多巴胺对病态赌博或赌博障碍有多重要? (2013)

Front Behav Neurosci。 2013; 7:206。

在线发布Dec 23,2013。 DOI:  10.3389 / fnbeh.2013.00206
PMCID:PMC3870289

病态赌博[PG-现在被称为DSM-5中的“赌博障碍”(APA, 2013; Petry等人, 2013)]的特点是赌博的适应不良模式与功能的显着损伤有关。 在过去的十年中,在理解PG的病理生理学方面取得了重大进展(Potenza, 2013)。 PG与物质使用障碍之间的相似之处(Petry, 2006; 波坦察, 2006; 利曼和波坦察, 2012)促使DSM-5中的PG重新分类为成瘾性疾病(而不是像DSM-IV中的情况那样的脉冲控制障碍)。

多种神经递质系统与PG有关,包括5-羟色胺能,去甲肾上腺素能,多巴胺能,阿片类药物和谷氨酸能(Potenza, 2013)。 了解这些与PG相关的系统对于药物开发在临床上是重要的,因为目前没有FDA批准的具有PG适应症的药物。 多巴胺长期以来一直与物质成瘾有关,早期文章假设多巴胺在PG中具有同样重要的作用(Potenza, 2001)。 然而,多巴胺在PG中的确切作用仍不清楚。 对脑脊液样本的研究表明,PG中多巴胺含量低,多巴胺代谢物含量高,提高了多巴胺转换的可能性(Bergh等, 1997)。 然而,靶向多巴胺功能的药物尚未证实PG的临床效果。 例如,阻断多巴胺D2样受体功能的药物(如奥氮平)在小型随机临床试验中显示出阴性结果(Fong等, 2008; McElroy等人, 2008)。 此外,广泛用于治疗精神病(氟哌啶醇)的D2样多巴胺受体拮抗剂被发现可增加PG患者的赌博相关动机和行为(Zack和Poulos, 2007)。 然而,支持多巴胺能(和肾上腺素能)的药物安非他明也导致PG中与赌博相关的思想和行为增加(Zack和Poulos, 2004).

最近的成像研究已经开始使用放射性配体和正电子发射断层扫描来研究PG中的多巴胺功能。 与可卡因依赖性的发现相反,其中在[可见组间差异]11C] raclopride在纹状体中的结合,两个研究组在PG和对照组中观察到相似的水平(Linnet等, 2010, 2011; Clark等人, 2012)。 同样,使用[没有观察到PG和对照组之间的组间差异。11C] raclopride或D3偏好的激动剂 - 放射性配体[11C] - (+) - 丙基 - 六氢 - 萘并 - 恶嗪(PHNO)(Boileau等, 2013)。 然而,在这些研究中,报告了与情绪相关或普遍冲动,不利决策或问题赌博严重性的关系,表明多巴胺功能可能与PG的特定方面有关(Potenza和Brody, 2013)。 这些发现与PG代表异质性病症的观点一致,并且鉴定生物学相关的个体差异或亚组可以帮助推进治疗开发或治疗干预的适当靶向。

在帕金森氏病(PD)中,多巴胺与PG之间存在有据可查的关联(Leeman和Potenza 2011)。 具体而言,多巴胺激动剂(例如,普拉克索,罗匹尼罗)与PG相关,并且在PD患者的其他领域(与性,饮食和购物有关)中存在过量或有问题的行为(Weintraub等, 2010)。 此外,左旋多巴给药也与PD中的这些病症有关(Weintraub等, 2010)。 然而,似乎与多巴胺无关的因素(例如,PD发病年龄,婚姻状况和地理位置)也与PD中的这些病症有关(Voon等, 2006; Weintraub等人, 2006, 2010; Potenza等人, 2007),突出这些疾病的复杂病因。 尽管如此,在一项使用[11C] raclopride,PD和PG的个体与单独PD的个体相比,腹侧(但不是背侧)纹状体在基线时减少了D2样结合并且更大[11C]在赌博/决策任务期间的raclopride位移(表明在任务执行期间PG组中更多的多巴胺释放)(Steeves等, 2009)。 这些发现让人回想起那些暗示左旋多巴诱导的位移[11C] raclopride在腹侧而非背侧纹状体PD受试者自我施用多巴胺替代疗法过量(与那些没有的人相比)(Evans等, 2006)。 正如其他研究结果所表明的那样,与PD中的行为成瘾相关(与仅有PD的人相比),在基线和冒险期间腹侧纹状体的信号相对减少(Rao等, 2010),一个问题是多巴胺是否可能与PD中的这些过程有关。 在模拟赌博期间非基于配体的成像中非PD PG中看到的相对钝的腹侧纹状体激活存在类似的问题(Reuter等, 2005)和货币奖励处理(Balodis等, 2012a; Choi等人, 2012)。 虽然多项研究发现,在货币奖励预期阶段(特别是在执行货币激励延迟任务期间)跨越多种成瘾性疾病[例如,酒精使用(Wrase等人, 2007; Beck等人, 2009)和烟草使用(Peters等, 2011)疾病]和其他以脉冲控制受损为特征的疾病[例如暴饮暴食症(Balodis等, 2013, 在新闻)],其他研究发现PG患者和其他成瘾患者的奖励处理过程中腹侧纹状体激活相对增加(Hommer等, 2011; van Holst等人, 2012a),进一步提出关于纹状体功能如何对PG和成瘾产生精确贡献以及多巴胺如何参与这些过程的问题(Balodis等, 2012b; Leyton和Vezina, 2012; van Holst等人, 2012b).

尽管上述大部分放射性配体相关数据研究了D2 / D3受体功能,但PG中需要考虑其他多巴胺受体。 例如,在一项啮齿动物的老虎机任务中,D2样受体激动剂喹吡罗增强了对近乎未命中试验的错误预期,并且这种效应被选择性D4(但不是D3或D2)多巴胺受体拮抗剂(Cocker)减弱。等人, 2013)。 这些临床前研究结果补充了人类研究,这些研究表明D4多巴胺受体在赌博行为中的作用。 例如,编码D4多巴胺受体的基因的等位基因变异与对左旋多巴相关的赌博行为增加的差异反应有关(Eisenegger等, 2010)。 这些研究结果补充了大量文献,将D4多巴胺受体与冲动相关结构和注意力缺陷/多动障碍等疾病联系起来,尽管有些不一致(Ebstein等, 1996; Gelernter等人, 1997; DiMaio等人, 2003)。 作为临床前(Fairbanks等, 2012)和人类(Sheese等人, 2012)数据表明涉及编码D4多巴胺受体的基因的基因 - 环境相互作用以及冲动或控制不良行为的方面,进一步的研究应该检查D4多巴胺受体在PG中的作用,特别是在对环境和遗传进行仔细评估的研究中因素。 虽然几种D4偏好/选择性激动剂化合物(例如,PD-168,077和CP-226,269)已用于临床前研究以研究D4受体,但需要进一步研究人类D4多巴胺受体,可通过正电子发射来实现 - 断层扫描研究 - 这代表了未来研究的重要一线(Bernaerts和Tirelli, 2003; Tarazi等人, 2004; Basso等人, 2005)。 此外,由于D1多巴胺受体与可卡因依赖等成瘾有关(Martinez等, 2009),D1多巴胺能系统在PG中的作用值得探索。

上述发现表明多巴胺能功能如何促成PG和其他成瘾目前处于理解的早期阶段。 目前的数据表明,多巴胺功能的个体差异可能会模糊PG和非PG群体之间的差异,可以说是迄今为止在多巴胺能病理学(PD)组中观察到的最强组间差异。 PG和非PG受试者中与多巴胺功能相关的个体特征(例如,冲动,决策和赌博相关行为)也值得从临床角度考虑,并表明这些特征可能代表与生物学特别紧密相关的新治疗靶点。功能[提高他们可能特别适合用药物治疗的可能性(Berlin等, 2013)]。 此外,其他潜在的内表型如强迫症(Fineberg等, 2010, 在新闻)考虑到他们与PG治疗结果的初步联系,值得考虑(Grant等, 2010)。 另外,可以调节多巴胺功能的系统需要在治疗开发中进一步考虑。 例如,在随机临床试验中,已发现纳美芬和纳曲酮等阿片类拮抗剂在治疗PG方面优于安慰剂(Grant等, 2006, 2008b),尤其是那些有严重赌博冲动或酗酒历史的人(Grant et al。, 2008a)。 同样,谷氨酸能系统需要在这方面加以考虑(Kalivas和Volkow, 2005),初步数据将营养保健品n-乙酰半胱氨酸与PG阳性治疗结果联系起来(Grant等, 2007)。 由于解剖多巴胺系统提供了对PG的了解,因此应采用类似的方法来研究PG中的5-羟色胺功能(Potenza等, 2013),特别是在PG治疗中使用5-羟色胺能药物的不一致结果(Bullock和Potenza, 2012)。 研究PG的神经生物学和临床特征的系统方法应该有助于推进PG的预防和治疗策略。

披露

Marc N. Potenza博士对该手稿的内容没有财务利益冲突,并已获得以下方面的财务支持或赔偿:Marc N. Potenza博士曾为勃林格殷格翰,艾恩伍德和伦贝克提供咨询和建议; 在Somaxon咨询并拥有财务利益; 已获得Mohegan Sun赌场,国家负责任游戏中心,森林实验室,Ortho-McNeil,Oy-Control / Biotie,Psyadon,葛兰素史克公司,美国国立卫生研究院和退伍军人管理局的研究支持; 曾参加过有关吸毒,冲动控制障碍或其他健康主题的调查,邮件或电话咨询; 已就与冲动控制障碍有关的问题向律师事务所和联邦公设辩护律师事务所咨询; 在康涅狄格州心理健康和成瘾服务部问题赌博服务计划中提供临床护理; 已经为美国国立卫生研究院和其他机构进行了拨款审查; 有客人编辑的期刊栏目; 在大回合,CME活动以及其他临床或科学场所进行过学术讲座; 并为心理健康文章的出版商生成了书籍或书籍章节。

致谢

这项研究由美国国家药物滥用研究所(NIDA)资助P20 DA027844,美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所RL1 AA017539,康涅狄格州心理健康与成瘾服务部,康涅狄格州心理健康中心以及美国国家负责人中心资助耶鲁大学游戏研究卓越中心。

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