亨廷顿病（2014）中的冒险和病态赌博行为

面前。 Behav。 Neurosci。，02 April 2014 |

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹，Ard Peeters¹ 和 Ruud van den Bos^2*

¹Chardon Pharma，Herpen，荷兰
²荷兰奈梅亨奈梅亨Radboud大学理学院有机动物生理学系

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，其特异性地影响间接途径的纹状体神经元，导致肌肉协调性的进行性下降以及情绪和认知控制的丧失。有趣的是，病态赌博和其他成瘾的倾向涉及受HD影响的相同皮质 - 纹状体回路的干扰，并显示类似的与抑制相关的症状，包括改变对惩罚和奖励的敏感性，冲动性以及无法考虑长期优势超过短期奖励。 HD患者和病态赌徒也在风险决策任务上表现出类似的性能缺陷，例如爱荷华州赌博任务（IGT）。这些相似之处表明HD患者可能是赌博问题的风险群体。然而，这些问题仅偶然在HD患者中观察到。在这篇综述中，我们的目的是描述HD中病理性赌博的风险，以及潜在的神经生物学机制。特别是随着目前易于访问的互联网赌博机会的增加，了解这些风险并相应地提供适当的患者支持非常重要。基于神经病理学和行为学发现，我们建议HD患者可能没有增加寻求风险和开始赌博的倾向，但是一旦他们从事赌博活动，他们确实有更多的机会发展成瘾。因此，应谨慎考虑互联网赌博可能性和相关成瘾的当前和未来发展，特别是对于像HD患者这样的弱势群体。

介绍

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种遗传性神经退行性疾病，以常染色体显性遗传方式遗传。该疾病的特征是进行性运动，认知和行为症状，这通常在30和50年龄之间变得明显，并且在疾病发作后的10-20年中导致过早死亡。 HD是由亨廷顿基因（HTT）中的突变引起的，其导致蛋白质聚集，几种细胞过程的失调，并最终导致细胞死亡。神经元变性最初选择性地发生在纹状体（尾状核和壳核）中，在那里它影响用于控制运动和认知功能的皮质 - 纹状体通路（Reiner等，2011; Vonsattel等，2011）。在运动水平，这种退行性过程表现为紊乱的运动（舞蹈病），而在认知/行为层面，患者表现出“执行功能障碍综合症”，其中包括冲动性，风险评估不佳以及无法阻止不良疗程行动（Hamilton等人，2003; Duff等，2010b）。在与物质或活动相关的成瘾行为中可以看到类似的行为和认知症状（纽曼，1987; Rosenblatt，2007; Iacono等，2008）。因此，可以预期HD患者有发展成瘾的风险。实验室环境中的决策模式确实提出了先进HD患者风险决策的缺陷（例如， Stout等人，2001），并且在该患者组中偶然观察到病理性赌博（De Marchi等人，1998）。然而，这些发现是罕见的，并且令人惊讶的是，很少有研究直接检查例如HD中的行为去抑制的症状和后果。

在这篇综述中，我们将论证HD患者可能是发展有问题赌博的风险群体。首先，有问题的赌博的特点是受试者无论金融，个人或职业问题都无法停止赌博。基于神经生物学紊乱和行为症状，HD患者中停止赌博行为的能力似乎减弱或消失。其次，由于对赌博的态度更加自由，并且合法和非法互联网赌博的可能性增加（例如，格里菲斯，2003），我们可能预计未来几年赌博问题的发生会增加。可访问性的增加可能特别对以前未曾暴露于此类风险的弱势群体（如HD患者）构成风险。

通常，改变外部条件和治疗方法会对患者行为产生意外和不良影响，尤其是在复杂的神经系统疾病中。当不经常重新评估行为症状时，很容易错过这种影响。帕金森病的情况可以最好地说明这一点，其中多巴胺激动剂引入药物治疗导致脉冲控制障碍，例如强迫性赌博，购物，进食和过度兴奋，由中脑边缘多巴胺能系统的过度刺激引起（Dodd等人，2005; Witjas等人，2012; Weintraub等，2013）。然而，这些副作用直到多巴胺激动剂治疗引入数年后才结合与购物，食物消费，性行为，互联网和赌博相关的社会变化而得到认可。这个例子说明，重新评估风险因素对于能够在不断变化的环境中为患者提供有效的治疗和指导非常重要。

在这里，我们将探讨HD与成瘾，赌博问题和决策缺陷相关的疾病概况。在节中 HD：神经病理学，症状和进展，将讨论HD症状的进展与任务学习中涉及的皮质 - 纹状体回路的干扰，对惩罚的敏感性和认知/冲动控制的关系。在节中 高清风险与病态赌博行为，将在赌博和完善的风险承担和决策测试的背景下讨论HD患者的神经生物学特征，例如爱荷华州赌博任务（IGT）和剑桥赌博任务（CGT）。在节中讨论，我们将讨论如何对赌博风险进行定性，以便为HD患者及其护理人员提供有关如何处理此问题以及最好避免哪种情况的建议。我们还旨在确定尚未解决的问题，这些问题可以作为未来研究HD患者赌博问题的发生和风险的起点。

HD：神经病理学，症状和进展

神经生物学疾病机制

HD是由HTT基因编码区中不稳定的CAG（三核苷酸;胞嘧啶 - 腺嘌呤 - 鸟嘌呤）重复引起的，这导致产生具有扩展的聚谷氨酰胺（polyQ）伸展的突变亨廷顿蛋白（Htt）（MacDonald等，1993）。三核苷酸重复的数量与疾病发病年龄呈负相关（Snell等人，1993; Stine等人，1993）。大多数HD患者具有40-55重复，其引起典型的成人发病障碍，而超过70重复的扩展导致青少年发病障碍。在HTT基因中具有少于35 CAG重复的个体将不会发展HD。虽然HD发病机制的确切机制仍然未知，这里不能详细讨论，但它们涉及polyQ扩增Htt形成蛋白质聚集体，以及突变体Htt与参与能量代谢，蛋白质和囊泡的众多蛋白质的相互作用。运输和基因转录调控（李和李，2004; 琼斯和休斯，2011）。由此导致的这些细胞过程的失调最终通过涉及兴奋性毒性和细胞凋亡的机制导致神经元变性。

神经元变性最初局限于基底神经节，其中纹状体（尾状核和壳核）中的中型多刺神经元受到特别影响（Vonsattel和DiFiglia，1998; Kassubek等人，2004）。纹状体从皮质区域接收其主要的兴奋性（谷氨酸能）输入，同时从黑质接受其多巴胺能输入。纹状体有两种主要的抑制（GABA-ergic）输出：直接和间接途径（图 1A）。直接途径的纹状体神经元投射到内部苍白球（GPi），其反过来具有对丘脑的抑制性投射。丘脑引起皮质的主要兴奋性输入。因此，实际上，直接纹状体通路的激活抑制GPi活性，这反过来抑制丘脑皮层活动，从而促进运动和认知功能。另一方面，间接纹状体通路投射到外部GP（GPe），后者又向丘脑底核（STN）发送抑制性投射。 STN向GPi发送兴奋性预测。因此，间接纹状体通路的激活从而使STN失活，使其激活GPi，GPi反过来抑制丘脑皮层活动，抑制运动和认知功能。适应行为源于直接和间接途径中（微妙的）活动平衡。间接途径中的病理学是HD的关键，并破坏纹状体控制的平衡，导致失去对运动功能和行为的抑制性控制（图 1B; Albin等，1989; Alexander和Crutcher，1990).

图1

图1。（一个） 皮质 - 基底神经节网络（皮质，纹状体，苍白球和丘脑区域）组织的简化方案，显示正常大脑中的直接和间接途径。 （B） HD中间接途径（X）的特异性变性导致对皮质功能的抑制性控制的降低。 GPe：外部苍白球; GPi：内部苍白球; STN：丘脑底核。红色：抑制性（GABA）途径，蓝色：兴奋性（谷氨酸）通路。

包括皮质区域，纹状体区域，苍白区域和丘脑区域之间的连接的皮质 - 基底神经节回路以平行方式组织，从而在行为组织中保留不同的功能。由于许多关于这些电路的解剖和功能的优秀评论（例如， Alexander等人，1986, 1990; Alexander和Crutcher，1990; Yin和Knowlton，2006; Verny等人，2007; Yin等人，2008; Haber和Knutson，2010; Sesack和Grace，2010），我们只强调这里有一些有助于我们审查的问题。首先，粗略地说，在皮质和纹状体区域存在背侧到腹侧的地形组织。因此，背侧前额区域与背侧纹状体区域相关，而更侧腹前额区域与更多腹侧纹状体区域（包括伏隔核）相关联。其次，可以描述广泛的三个功能不同的电路。感觉运动电路包括与运动行为的执行相关联的感觉运动纹状体（壳核）和感觉运动皮质。关联/认知控制电路涉及背外侧前额叶皮层，前扣带皮层和关联纹状体（尾状核）。该电路与执行功能特别相关，即它涉及认知控制，计划和工作记忆。此外，它通过加强或停止（惩罚）工具行为，即与环境相互作用中学习的行为行为序列，参与促进长期适应行为（Kravitz等，2012; Paton和Louie，2012）。边缘环路包括眶额皮质，腹内侧前额叶皮质，杏仁核和边缘纹状体（伏隔核）。该电路尤其适用于评估刺激的情感价值，表明即将到来的刺激，选择或事件，情绪控制和适应性（情绪）学习的预期奖励或惩罚（O'Doherty等人，2001; Rushworth等，2007; van den Bos等，2013b, 2014).

在壳核和尾状核中观察到HD的病理学（Vonsattel和DiFiglia，1998; Kassubek等人，2004; Vonsattel，2008; Vonsattel等，2011; Hadzi等，2012）。此外，在两种结构中，萎缩都遵循一种特征性模式，从背部和尾部区域开始，随着疾病的进展向腹侧和嘴侧区域移动（Vonsattel和DiFiglia，1998; Kassubek等人，2004; Vonsattel，2008）。然而，在一些研究中，在伏隔核和苍白球中也观察到早期萎缩（van den Bogaard等人，2011; Sánchez-Castañeda等，2013）。虽然感觉运动电路（壳核）中的干扰可能与运动症状有关，但关联/认知控制电路（尾状核）的干扰可能与执行功能障碍有关，并导致早期HD患者的工作记忆缺陷（劳伦斯等人，1996; Bonelli和Cummings，2007; Wolf等人，2007）。边缘环中的紊乱，例如伏隔核早期萎缩，可能与冷漠和抑郁有关（Bonelli和Cummings，2007; Unschuld等，2012）。纹状体的进行性萎缩可能导致皮质 - 纹状体循环的连续功能障碍。例如，腹侧尾状核也是眶额回路的一部分，随着疾病的进展而受到影响。该电路的功能障碍与行为去抑制有关（Bonelli和Cummings，2007）。最终，变性可能扩散到其他大脑区域，包括基底神经节的其他部分（苍白球区和丘脑），海马，杏仁核和皮质区域的疾病晚期。

总之，HD的特征在于属于间接途径的纹状体神经元的特异性变性。随着疾病的进展，纹状体的萎缩沿着尾侧 - 嘴侧和腹侧 - 腹侧梯度扩散，导致皮质 - 纹状体回路的连续干扰。如下所述，在这些回路中导致的抑制性控制的丧失与HD中的运动，认知和行为症状的进展直接相关。

高清的症状

HD的特征在于各种进行性运动，认知和行为症状。最初的症状通常发生在中年，平均发病年龄为40，尽管有一小部分患者患有青少年发病的HD，其发生在20年龄之前。由于青少年发病HD的症状和进展与成人发病障碍有些不同，我们将在本综述中关注后一患者组。在HD中首先出现的症状之一是舞蹈病（不自主运动障碍），并且通常在运动异常发作后进行临床诊断（香农，2011）。然而，一些研究报告在运动症状出现之前微妙的认知和情绪变化，并且HD症状的发生和进展的确切顺序仍然是争论的主题。尽管如此，我们还是对HD的临床表现进行了全面的综述（Roos，2010; 安德森，2011; 香农，2011).

运动症状

在HD的早期阶段，运动症状开始变得明显，并且通常是在实验室环境和HD患者的一级亲属中首先注意到的症状（de Boo等人，1997; Kirkwood等，1999, 2001）。电机干扰似乎始于误差反馈控制中的功能障碍（Smith等人，2000），与感觉运动学习和控制中皮质 - 纹状体运动电路的作用一致（Graybiel等，1994）。运动异常的最初迹象通常是细微的不自主运动（舞蹈病），例如面部肌肉，手指和脚趾（“抽搐”），反射亢进和夸张的自愿运动（Young等，1986; 香农，2011），导致早期HD患者出现不安和笨拙的一般情况。这些异常运动是微妙的，一开始往往不被注意，但随着时间的推移逐渐恶化并蔓延到所有其他肌肉。其他早期运动症状包括眼球运动缓慢或延迟（Peltsch等，2008）和构音障碍（Ramig，1986; Young等，1986）。运动障碍症（Dysarthria）导致语言清晰度和语法紊乱，导致言语逐渐难以理解。在疾病中期发病的大多数患者中观察到吞咽困难（吞咽困难），并且逐渐恶化，直到患者不再能够独立进食并且通常需要晚期HD的饲管（Heemskerk和Roos，2011）。其他非舞蹈运动症状通常在中期疾病中变得明显，包括复杂的步态障碍，姿势不稳定和肌张力障碍（不自主的肌肉收缩导致缓慢的重复运动和异常姿势），这通常伴有频繁跌倒（Koller和Trimble，1985; Tian等人，1992; 路易斯等人，1999; Grimbergen等，2008）。有时观察到刚性和运动迟缓（运动缓慢和反射），但主要限于青少年发病HD（Bittenbender和Quadfasel，1962; Hansotia等，1968）。这些运动症状与通常受HD影响的感觉运动（和相关/认知控制）皮质 - 纹状体电路的功能障碍一致。

行为和精神症状

HD中的行为障碍可能是复杂的并且难以分类，并且它们的发生和发作在个体之间是高度可变的。此外，有时很难区分行为障碍与正常应对痛苦疾病（Caine和Shoulson，1983）。在HD中表现出行为症状的研究数量有限，因此对其在疾病中的流行程度的了解相对较少（van Duijn等人，2007）。 HD中最频繁和一致报告的行为和情绪症状是烦躁，冷漠和抑郁，其发生率约为50％（Caine和Shoulson，1983; Folstein和Folstein，1983; Craufurd等人，2001; Kirkwood等，2001; van Duijn等人，2007, 2014; Tabrizi等，2009）。在早产HD患者中有时会观察到烦躁和冷漠（Tabrizi等，2009; van Duijn等人，2014并且在早期临床阶段也报告了抑郁症（Shiwach，1994; Julien等人，2007; Epping等，2013）。这些情感症状是一级亲属注意到的首发非运动症状（Kirkwood等，2001）。典型的与冷漠相关的症状，在疾病过程中逐渐变得更加严重，包括缺乏精力，动力和主动性，坚持不懈和工作质量下降，判断力下降，自我照顾能力差和情绪迟钝（Craufurd等人，2001; Kirkwood等，2001）。抑郁症状与腹内侧前额叶皮层活动增加有关（Unschuld等，2012）。烦躁与眶额回路功能障碍有关，导致对杏仁核情绪反应的控制减少（Klöppel等，2010).

其他较少观察到的HD精神症状和病症包括焦虑症，强迫症，躁狂症，精神分裂症样精神病症状，如偏执狂，幻觉和妄想（Caine和Shoulson，1983; Folstein和Folstein，1983; Craufurd等人，2001; Kirkwood等，2001; van Duijn等人，2007）。这些症状通常直到疾病的中期或晚期才会发生，尽管据报道它们偶然发生在临床前HD患者中（Duff等，2007）。强迫症与眶额皮质和前扣带皮层的损伤有关，而精神分裂症是一种涉及组织，计划和注意力缺陷的疾病，与背外侧前额叶皮层功能障碍有关（Tekin和Cummings，2002).

有人认为HD中的大多数精神症状实际上是广泛的，不明确的“额叶综合征”或“执行功能障碍综合症”的一部分，其中包括冷漠，烦躁，去抑制，冲动，强迫和坚持等症状（Lyketsos等，2004; Rosenblatt，2007），所有这些都是在HD患者中常见的（Hamilton等人，2003; Duff等，2010b）。总之，文献表明HD中行为症状的发作和进展是异质性的，情感障碍最常发生并且早发，而焦虑，强迫症和精神病症状较少见，并且通常发生在疾病的后期。。这些精神症状与通常受HD影响的边缘和关联/认知控制皮质 - 纹状体回路的功能障碍有关。

认知症状

认知能力下降是高清病理学的另一个重要方面。许多研究都专注于HD的临床前和早期临床阶段认知症状的发生，希望能够发现该疾病的早期临床生物标志物（综述于 Papp等人，2011; Dumas等，2013）。总体而言，结果表明，在运动症状出现之前的5-10年，可以用足够敏感的方法观察到细微的认知变化。一项研究甚至发现，在HD的临床前和早期临床阶段，大约40％的患者已经达到轻度认知障碍的标准（与记忆丧失有关的疾病，不符合诊断痴呆的标准; Duff等，2010a）。然而，并非所有研究都支持这些发现（Blackmore等，1995; Giordani等，1995; de Boo等人，1997; Kirkwood等，2001）。一般来说，文献同意信息处理和精神运动速度在这个早期阶段尤其受到影响（Rothlind等，1993; Kirkwood等，1999; Verny等人，2007; Paulsen等，2008）。其他常见的早期认知障碍包括注意力，（工作）记忆和视觉空间表现的问题（Jason等人，1988; Rothlind等，1993; Foroud等人，1995; 劳伦斯等人，1996; Hahn-Barma等，1998; Verny等人，2007; Paulsen等，2008; Tabrizi等，2009; Papp等人，2011; Stout等人，2011）。在早期疾病患者中观察到认知缺乏能力（Jason等人，1988），在哪个阶段，外向移位特别受损，而逆向学习仍然完好无损（劳伦斯等人，1996）。因此，患者仍然能够重新评估刺激值并在相同维度（例如，形状或颜色）内学习新的刺激 - 奖励突发事件，但是有问题将他们的注意力转移到不同的维度（例如，从颜色到形状）。获得奖励的新任务规则。在疾病的后期阶段，认知不灵活和坚持也会导致HD患者的逆转学习受损（Josiassen等，1983; Lange等，1995）。这种症状的进展与疾病早期的背外侧前额叶回路的特定功能障碍一致，因为外侧前侧皮质介导了外侧的一组移位，而逆转学习是由眶额皮层介导的（Dias等，1996; McAlonan和Brown，2003）。其他早期损伤包括行为混乱，计划受损，判断力差以及行为和情绪控制减少（Watkins等人，2000; Paradiso等，2008; Duff等，2010b）。在早期HD患者中观察到了抑制作用，其性能因需要抑制有效但不适当反应的任务而受损（Holl等，2013）。最后，一些研究发现临床前HD患者在识别愤怒，厌恶，恐惧和悲伤等负面情绪方面受到损害。情绪认知逐渐下降，并可能在疾病的早期临床阶段传播到中性情绪问题（约翰逊等人，2007; Tabrizi等，2009; Labuschagne等，2013）。这种表型与眶额皮质功能障碍有关，眶额皮质参与处理情绪和奖励信息（Henley等，2008; Ille等，2011).

对HD动物模型的研究显示出与人类患者中观察到的相似的认知障碍。虽然并非所有研究都发现强大的认知缺陷（Fielding等人，2012），大鼠和小鼠HD模型的研究结果包括焦虑，对负面情绪刺激的反应性增强，以及逆转学习和策略转移的障碍（Faure等，2011; Abada等，2013）。一项研究发现HD大鼠模型中运动症状发作前逆转学习的特定早期缺陷（Fink等人，2012）。有趣的是，HD动物似乎对负面情绪刺激的反应性增强，而人类患者对负面情绪的认识减弱。目前尚不清楚这是否反映了管理任务的差异（识别情绪与对威胁性刺激的行为反应），病理结果中与物种相关的差异或大鼠模型与人类状况之间的根本差异。一般而言，人类患者和HD动物模型的研究表明，早期HD中已经有多种认知功能受损。早期异常主要包括注意力缺失，记忆力，认知灵活性和情绪识别。在这个早期阶段，患者通常对自身（认知能力下降）的认知能力受损（Hoth等人，2007）。随着时间的推移，认知症状逐渐恶化，最终导致疾病晚期严重的皮质下痴呆。尽管症状的发生通常与关联/认知控制和边缘皮质 - 纹状体电路的连续损伤一致，但是与边缘电路相关的特定功能也可能已经在早期HD中受到影响。

结论

HD中的运动，行为和认知症状在过去已被广泛研究，并且由于这些症状在患者中的发生和发作的多样性和可变性而继续成为感兴趣的主题。一般而言，行为和认知症状与三种额叶行为类别有关：冷漠，执行功能障碍和去抑制。这些症状的组合有时被称为“执行功能障碍综合征”。所有这些症状都与皮质 - 纹状体回路中的缺陷有关，包括眶额皮质，背外侧前额叶皮层和前扣带皮层。如上所述，神经病理学研究已经观察到HD患者中纹状体在背侧至腹侧方向上的逐渐退化。尽管行为和认知观察部分地与皮质 - 纹状体回路的进行性损伤一致，但是基于病理学观察，症状发现似乎比预期的更为分散。 HD中行为和认知症状的发作和进展是高度异质的，表明纹状体区域的损伤在HD的早期阶段可能比以前认为的更加可变和广泛。这一观点得到了几项结构成像研究的证据支持（Thieben等，2002; Rosas等，2005; van den Bogaard等人，2011).

高清风险与病态赌博行为

病理性赌博

虽然许多人能够娱乐性地赌博，但对于一些人来说，它可能成为一个明显的问题，因为他们发展了这种行为的病态形式。病态赌博的特点是尽管有明显的负面财务，个人和职业后果，但仍有过度的赌博冲动。它最近被归类为DSM-V中的成瘾，因为它在诊断标准和神经病理学中与药物滥用障碍非常相似（van Holst等，2010; 克拉克和Goudriaan，2012）。病态赌博将是第一个也是唯一一个在“类别”中被认可的“行为成瘾”成瘾和相关疾病“。然而，应该指出的是，精神活性物质成瘾与赌博成瘾之间存在差异。首先，满足对精神活性物质的渴望在于消耗已知效果的物质，同时满足对赌博的渴望可能会产生不确定的结果，因为可能会赢或不赢钱，除非这是赌博本身的行为，例如作为一项令人兴奋的活因此，在这方面，病态赌博可能更加异质，而且与药物滥用相比，其结果也更加不确定。值得注意的是，结果的变化，包括胜负，可能对赌博成瘾的发展至关重要，因为它呈现出一种可变的间歇性强化模式，这是最强大的器乐/经典调节形式（夏普，2002; Fiorillo等，2003）。其次，精神活性物质可能比赌博更强烈地改变大脑和周围神经系统的活动，因为它们在几种神经递质系统中具有直接的药理活性，从而加速了成瘾过程，使得药物滥用成为更有效的成瘾形式。

赌博的潜在神经生物学机制是复杂的，涉及许多不同的大脑区域和神经递质系统（综述于 Raylu和Oei，2002; Goudriaan等，2004; Potenza，2013）。成瘾的易感性与纹状体中多巴胺D2受体水平降低有关，其在反馈环中起作用以抑制进一步的多巴胺释放。多巴胺能通路的过度活跃增加了对成瘾行为的奖励，动机和积极强化的敏感性（Volkow等人，2002; Di Chiara和Bassareo，2007）。在病态赌博发展时发生的具体动机变化包括增加赌博动机（van Holst等，2012）并加强对赌博相关刺激的关注（Brevers等人，2011a,b）。此外，病态赌徒通常会减少对行为的认知控制，例如响应抑制任务的性能下降，冲动性增加以及神经认知任务中对即时过度延迟奖励的偏好（Goudriaan等，2004; Brevers等人，2012a; van den Bos等，2013a).

与正式奖励相关的风险决策任务的控制相比，病态赌徒表现不佳（例如， Cavedini等人，2002; Brand等，2005; Brevers等人，2012b; 评论： Brevers等人，2013）。这种糟糕的表现与任务是否包含明确和稳定的输赢规则无关，例如骰子游戏任务（Brand等，2005或者主体是否必须通过反复试验来学习哪些选择从长远来看是有利的，例如IGT（Cavedini等人，2002; Brevers等人，2012b; 见章节 HD患者对实验室任务的危险决策 有关此任务的详细信息）。然而，赌博严重程度与决策任务的表现相关，其中结果的概率未知（IGT），而不是具有明确规则的任务（Brevers等人，2012b）。鉴于在正常受试者中，当受试者学习任务突发事件时，IGT的后半部分类似于具有明确规则的任务，这一事实是有意义的。总的来说，这些数据因此表明，在病态赌博中，决策中的损伤可能是由于执行控制减少（与更明确的规则有关）和干扰的奖惩（情绪）处理，这与试验和 - 和 - 更相关。错误学习评估期权的长期价值（van den Bos等，2013a, 2014）。此外，它表明后者的骚乱可能是赌博行为升级的诱发因素。

从这些研究中可以清楚地看出，发展病态赌博行为的神经生物学倾向涉及关联/认知控制电路和边缘电路的干扰（van den Bos等，2013a）。结果，病态赌徒显示出减少的认知控制，增加的冲动性和对奖励的敏感性增加，所有这些都是行为抑制的方面（Iacono等，2008）。然而，个人在其生活中成瘾的可能性也取决于许多其他方面，例如早期生活经历和环境风险。

高清病理性赌博：流行病学证据

随着互联网提供的可能性越来越大，近年来合法和非法的在线赌博机会也有所增加。这些容易获得且经常不受控制的赌博活动可能对任何对赌博成瘾敏感度增加的人构成风险，但否则不会参与此类活动（格里菲斯，2003）。高清患者是互联网赌博可能造成这种风险的群体之一，因为行为去抑制 - 疾病的一个共同特征 - 是成瘾发展的重要因素（Iacono等，2008）。实际上，如上所述，HD患者在疾病的早期阶段显示出几种解除抑制的迹象，例如易怒，反应抑制受损和情绪识别减少。在HD中观察到的其他症状，可以影响患者做出理性决定的能力，是认知缺乏敏感性，坚持不懈，判断力差，自我意识降低。除了HD患者和病理赌徒之间的这些症状相似性之外，两组在相似的皮质 - 纹状体回路中显示结构和功能异常。

鉴于病态赌徒和HD患者之间的这些相似性，我们可以预期HD患者与正常人群相比，赌博问题的发生率会增加。尽管如此，到目前为止，只有一项研究报告了意大利HD家庭的病态赌博案例（De Marchi等人，1998）。在这个家庭中，两个人在18年龄时被诊断出患有病理性赌博，远在HD临床症状出现之前。其他流行病学研究尚未报道这一问题，尽管已经证明决策受损，风险承担和判断力差对HD患者处理重要生活决定和财务事务构成风险（Klitzman等，2007; 香农，2011）。同样，目前关于高清病理学的文献中也没有关于药物滥用和因特网使用成瘾等相关问题的报告。目前尚不清楚高清文献中是否缺乏关于赌博问题的报道是由于对这种现象缺乏关注，还是HD患者中病态赌博的普遍存在没有增加。有几个原因可以解释为什么没有更频繁地报告这些问题。首先，即使病态赌博的发病率在HD中增加，这仍可能仅影响一小部分患者。结合受HD影响的人群本身数量有限的事实，这可能导致赌博问题被忽视作为该患者组中的特定问题。其次，HD中赌博问题的缺乏可能与患者由于运动障碍而无法或不愿意离开房屋并且经常观察到冷漠和抑郁的迹象有关。在互联网赌博出现之前，这可能使HD患者无法访问赌场等公共赌场。最后，青春期似乎是发展赌博问题的敏感时期（van den Bos等，2013a虽然大多数HD患者直到晚年才开始出现与抑制相关的症状。然而，随着青少年互联网相关活动的兴起，他们可能会获得诸如在线赌博之类的娱乐行为，当高清症状在以后的生活中出现时，这种行为会成为一个问题。因此，尽管过去易受赌博影响的高清病人发现自己的环境可能没有促进这种行为，但很明显，家庭赌博机会的可及性和可用性的增加可能会改变高清人群中相关问题的普遍性。。

HD患者对实验室任务的危险决策

实验室任务通常用于评估神经障碍的认知和行为异常。为了深入了解决策和风险承担行为所涉及的过程和障碍，已经开发了几项任务，包括IGT（Bechara等人，1994）和CGT（罗杰斯等人，1999）。在IGT上，参与者将获得四副牌。他们被指示从这些套牌中选择牌，他们可以赢得或赔钱; 这项任务的目标是赢得尽可能多的钱。甲板的赢或输的频率和数量各不相同。其中两个是“坏”套牌，导致长期整体损失，两个是“好”套牌，导致整体收益。然而，参与者没有得到这些信息，需要在实验过程中发现哪些甲板是最有利的。正常，健康，参与者在经过一定量的抽样后成功学习了任务规则，并最终开始更喜欢两个“好”的套牌。尽管如此，即使在健康的参与者中，性能也存在显着的个体差异，包括明显的性别差异（van den Bos等，2013b）。在CGT上，参与者被呈现一排具有两种不同颜色的10盒子，并且需要做出概率决定，其中隐藏了令牌的颜色盒。然后，他们必须赌博信用点，因为他们对这一决定充满信心。在此任务中，所有相关信息在实验期间呈现给参与者，并且试验是独立的，从而最小化工作记忆和学习需求。两种赌博任务都已确立，IGT被认为是对现实生活决策的有效模拟（Buelow和Suhr，2009），而CGT对学习学习环境之外的决策特别有用。

高清患者已经在爱荷华州和剑桥赌博任务上进行了测试。在一项针对中期患者的研究中， Stout等人。（2001）发现与正常受试者相比，IGT的表现有所降低。在任务的第二部分，性能的差异变得明显; 当受试者通常开始表现出对优良甲板的偏好时，HD患者继续经常从坏甲板上进行选择。这表明高清患者要么不知道哪些甲板是有利的，要么继续从坏甲板上选择卡片，尽管有这方面的知识。作者指出，一些HD参与者表示知道某些套牌是不利的，但仍然继续从这些套牌中选择卡片，这表明HD患者可以学习任务规则，但无法强制执行有利的选择模式并抵制回应个人惩罚和奖励。然而，发现性能降低与记忆和概念化受损相关，导致作者推测HD患者可能难以学习或记住从特定甲板选择卡片的长期后果。高清患者在去抑制方面的得分也高于健康对照组，但这一指标与任务表现无关。在相同数据Stout及其同事的后续研究中，比较了三种认知决策模型来解释HD患者的表现缺陷，并发现这可以通过工作记忆缺陷和鲁莽和冲动的增加得到最好的解释（Busemeyer和Stout，2002）。 HD患者对IGT的表现受损也可能与这些患者的损失影响减少有关，这可通过测量IGT期间的皮肤电导反应来发现（Campbell等，2004）。这一发现与HD患者对负性情绪的识别受损一致（约翰逊等人，2007; Ille等，2011），并建议他们可能对大型惩罚不太敏感，因此不太可能拒绝坏卡片。特别是IGT的第二部分要求有能力抑制不利的行动以应对惩罚，同时加强有利可图的行动（de Visser等，2011; van den Bos等，2013b, 2014).

有限数量的其他研究已经在HD的早期阶段测试了风险决策，但是在IGT或CGT上没有发现这些患者的表现困难（Watkins等人，2000; Holl等，2013）。因此，似乎决策中的损伤和赌博问题的风险直到疾病的中间阶段才会发展。然而，这些研究确实发现需要在早期HD患者中规划和抑制预先有效反应的任务中的损伤。因此，HD患者首先会出现抑制，计划，情绪识别和工作记忆等微妙问题。在一些患者中，这可能已经导致疾病早期阶段的判断和决策问题，但是大多数HD患者在达到疾病的中间阶段之前没有风险决策任务的问题。

高清决策的神经生物学机制

IGT中正常决策过程的神经生物学途径

IGT中决策过程的神经生物学机制已得到充分研究和描述（参见例如， Bechara等人，2000; Doya，2008; de Visser等，2011; van den Bos等，2013b, 2014）。该任务的正常执行需要边缘和关联/认知控制皮质 - 纹状体回路之间的相互作用。边缘环路中的活动被认为在IGT的第一阶段占主导地位，在此期间它参与探索行为，回应奖励和惩罚，并学习决策的短期和长期结果的情感价值。任务（Manes等，2002; 克拉克和马恩斯，2004; 研究员和Farah，2005; Gleichgerrcht等，2010; de Visser等，2011; van den Bos等，2014）。另一方面，关联/认知控制电路在IGT的第二部分期间更为重要，因为有必要抑制对奖励和惩罚的冲动响应以获得长期利益，强化有利的行为模式并抑制不利模式（Manes等，2002; 克拉克和马恩斯，2004; 研究员和Farah，2005; Gleichgerrcht等，2010; de Visser等，2011; van den Bos等，2014).

HD中IGT决策过程中的神经生物学异常

由于IGT中的决策过程涉及边缘和关联/认知控制皮质 - 纹状体回路的相互作用，因此HD患者在该任务的执行中受损是不足为奇的。 Stout及其同事的一个观察结果是，HD患者的损失对决策的影响减少了（Campbell等，2004）。这与这些患者在消极情绪识别中受损的发现是一致的，可能是由于眶额皮质的紊乱所致（Ille等，2011）。眶额皮质对于情绪处理非常重要，并且在正常受试者中被激活，以应对决策任务中的惩罚和奖励（O'Doherty等人，2001）。另一个发现 Stout等人。（2001）是因为HD患者对IGT的表现与Mattis痴呆评定量表中概念化和长期记忆测量的减少有关。未能长期学习或记住哪些套牌是有利的，可能与关联/认知控制电路的活动减少有关，这是长期规划和冲动控制所需要的（Manes等，2002; 克拉克和马恩斯，2004; 研究员和Farah，2005; Gleichgerrcht等，2010）。这也与HD中间接途径的特定缺陷一致，因为最近的一项研究表明间接途径对强化学习任务中的惩罚敏感性很重要（Kravitz等，2012; Paton和Louie，2012）。对决定的未来后果不敏感也可能是由腹内侧前额叶皮层功能障碍引起的，因为在这个前额叶区域受损的患者中观察到相似的不敏感性（Bechara等人，1994）。因此，HD患者对IGT的性能下降可能是由于涉及眶额皮质，腹内侧前额叶皮层和背外侧前额叶皮层的皮质 - 纹状体回路功能障碍的综合作用引起的。这导致在任务的第一阶段对惩罚的响应性降低，并且未能了解哪些甲板是长期有利的，相应地计划并且在IGT的第二阶段中抑制冲动响应。

讨论

高清和病态赌博：风险是什么？

HD的运动，情绪和认知症状的典型阵列是由影响不同皮质 - 纹状体回路的进行性纹状体萎缩引起的。尽管行为和认知症状的发作和进展似乎是高度异质的，但是运动和认知电路通常在疾病早期受到影响，而边缘电路在后期受到影响。有趣的是，病理性赌博和其他成瘾的神经生物学倾向涉及在HD中受影响的相同皮质 - 纹状体回路中的紊乱。然而，尽管存在这些惊人的相似之处，但在医学文献中，HD并未与病态赌博或其他成瘾行为相关联。到目前为止，只有一项研究描述了一个家庭，其中几个受影响的家庭成员发生赌博问题（De Marchi等人，1998）。我们推测患者的运动症状，以及他们的年龄和社会环境，迄今为止可能阻止他们发展病态赌博，尽管他们对此类问题的易感性增加。另一方面，根据相关性研究，经常诊断的抑郁症可能会增加冲动性和赌博问题的风险（克拉克，2006）。对HD中赌博问题缺乏观察的另一种解释可能与潜在神经病理学的差异有关。虽然病态赌徒和HD患者之间的认知障碍似乎非常相似，但情绪变化具有不同的性质。病态赌徒主要表现出对奖励的敏感度增加，促使他们开始并继续赌博。另一方面，HD与惩罚和负面情绪的敏感性降低有关。这种差异可能是HD患者似乎没有增加开始赌博或参与其他有益的成瘾行为的倾向的重要原因。

然而，如IGT所示，HD患者边缘皮质 - 纹状体环路的紊乱仍可能在结果不确定的情况下促进风险决策（Doya，2008）。此外，对惩罚的敏感度降低，未能抑制对即时奖励的冲动反应，以及无法考虑长期延迟奖励并相应地执行有利的行为模式，使得HD患者在遇到赌博问题时可能会出现赌博问题。促进这种行为的情况。具有策略转变和认知僵硬和坚持症状的HD患者的特征性问题可能有助于这些情况下病理行为的进展。因此，我们建议高清患者不会增加开始赌博或其神经病理学固有的其他成瘾行为的倾向，但他们一旦参与赌博就会增加患上瘾的风险。根据这一观点，已经观察到额叶病变患者变得冲动并且经常作出不好的决定，但是他们没有表现出增加的冒险行为（米勒，1992; Bechara等人，2000）。这表明，受损的决策和冒险或寻求行为不一定一起发生，并且边缘和关联/认知控制电路干扰的不同组合可能对风险决策和赌博行为产生不同的影响。我们的假设也可以解释为什么没有观察到HD患者在CGT上表现更差。由于在此任务中可以预先获得有关获胜和失败的机会和价值的所有信息，因此HD患者可能不会制定不利的策略，因为他们没有积极寻求风险。然而，这需要在更晚期的疾病患者中进行测试。

如果HD患者在适当情况下确实具有增加病态赌博行为的风险，则易于访问的互联网赌博机会的增加可能对该患者群体造成特定风险。即使他们没有积极寻找这些情况，HD患者现在比过去更容易遇到赌博机会。对于因症状而在家中度过大部分时间的患者尤其如此，因为互联网可能是占据他们的重要手段。因此，参与赌博行为的可能性较高可能导致HD人群中相关问题的不成比例增加。我们建议看护人应该意识到这些可能的风险，并且最好设法阻止HD患者参与（在线）赌博活动。此外，我们认为临床医生应定期评估HD人群中与赌博有关的问题的风险和流行程度，以便能够为患者和看护人提供适当的治疗和指导。

未来发展方向

除了评估病态赌博和其他成瘾的流行病学的流行病学研究外，还可以提出几项研究来增加我们对本文所讨论问题的理解。首先，将IGT的性能缺陷直接与HD患者皮质纹状体活动的紊乱联系起来会很有意思。为此，可以在进行IGT时用功能性磁共振成像研究HD患者的脑激活模式，并与正常受试者的活动进行比较。在IGT决策期间，HD患者的纹状体，背外侧前额叶皮层和眶额皮质的活动预计会减少。

为了更详细地研究HD中赌博行为的行为和神经生物学方面，可以使用目前可用的啮齿动物疾病模型。在行为水平上，可以预期这些动物在IGT上表现出降低的性能，类似于人类患者。可提供啮齿动物版本的IGT（评论： de Visser等，2011并且很好地表征了这些模型中不同神经元结构的参与（de Visser等，2011; van den Bos等，2013a, 2014）。因此，这些实验是可行的，并且可以结合使用各种技术深入分析HD的啮齿动物模型中潜在的神经元变化。此外，随着更多生态有效的研究方法和工具的出现，评估病理行为的发展，可以在人类和动物的（半）自然条件下研究发展病态赌博的风险（van den Bos等，2013a）。总之，这些关于人类患者和HD动物模型中与赌博有关的症状和潜在神经病理学的研究将使我们更好地了解与赌博相关的风险 - 以及可能的其他成瘾行为 - 并提高我们提供的能力适当的治疗和指导。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

参考资料

Abada，YK，Schreiber，R。和Ellenbroek，B。（2013）。成人BACHD小鼠的运动，情绪和认知缺陷：亨廷顿氏病的模型。 Behav。 Brain Res。 238，243-251。 doi：10.1016 / j.bbr.2012.10.039

介绍