此，报告的结果基于20健康对照受试者和17 PG。 所有受试者均签署了书面知情同意书以参与实验。 该研究得到了当地伦理委员会（法国里昂的LéonBérard中心）的批准。

受试者接受半结构化访谈（Nurnberger等， 1994）由精神科医生执行。 所有PG都符合病理性赌博诊断的DSM-IV-TR [精神障碍的诊断和统计手册（第四版，文本修订）]标准。 南奥克斯赌博屏幕调查问卷（SOGS;范围：5-5）（Lesieur和Blume，患者）的最低分数为14 1987）。 重要的是，所有人都是活跃的赌徒，没有人接受任何类型的治疗或治疗。 健康对照受试者在SOGS调查问卷上得分为0，除了一名得分为1的受试者。 在这两组中，过去一年的重度抑郁症或药物滥用/依赖（尼古丁依赖除外）的病史被认为是排除标准。 基于终生诊断排除所有其他DSM-IV-TR轴I障碍。

我们使用了一些问卷来评估我们的受试者。 尼古丁依赖的Fagerstrom测试（FTND; Heatherton等， 1991）测量他们的尼古丁依赖严重程度; 酒精使用障碍识别测试（AUDIT; Saunders等， 1993）被用来估计他们的饮酒量; 医院焦虑和抑郁量表（HAD; Zigmond和Snaith， 1983）用于评估目前的抑郁和焦虑症状; 最后是性唤起库存（SAI; Hoon and Chambless， 1998）用于评估他们的性唤起。 两组在年龄，尼古丁依赖，教育，饮酒和抑郁症状方面相匹配（表 （Table1）.1）。 PG在HAD调查问卷的焦虑量表上得分略高。 重要的是，两组在收入水平和性唤起方面没有差异（表 （Table1），1），从而确保各组之间的货币和色情奖励具有可比性的动机。

表1 

PG和健康对照的人口统计学和临床​​特征.

为了评估受试者的货币动机，我们询问了他们从0.20到1从街上拿起5€硬币的频率（Tobler等， 2007并根据该标准匹配两组（表 （Table1）.1）。 为了确保所有受试者都处于类似的动机状态以观察色情刺激，我们要求他们在扫描期间的24期间避免任何性接触。 最后，我们还试图通过告诉受试者他们参与的经济补偿将累计在三次运行之一中累积的奖金来增强资金动机。 然而，出于道德原因，并且受试者不知情，他们在实验结束时都收到了固定数额的现金。

所有受试者均无药物治疗，并指示在扫描当天不使用除香烟以外的任何滥用物质。

实验任务

我们使用激励延迟任务同时提供色情和金钱奖励（图 （Figure1A）.1A）。 试验总数为171。 他们每个都包括两个阶段：奖励预期和奖励结果。 在预期期间，受试者看到一个12线索宣布即将到来的奖励的类型（货币/情色），概率（25 / 50 / 75％）和强度（低/高）。 另一个控制线索与空奖励概率相关联。 在可变延迟时段（代表伪随机抽签的问号）之后，要求受试者执行视觉辨别任务。 如果他们在小于1的时间内正确回答，则允许他们查看伪随机抽签的结果。 在奖励试验中，结果要么是色情图片（具有高或低色情内容），要么是安全提示赢得的金额（高[10 / 11 / 12€]或低[1 / 2 / 3€] ]）。 在每个奖励结果之后，要求受试者在1-9连续量表上提供享乐等级（1 =非常高兴; 9 =非常高兴）。 在非奖励和对照试验中，受试者被呈现“混乱”图片。 最后使用固定十字作为可变长度的试验间间隔。

图1 

激励延迟任务和行为结果。 （一个） 受试者首先看到一个提示，告知他们即将到来的奖励的类型（象形图），强度（象形图的大小）和概率（饼图）。 这里有三种情况：75％接受的机会 ...

刺激

使用两种类型（高强度和低强度）的色情图片和货币收益。 裸体是推动色情刺激奖励价值的主要标准，我们把它们分成了一个“低强度”组，在内衣或泳衣中展示女性，以及一个以诱人的姿势展示裸女的“高强度”组。 每个色情图片在任务过程中只出现一次，以避免习惯化。 通过随机改变所涉金额（低金额：1，2或3€;高金额：10，11或12€），引入类似的惊喜元素以获得金钱奖励。 在非奖励和对照试验中显示的图片是用于奖励试验的图片的加扰版本，因此在色度和亮度方面包含相同的信息。

血浆皮质醇测量

为了尽量减少昼夜激素节律的影响，我们在8.50和11.45 AM之间进行了所有fMRI会话。 在扫描期之前，收集血样（平均时间，9.24 AM±0.27 mn）以测量每个受试者的血浆皮质醇水平。 皮质醇浓度通过放射免疫测定法使用在用皮质醇3-O（羧甲基肟）牛血清白蛋白缀合物免疫的兔中产生的抗血清测量， 125我皮质醇作为示踪剂和缓冲液含有8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS），用于皮质醇 - 皮质类固醇结合球蛋白解离。 以下是该程序的说明。 100μL 125将皮质醇（10000 dpm）与标准品或样品（10μL），缓冲液（500μL）和100μL的抗血清溶液混合。 将样品在45℃下孵育37 min并在1℃下孵育4 h。 通过成瘾的PEG-抗兔γ球蛋白的混合物分离结合的和游离的皮质醇。 离心后，在γ-计数器中计数含有与抗体结合的皮质醇的上清液的放射性。 在3.5 nmol / L皮质醇水平下，内部和批间变异系数分别小于5.0和300％。 该方法已通过气相色谱/质谱测量验证（Chazot等， 1984).

功能磁共振成像（fMRI）数据采集

使用八通道头部线圈在1.5 T Siemens Sonata扫描仪上进行成像。 扫描会话分为三次。 每个提示包括四个重复的每个提示，除了控制条件，重复九次。 这产生了总共171试验。 在每次运行中，不同条件的顺序是伪随机化的并且被优化以改善信号反卷积。 运行的顺序在受试者之间是平衡的。 在扫描之前，所有受试者都接受口头指导并在短期培训课程中熟悉认知任务。 三个功能运行中的每一个都由296卷组成。 每个体积（视场，220 mm;矩阵，64×64;体素大小，3.4×3.4×4 mm;间隙，0.4 mm）采集平行于前连合 - 后连合线的二十六个交错切片，使用梯度回波平面成像（EPI）T2 *加权序列（重复时间，2500 ms;回波时间，60 ms;翻转角度，90°）。 为了改善局部场均匀性并因此最小化眶额区域中的易感性伪影，在包括眶额皮质（OFC）和基底神经节的矩形区域内进行手动匀场。 随后在每个受试者中获得高分辨率T1加权结构扫描。

功能磁共振成像（fMRI）数据分析

使用统计参数映射（SPM2）进行数据分析。 预处理过程包括删除每次运行的前四个功能体积，剩余体积的切片定时校正和每个时间序列的第一个图像的空间重新排列。 随后，我们使用了tsdiffana实用程序1 在我们的一般线性模型中搜索时间序列中的残余伪像并使用虚拟回归量对它们进行建模。 然后，使用SPM2的EPI模板将功能图像归一化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）立体定位空间，并在半最大性各向同性高斯核中使用10 mm全宽进行空间平滑。 使用icbm152模板脑将解剖扫描标准化为MNI空间并在受试者中进行平均。 平均解剖图像用作模板以显示功能激活。

在预处理步骤之后，对来自每个受试者的功能数据进行事件相关的统计分析。 对货币和色情线索的响应分别建模，2.5的盒子车功能锁定到提示的开始。 对于每个提示，添加两个正交参数回归量以考虑奖励概率和强度的试验到试验变化。 对照条件在单独的回归量中建模。 与结果相关的反应被建模为与奖励出现时间锁定的事件。 两种奖励（货币/色情）和两种可能的结果（奖励/未奖励）被建模为四个独立的条件。 对每个奖励条件进一步添加两个对概率和评级进行线性建模的协变量，而对每个非奖励条件添加另一个对概率建模的协变量。 最后一个回归量模拟了控制条件下的加扰图像的出现。 所有回归量随后与规范的血液动力学反应函数进行卷积并进入第一级分析。 将具有128截止值的高通滤波器应用于时间序列。 基于一般线性模型输出的参数估计来计算对比度图像，然后在第二级组分析中通过。

二级分析集中在预期阶段。 首先，我们检查了赌徒减去对照对象的对比“货币>色情提示”。 使用校正的聚类智能家庭误差（FWE）设定阈值 p <0.05。 然后，基于我们的假设，我们研究了基础皮质醇水平与大脑对金钱和色情线索的差异反应之间的关系。 为每个组分别计算此相关性，然后在组之间进行比较。 根据我们的 先验 关于腹侧纹状体在激励显着性对奖励线索的作用中的作用的假设，我们使用了基于7 mm半径球的小体积校正（SVC），该球体以最近在奖励处理的荟萃分析中报告的峰值体素为中心（x, y, z = 12，10，-6; x, y, z = -10，8，-4）（Liu et al。， 2011）。 我们使用了聚类FWE校正阈值 p ≤0.05。 为了进一步描述激活模式，我们使用EasyROI工具箱从腹侧纹状体中的重要簇中提取参数估计值。

成果

荷尔蒙数据

在基础皮质醇水平中没有观察到PG和健康对照受试者之间的显着差异（PGs：平均值= 511.59，SD = 137.46;健康对照：平均值= 588.7，SD = 121.61; t(35) = -1.81， p > 0.05）。 这与最近的研究结果一致，即娱乐性和PGs之间的基础皮质醇水平无差异（Franco等人， 2010; 巴黎等人， 2010a,b）。 此外，我们对PGs中皮质醇水平与赌博症状严重程度进行了相关性分析，并按SOGS量表进行了索引。 我们的结果没有揭示这些变量之间的显着相关性（r = -0.35， p 0.17）。

宠物行为研究

在我们之前的研究中（Sescousse等， 2013），主要的行为发现是反应时间数据中的群体×奖励类型相互作用，反映了与赌徒中的金钱奖励相比较的色情动机。 鉴于由于未能收集荷尔蒙数据，我们目前的分析中丢弃了一名受试者，我们在没有此主题的情况下再次进行了此分析。 没有这个主题，前一组×奖励类型的互动仍然很重要（F（1，35） = 7.85， p <0.01）。 另外，图基的 事后 t- 测试证实，这种相互作用是由于色情的反应时间较慢（平均值= 547.54，SD = 17.22），而赌徒的金钱奖励（平均值= 522.91，SD = 14.29）相对于健康对照（p <0.01）（图 （Figure1B）.1B）。 然而，两组中基础皮质醇水平与辨别任务的表现之间没有显着相关性。

脑皮质醇相关性

我们之前发表的分析揭示了腹侧纹状体中的一组×奖励类型相互作用，反映了PGs与对照组相比对货币对色情线索的较大差异反应（Sescousse等， 2013）。 在我们目前的分析中，除去丢弃的对象后，组×奖励类型相互作用的结果仍然显着（x, y, z = -9，0，3， T = 4.11; 18，0，0， T = 3.88; p器（SVC） <0.05，FWE）。 目前的分析集中在这种差异反应如何与内源性皮质醇水平相关。 受试者之间的相关性分析显示，赌徒腹侧纹状体中皮质醇水平与对金钱和色情线索的BOLD响应之间呈正相关（x, y, z = 3，6，-6， T = 4.76， p器（SVC） <0.05，FWE； 数字 Figure2A），2A），但在健康对照中没有这种关系。 群体之间的直接比较也很重要（x, y, z = -3，6，-6， T = 3.10， p器（SVC） ≤0.05，FWE; 数字 Figure2B）.2B）。 我们另外检查了与对照线索相比，皮质醇水平是否与每个奖励提示分别引起的大脑活动相关。 该分析未显示任一组腹侧纹状体的任何显着相关性（at p <0.001（未校正）。

图2 

赌徒中纹状体线索反应性与基础皮质醇水平的相关性。 （一个） 赌徒的腹侧纹状体对货币对色情线索的反应与基础皮质醇水平正相关。 散点图说明了这一点 ...

讨论

据我们所知，这是第一项探索PGs激励延迟任务期间皮质醇水平与大脑激活之间关系的研究。 符合我们的要求 先验 假设，我们观察到，与健康对照相比，较高的内源性皮质醇水平与赌徒腹侧纹状体中货币对色情线索的差异神经反应增加有关。 这表明皮质醇在偏向赌徒相对于非货币线索的货币动机中的特定作用。 因此，皮质醇可能通过增强与其他刺激相关的赌博相关线索的显着性而有助于PG中的成瘾过程。 因为PG中赌博相关线索的强化激励突显引发了赌博冲动，这支持了皮质醇和PGs追求金钱奖励的动机之间的联系。

皮质醇可能通过其作用来影响诱发大脑活动的一种可能机制是NAcc中的糖皮质激素受体。 已经表明，糖皮质激素通过与两种主要的细胞内受体结合起作用于大脑：盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体。 糖皮质激素在奖赏相关行为中起着重要作用 通过 它们对中脑边缘多巴胺电路和特别是NAcc的影响。 例如，动物证据表明糖皮质激素通过糖皮质激素受体促进NAcc壳中的多巴胺传递（Marinelli和Piazza， 2002）。 微透析研究报道，皮质酮对NAcc中的多巴胺传递具有刺激作用（Piazza等， 1996）。 此外，输注糖皮质激素受体拮抗剂对NAcc中药物诱导的多巴胺释放具有抑制作用（Marinelli等， 1998）。 根据动物的这些发现，人类研究发现皮质醇水平与苯丙胺诱导的腹侧纹状体多巴胺释放正相关（Oswald等， 2005).

值得注意的是，我们没有观察到PG和对照之间基础皮质醇水平的差异。 尽管这一发现与先前的报道一致，表明PG和休闲赌徒之间的基础皮质醇水平没有差异（Meyer等， 2004; 巴黎等人， 2010a,b），并不意味着PG中没有HPA功能障碍。 事实上，虽然大多数先前研究PG中皮质醇水平的研究都集中在HPA对诱发应激的线索的反应，如赌博线索（Ramirez等， 1988; 梅耶等人， 2000; Franco等人， 2010），在目前的研究中，我们测量了基线皮质醇及其与纹状体激活的关系。 此外，需要考虑其他因素，例如收集血液或唾液用于皮质醇水平评估的一天的时间，因为已知皮质醇水平的内源性昼夜变化，其可能在PG与健康对照或娱乐性赌徒之间变化。 特别是，PGs在醒来后可能比休闲赌徒有更大的皮质醇升高（Wohl等， 2008).

另一个需要考虑的重要方面是，尽管皮质醇经常被用作心理压力的生物标志物，但皮质醇与HPA相关内分泌信号的其他测量值之间的线性关系并不一定存在（Hellhammer等， 2009）。 此外，健康对照中奖赏相关活动与基础皮质醇水平之间缺乏关系与神经影像学文献中观察到的健康个体奖励处理中的急性应激和皮质醇水平的可变效应一致。 例如，最近的一项研究报告说，压力会减少NAcc激活以响应奖励提示，但皮质醇会抑制这种关系，因为高皮质醇与更强的NAcc激活有关，以响应奖励（Oei等， 2014）。 另一项研究报告说，急性应激降低了背侧（非腹侧）纹状体和OFC对货币结果的反应（Porcelli等， 2012虽然使用情绪诱导程序在应激组和对照组之间没有观察到NAcc的差异（Ossewaarde等， 2011）。 来自功能磁共振成像研究的证据表明，压力，皮质醇水平和大脑激活之间的非平凡关系，并表明压力和皮质醇可能在通过腹侧纹状体调节对潜在有益刺激的敏感性方面发挥不同的中介作用。

需要考虑本研究的一些局限性。 首先，只有男性PG参与了当前的研究。 目前尚不清楚我们目前的调查结果是否会扩展到女性赌徒。 这是一个重要的问题，因为赌博活动的几个方面存在性别差异（Tschibelu和Elman， 2010; 格兰特等人， 2012; González-Ortega等人， 2013; van den Bos等人， 2013）。 此外，许多激素因素对认知功能的调节作用因性别而异（Kivlighan等， 2005; 赖利 2012; 背心和派克， 2013）。 目前的研究仅包括男性，因为他们对视觉性刺激的反应通常比女性更敏感（Stevens和Hamann， 2012; Wehrum等人， 2013与女性相比，赌博问题或赌博严重程度的风险增加（Toneatto和Nguyen， 2007; Wong等人， 2013）。 其次，我们不能对皮质醇对神经反应的影响做出因果推论，因为我们的结果是基于相关性分析。 与安慰剂相比，需要使用外部皮质醇给药的药理学设计来评估皮质醇对赌博成瘾的因果作用。 尽管存在这些局限性，但我们认为，我们目前的研究结果为进一步研究皮质醇与大脑对激励线索的反应之间的相互作用奠定了基础。

结论

我们发现，在PGs中，内源性皮质醇水平与腹侧纹状体的差异激活相关，以响应与非赌博相关的激励相关的赌博相关激励。 我们的研究结果表明，将内分泌学与认知神经科学方法相结合，以阐明不适应性赌博行为的神经机制的重要性。 最后，这项研究可能对进一步研究调查皮质醇对发展行为成瘾（如病态赌博）的脆弱性的作用具有重要意义。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

这项工作是在法国国家研究机构（ANR）运营的“Investissements d'Avenir”（ANR-11-IDEX-0042）计划中，在里昂大学的LABEX ANR-11-LABEX-0007框架内完成的。 。 Yansong Li获得了Pari Mutuel Urbain（PMU）博士奖学金的支持。 Guillaume Sescousse由法国研究部和医学研究基金会提供奖学金。 我们感谢P. Domenech和G. Barbalat对PG的临床评估。 我们感谢I. Obeso博士对CERMEP-Imagerie du Vivant的手稿和工作人员进行了有益的修改，以获得有用的数据收集帮助。

脚注

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