5-羟色胺和多巴胺在赌博中发挥补充作用以恢复损失（2010）

神经精神药理学。 2011 1月; 36（2）：402-410。

在线发布2010十月27。 DOI：  10.1038 / npp.2010.170

PMCID：PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,1,2 朱迪威克利,3 凡妮莎赫伯特,4 詹妮弗库克,4,5 Paolo Scollo,6 Manaan Kar Ray,3 Sudhakar Selvaraj,3 Richard E Passingham,2 菲利普考恩,3 和 罗伯特·罗杰斯2,3，*

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抽象

持续赌博以弥补损失（“追逐损失”）是社会和病理赌博的一个突出特征。 但是，关于影响这种行为的神经调节剂知之甚少。 在三个独立的实验中，我们研究了血清素活性D2/D3 受体活性和β-肾上腺素能受体活性对年龄和智商匹配的健康成年人的损失追逐随机分配到治疗或适当的对照/安慰剂。 在实验1中，参与者食用含有或不含有血清素前体色氨酸的氨基酸饮料。 在实验2中，参与者收到了一个176μg剂量的D.2/D3 受体激动剂，普拉克索或安慰剂。 在实验3中，参与者收到了一个80毫克剂量的β-肾上腺素受体阻滞剂，普萘洛尔或安慰剂。 经过治疗，参与者完成了一个电脑化的追逐游戏。 在基线和治疗后测量情绪和心率。 在情绪没有明显变化的情况下，色氨酸耗竭显着减少了追逐损失的决策数量以及连续追逐的决策数量。 相比之下，普拉克索显着提高了追回的损失价值，并减少了所追回的损失价值。 普萘洛尔可明显降低心率，但在追逐行为方面未产生明显变化。 追逐损失可以被认为是一种反感的逃避行为，部分受到持续赌博的边际价值相对于已累积损失的价值的控制。 XNUMX-羟色胺和多巴胺在个体赌博以恢复或寻求摆脱先前损失的趋势中似乎起着分离的作用。 血清素能活动似乎可以促进追逐失踪作为一种行为选择，而D2/D3 受体活动产生的复杂变化的损失判断值得追逐。 至少在β-肾上腺素受体介导的情况下，交感神经兴奋在基于实验室的追踪损失选择中不起主要作用。

关键词： 血清素，多巴胺，损失追逐，赌博，持久性，价值

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引言

赌博以追回损失或追逐损失（Lesieur，1977），是人类决策的核心特征（Kahneman和Tversky，2000）。 然而，在临床背景下，过度追求损失也是控制受损的重要指标，这些人在报告赌博行为问题的人中占很大比例（Corless和Dickerson，1989; 麦克布莱德 等, 2010; 袋 等, 2010）。 如果不加以控制，追逐损失可能会产生危险的赌博卷入，增加金融负债但会减少资源，并可能造成病态赌博的严重不良家庭，社会和职业后果（Lesieur，1979).

在心理层面，损失追逐是复杂的，并且经常涉及冲突的动机状态，使得愿望（或需要）继续与遭受更大损失的恐惧相抗衡（Lesieur，1977）：强大的情绪状态，由可分离的神经回路中的活动介导（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）。 赌博以恢复损失也与唤醒状态的增强（见下文）以及对赌博活动的高度关注有关，这是赌博问题临床表现的一个突出特点（迪克森 等, 1987; 麦克布莱德 等, 2010）。 因此，追踪损失可能是治疗干预措施发展的一个重要目标。

尽管它对问题赌博具有中心地位，但我们对于神经化学系统活动对损失追逐的影响知之甚少。 少量临床证据表明，病理性赌博与5-羟色胺能功能障碍有关，例如（不一致）报告血清素代谢物浓度降低，脑脊液中的5-羟基吲哚乙酸（伯格 等, 1997; 罗伊 等, 1988）和5-HT急性激发后催乳素释放增加的报道（以及主观“高”的报道）2c 受体激动剂，间氯苯基哌嗪（Pallanti 等, 2006）。 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂也通过其抗惊厥和抗焦虑作用显示出一些治疗病理性赌博的希望（Grant和Potenza，2006; Pallesen 等, 2007）。 最后，5-羟色胺对冲动行为发挥了明显的复杂影响（温斯坦利 等, 2004），这两个都促进了追逐损失（Breen和Zuckerman，1999），并在问题赌徒中被夸大（Blaszczynski 等, 1997).

问题赌博的病理生理学也很可能涉及多巴胺能中脑功能障碍及其中脑边缘和前额叶突出部位（Hewig 等, 2010; Potenza，2008）。 与匹配的健康对照受试者相比，病态赌徒在中脑纹核内显示出减少的神经元反应，同时参与模拟赌博行为以获得金钱奖励（路透社 等, 2005）。 向病态赌徒管理精神兴奋剂安非他明可以引发对赌博的认识（Zack和Poulos，2004），而D2 受体拮抗剂氟哌啶醇可以增强这种行为的有益特性（Zack和Poulos，2007）。 最后，越来越多的证据表明，在少数帕金森氏病患者中，多巴胺能治疗与病理性赌博（以及其他冲动控制问题）相关（Voon 等, 2007），大概反映了多巴胺在强化学习和行动-价值关系计算中的广泛作用受到干扰（Dagher和Robbins，2009; Voon 等, 2010）。 因此，现存的证据表明，血清素和多巴胺功能障碍都可以介导有问题的赌博方面（名西伊伯 等, 2009）。 然而，迄今为止，他们在追踪损失行为的核心特征中的作用尚未通过实验进行探索。

开始理解有时在问题赌徒中观察到的过度损失追逐的神经化学底物的一种方法是研究不同神经调节剂在具有有限赌博经历的健康成人的追逐行为中的作用。 从这些实验中获得的信息将有助于制定关于神经调节剂活动中的紊乱如何介导病理状态中的损失追踪的假设。 在这里，我们在三个独立的实验中使用了我们实验室开发的损耗追踪行为模型，并已通过功能磁共振成像验证（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）比较非催眠健康成年人（仅报告非常有限的赌博参与）的损失追逐行为，在操纵5-羟色胺能，多巴胺能后（D）2/D3）和β-肾上腺素受体活性。

在实验1中，我们研究了色氨酸消耗对继续赌博以恢复损失的趋势的影响，并且在具有明显不同预测的两个假设之间进行了测试。 已知血清素在控制非奖励活动和抑制发生惩罚或厌恶事件后的行为方面发挥着重要作用（Soubrie，1986）。 此外，通过色氨酸耗竭实现的中枢5-羟色胺活性的暂时减少可以减少惩罚诱导的健康成人持续行为的抑制（克罗克特 等, 2009）。 在此基础上，我们可能会预期色氨酸消耗将增加继续赌博的趋势，以便通过5-羟色胺依赖性行为抑制的失败来恢复先前的损失。

另一方面，血清素也介导了对负面事件的学习（巴里 等, 2010; 昂 等, 2002; 迪肯和格雷夫，1991; 埃弗斯 等, 2005). Dayan和Huys（2008） 已经提出，在血清素活性降低（实验或临床）后行为控制失败可以使负面预测错误的大小普遍增加，从而导致弱势个体的负面情感状态（Dayan和Huys，2008）。 在实验上，色氨酸耗竭可以提高健康成人预测阴性或惩罚结果的准确性（冷却 等, 2008）。 此外， 埃弗斯 等 (2005) 表明色氨酸消耗增强了神经活动，以响应前扣带区内逆转学习过程中的错误，这是一个在决定停止追逐损失时被激活的区域（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）。 因此，我们也可能预测健康成年人中色氨酸的消耗将增加在失去赌博的过程中不良后果的显着性，并减少随后的追逐损失行为。

在实验2中，我们研究了单剂量非麦角灵D的效果2/D3 受体激动剂普拉克索（PPX）。 与其他多巴胺能疗法一样，PPX疗法也与帕金森氏病患者的一部分赌博问题相关（Voon 等, 2007）。 但是，没有测试是否用D治疗2/D3 受体激动剂会在失去赌博的过程中改变追逐行为。

PPX对D的选择性显着提高3 比D.2 受体并与中脑边缘奖赏通路中的多巴胺（自身受体和突触后）受体结合（卡马乔 - 奥乔亚 等, 1995）（见补充资料）。 单次低剂量PPX（例如，0.5mg）会损害健康成人的强化学习（Pizzagalli 等, 2008），并增加彩票型游戏的风险选择（里巴 等, 2008），可能通过中脑边缘通路的钝化报告信号（里巴 等, 2008; Santesso 等, 2009）。 鉴于此，并证明低剂量的PPX和其他药剂作用于D2 受体，损害不良结果的信号传递（“阴性预测错误”）（Frank和O'Reilly，2006; Santesso 等, 2009; 范艾梅伦 等, 2009），我们测试了单剂量PPX增加追踪损失行为的假设，并且可能影响健康个体准备追逐的损失值。

虽然我们在实验1和2中报告的结果不太可能反映与色氨酸耗竭或PPX治疗相关的主观状态的总体变化，但我们的观察结果可能与警报或唤醒的变化有关，可能反映了相对延长的方案药理实验。 例如，虽然色氨酸消耗通常不会改变已经过情感障碍筛查的成年人的状态影响，但它可能会减弱对负面表现反馈的生理（心脏）反应（范德维恩 等, 2008）。 此外，实地研究表明，商业赌博与交感神经兴奋的增加有关（安德森和布朗，1984; 迈耶 等, 2000）。 因此，尚不清楚唤醒的变化是否会增加或减少保持赌博以弥补损失的趋势。 以前，我们发现，单剂量的β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔会减少决策者对与惩罚有关的线索的关注（罗杰斯 等, 2004），可能释放追逐损失的行为。 在实验3中，我们测试了唤醒的变化是否反映在健康成人中通过单剂量的β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔产生的心率降低（HR）的类型将影响追踪损失的行为。

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材料和方法

参与者和设计

所有参与者均提供书面知情同意 参与者由经验丰富的精神科医生进行临床检查，包括半结构化的SCID-I访谈，以确保不符合以下排除标准：（i）严重的身体疾病; （ii）当前或以前的DSM-IV主要情绪或精神病; （iii）当前或以前的DSM-IV物质滥用障碍。 参与者通过South Oaks赌博屏幕进行评估（Lesieur和Blume，1987）; 所有得分均为0或1，表明没有问题或病态赌博的证据。

实验1

三十四名健康成年人参加了比赛。 没有人有任何情绪障碍史。 女性参与者的月经周期阶段没有任何限制。 十七名参与者（八名男性）摄取了不含色氨酸（T-）的氨基酸饮料，而十七名参与者（八名男性）摄取了包含色氨酸（T +）的氨基酸饮料。 T +参与者和T-参与者在性别（见补充表S17），年龄（F <1）和认知能力（乌鸦 等, 1998）（F（1，30）<2.08）。

参与者遵循低蛋白饮食（<2g）研究前一天，在实验当天0830小时参加实验室之前禁食过夜。 国家积极和负面影响的衡量标准（沃森 等, 1988）此时与15一起被采取毫升血液样本以获得总血浆色氨酸浓度。 然后，参与者在60分钟内喝了一种氨基酸饮料。 没有参与者报告过短暂的恶心以外的副作用。 参与者被给予低蛋白（<2g）中午的午餐。 重复状态阳性和阴性影响测量，并收集第二份血样+ 5消费氨基酸饮料后，在完成追逐游戏之前。

实验2

30名健康成年人被随机分配接受176微克PPX或安慰剂（安慰剂-PPX）。 每组包含七名男性。 接受安慰剂的参与者和接受PPX的参与者在年龄或认知能力方面没有显着差异（补充表S2）（F均小于1.00）。

MTT综合医学训练疗法国际教学中心在实验2中使用的μg剂量的PPX与显示对于不安腿综合征临床有效的剂量相当（Manconi 等, 2007）。 有充分的理由认为主观（Hamidovic 等, 2008）和行为（Pizzagalli 等, 2008; 里巴 等, 2008; Santesso 等, 2009）低剂量多巴胺能药物的作用反映了调节中脑多巴胺能神经元活动的自身受体的突触前作用（Frank和O'Reilly，2006; 格蕾丝，1995）。 如下所述，我们复制了单一的发现（1mg）低剂量的PPX可减少健康成人状态积极影响的心理测量，并且已被用于暗示突触前作用模式（Hamidovic 等, 2008）。 但是，我们的176μg剂量也与显示相比2降低血清催乳素的剂量相当H （林女士 等, 1992），至少提高了我们的结果也反映了一些突触后受体活性的可能性（Ben-Jonathan，1985).

参与者在0830时间参加了实验室，并完成了对状态阳性和阴性影响的基线评估（沃森 等, 1988）。 收集收缩压/舒张压（BP）和HR的基线测量值。 在此之后，参与者收到了一个176μg剂量的PPX或含有乳糖的明胶胶囊。 在2之后h（+ 2h），进一步测量收缩压/舒张压和HR。 在完成追逐损失游戏之前，此时也收集了国家积极和负面影响。

实验3

十四（七名男性）参与者被随机分配接受80mg普萘洛尔（安慰剂-PPL）和14名参与者（八名男性）被随机分配接受乳糖安慰剂（PLA-PPL）。 两组参与者的年龄（见补充表S4）（F <1）和认知能力（F（1，24）= 1.87）。

参加者在早晨参加了实验室，为2禁食h，不含咖啡因。 国家积极和负面影响（PANAS）（沃森 等, 1988），在基线时评估收缩压，舒张压和心率，然后每个30评估最后一分钟。 参与者完成了追逐损失的游戏+ 75治疗后最小化。

追逐损失的游戏

我们在其他地方详细描述了适用于功能性磁共振成像的追踪游戏版本（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）。 在每场比赛中，参赛者必须在赌博之间做出选择以弥补损失（有可能使其规模翻倍）或退出（并维持一定的损失）。 这种困境在各种社会和经济背景下引发了危险的选择（Shafir和Tversky，1995）。 描述性选择理论（在不确定性下）将这种行为归因于这样一个事实：损失落在心理物理函数的凸起部分上，将名义价值（例如，货币结果）与主观价值或效用联系起来，这样与追逐和追逐相关的效用减少遭受较大损失的比例小于与某些但较小损失相关的效用减少（Kahneman和Tversky，2000）。 在此之前，我们发现在我们的游戏中赌博以弥补损失与在其他赌博活动中追逐损失倾向的心理测量指标正相关（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008).

在游戏开始时，参与者被告知他们有一个虚构的£20000，但在实验结束时获得最高分的参与者将赢得70英镑的真实奖金。 在游戏的每个“回合”中，从游戏总价中减去初始的10英镑，20英镑，40英镑，80英镑或160英镑。 该金额显示在以下选项中：“退出”和“播放”（图1）。 此时，参与者可以选择“退出”，继续亏损并立即结束回合（“亏损失败”结果），也可以选择“玩”，即追逐亏损。 因此，他们可以赌博追回等于损失的数额，但有增加损失相同数额的风险。 如果赌博决定的结果是肯定的（“追逐胜利”结果），则损失将被追回并结束本轮比赛。 如果结果为负（“追逐亏损”结果），则损失增加一倍，参与者将有另一个机会退出或继续下一轮选择。 每个选项的选项-“播放”或“退出”-均等地出现在计算机显示屏的左侧和右侧。

图1

图1

显示追逐损失游戏的序列。 在每轮比赛开始时，都会遭受损失，并决定进行比赛（进一步赌博）或退出（接受损失），并结束比赛。 发生了连续的损失和决定 ...

结果显示（见 图1）指出参与者是否赢得了一场赌博，并且没有损失任何金钱（“追逐胜利”）； 他们是否输了一场赌局以及输了多少钱（“追逐损失”）； 或参与者选择退出此回合的损失金额（“退出损失”）。 在每个回合结束时，还会在“回合亏损”显示中告知参与者其最终损失。 此显示显示该回合的总累计损失，如果损失大于0，则以红色显示，如果为0，则以绿色显示。追逐损失游戏的回合开始时损失为£10，£20，£40，£ 80英镑或160英镑。 如果参与者继续亏损，亏损会一直翻番，直到达到640英镑，这时回合结束，蒙受了最大的损失。

所有参与者都参加了20轮次的追逐游戏。 追逐结果在每一轮中随机定位，以便在任意数量（在0和5之间）连续损失之后，获胜结果同样经常发生。 追逐损失游戏的结果是如此分配，使得如果参与者决定在游戏的每个选择上进行游戏，则14回合会返回所有损失。 然而，六轮结果导致640的最大损失。

参与者没有被告知有关善的可能性 vs 结果不好，因此他们的决定是在“模棱两可”的条件下做出的（Camerer和Weber，1992）。 为了阻止参与者采用他们提前退出的保守策略以尽可能多地保留他们的游戏资金，没有提供关于他们在游戏期间累积游戏总游戏资金的信息。 与会者还被告知，他们不会通过独家玩耍或戒烟来达到最佳分数。

总而言之，参与者面临一系列困境，包括在赌博之间做出选择，以避免损失大小，或者维持损失并结束追逐，同时保留尽可能多的资源（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）。 这些资源（实验者定义的点）的价值是由参与者间竞争的背景提供的，要求参与者保留尽可能多的积分。 这种名义和实际奖励的混合物已用于行为经济学中，以显示与实验室外观察到的定性和定量相似的行为（丘比特 等, 1998).

统计分析

依赖性措施包括在游戏中所做出的所有选择中赌博（或追逐）的选择比例，以及每轮追逐的连续损失的平均数量。 我们分析了追逐损失的幅度（或价值）以及游戏中投降的损失幅度（或价值）。 这些值表示为游戏中遇到的所有损失的平均值的比率（有关详细信息，请参阅补充信息）。

使用单因素方差分析（ANOVA）和受试者之间的治疗因素（T +）测试三个实验的人口统计学，主观和追踪损失测量 vs T-，PPX vs 安慰剂或普萘洛尔 vs 安慰剂）和性别。

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成果

实验1：色氨酸耗尽

生理和主观影响

不含色氨酸的氨基酸饮料（在T-处理中）的消耗导致总血浆浓度显着降低+ 5h后来与对照饮料（在T +处理中）比较（参见补充表S1）。 然而，与T +治疗相比，T-治疗在状态阳性或阴性效应方面没有产生任何显着变化（补充表S1）（所有F（1，30）的<2.29）。

追逐损失

与接受T +治疗的参与者相比，接受T-治疗的参与者显示出追逐损失的决定比例明显显着下降（图2a）（F（1，30）= 8.43， p<0.01）。 在色氨酸耗尽之后，也可以可靠地减少连续失败的赌博决策的数量（图2b）（F（1，30）= 8.06， p

图2

图2

在色氨酸耗尽后，健康，非临床成人参与者的三个样本中持续存在追踪损失的行为（vs 对照氨基酸饮料），单一176μg的D2/D3 受体激动剂，普拉克索（PPX vs 安慰剂）， ...

与对赌博收回损失的比例的影响相比，没有显着的变化 折扣值 色氨酸耗尽的参与者决定追逐的损失（表示为游戏中遇到的所有损失的平均值的比率;参见补充信息）（图3a）与接受控制程序（F's <1）的参与者进行比较。 两者之间都没有任何重大变化 折扣值 在决定辞职时投降的损失（图3b）（F's <1）。

图3

图3

在色氨酸消耗后三个健康，非临床参与者样本中的损失追踪行为中使用价值信息（vs 对照氨基酸饮料），单一176μg的D2/D3 受体激动剂，普拉克索 ...

实验2：PPX

生理和主观影响

与安慰剂治疗相比，PPX治疗后收缩压，舒张压和心率没有显着改变（见补充信息和补充表S3）（均为F（1，25）的<1.86）。

与安慰剂相比，PPX治疗显着降低了状态阳性效应，横跨+ 2h治疗后（F（1，26）= 10.05， p<0.005）（补充表S2）。 具体而言，虽然安慰剂治疗后积极影响倾向于增加（F（1，13）= 3.53， p= 0.08），PPX治疗后显着下降（F（1，13）= 6.84， p<0.05）。 在+2h，在完成追逐损失的游戏时，接受PPX的参与者报告的积极影响低于接受安慰剂的人（F（1，26）= 8.34， p<0.01）。 与安慰剂相比，PPX不会改变状态负面影响（所有F均<1）。

追逐损失

PPX略微减少了追逐的决定数量，以及在与安慰剂相比失去赌博的过程中连续追逐的数量（图2）; 然而，这些影响均无统计学意义（F's <1）。 相比之下，PPX明显 增加 参与者决定赌博恢复的损失价值（图3a）（F（1，26）= 4.94， p<0.05），并且也显着 减少 损失参与者投降的价值（图3b）（F（1，26）= 5.87， p<0.05）。 当正面影响为+2时，追回和退回的损失价值的这些变化仍然很明显h作为协变量输入（F（1，25）= 4.48， p<0.05和F（1，25）= 4.39， p分别<0.05）。 当对损失或损失的未调整价值进行统计分析时，它们也大致保持不变（有关详细信息，请参阅补充信息）。

实验3：普萘洛尔

生理和主观影响

与安慰剂相比，普萘洛尔对收缩压或舒张压BP的变化均无明显影响（所有F均<1）。 人力资源减少+75处理后的最小值（73.64±10.82 vs 62.04± 7.68bpm）（F（1，24）= 60.30， p<0.0001）。 但是，与安慰剂相比，普萘洛尔治疗后的减少幅度明显更大（补充表S5）（F（1，24）= 4.98， p<0.05）。 由于普萘洛尔治疗的受试者的基线HR高于安慰剂治疗的受试者（F（1，24）= 2.64），我们还检查了治疗对参与者HR比例变化的影响。 这证实了普萘洛尔比安慰剂产生的HR降低幅度更大（18.64±8.45 vs 11.08±11.38％）（F（1，24）= 4.64， p

普萘洛尔治疗后的状态阳性和阴性影响与安慰剂治疗相比无显着差异（见补充信息和补充表S4）（F <1.00和F（1，24）= 1.61，分别）。 在+ 75的两种测量中都没有显着的治疗相关差异当追逐损失的游戏完成时。

追逐损失

普萘洛尔和安慰剂之间在追逐决定的数量，连续追逐决定的数量方面没有显着差异（图2），或追逐损失的价值和投降的损失价值（图3）（所有F均<1）。

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讨论

我们的研究结果表明，血清素和多巴胺在保持赌博恢复损失的倾向中起着互补作用。 5-羟色胺活性似乎在维持追踪损失行为中发挥作用，而多巴胺活性至少涉及D2/D3 受体系统，似乎可以调节追逐或投降的损失程度。 相比之下，损失追踪的这些方面都广泛地独立于交感神经唤醒的变化，至少由β-肾上腺素能受体活性介导。 我们的数据突出了关于单胺能机制的新假设，这些机制促进了赌博行为这一中心但难以理解的方面的表达。

在实验1中，我们研究了色氨酸耗尽对检测中枢5-羟色胺活性是否介导损失追踪行为的影响。 这可能至少以两种方式表现出来。 首先，几个证据表明血清素可以抑制非奖励或惩罚行为（克罗克特 等, 2009; Dayan和Huys，2008; Soubrie，1986）。 因此，色氨酸消耗导致血清素活性降低，可能预计会增加赌博以恢复健康成年参与者的损失。 相比之下，血清素活性在学习和应对厌恶事件方面也发挥着重要作用（巴里 等, 2010; 昂 等, 2002; 迪肯和格雷夫，1991; 埃弗斯 等, 2005）。 鉴于色氨酸耗尽也可以改善惩罚结果的预测（冷却 等, 2008），并增强神经反应，以惩罚前扣带皮层内的结果（埃弗斯 等, 2005），我们还预期色氨酸耗竭可能会增加不良结果的严重性并减少追逐损失的行为。 实际上，色氨酸耗竭虽然不会对健康成年人的状态造成明显影响，但在输掉大量赌注的过程中，色氨酸耗竭显着降低了参与者追逐损失的决策比例，并减少了追逐连续决策的次数。 这表明，至少在这种情况下，血清素活性有助于维持追逐而不是抑制损失。

在不确定性下选择的描述性理论将追逐行为归因于与追逐和遭受更大损失相关的主观价值或效用的预期减少仍然小于与已经发生的较小损失相关的效用减少的概念（Kahneman和Tversky，2000）。 在这些条件下，只要有必要的资源，赌徒就可以继续比赛。 从这个角度来看，损失追逐可以被视为一种厌恶动机的逃避行为，但至少部分地受到相对于其停止的持续游戏的边际效用的控制。 我们发现色氨酸耗竭减少了我们的损失追逐行为模型，这表明，至少在这种情况下，减少的中枢血清素活性通过增加游戏中遇到的价值范围内未来不良结果的显着性而降低了持续游戏的边际效用（冷却 等, 2008; 迪肯和格雷夫，1991).

需要进一步的实验以建立XNUMX-羟色胺活性与赌博之间的关系以弥补损失。 但是，鉴于XNUMX-羟色胺对冲动控制的复杂贡献，我们不应该假定这种关系是简单的或线性的（温斯坦利 等, 2004）。 我们发现色氨酸耗尽减少损失追踪与其他观察结果一致，使用简单的诱导程序来衡量风险态度，10重复等位基因的携带者 STin2 基因（导致 更高 5-羟色胺基调）显示增加的寻求风险的选择（钟 等, 2009）。 相比之下，我们的数据显然不符合2周色素治疗作为膳食基质的研究结果与在某些收益之间做出单一决策和不确定的更大或更小收益之间的风险规避选择之间的转变，以及制定风险时的选择某些损失与不确定的较大或较小损失之间的单一决策（墨菲 等, 2009）。 总体而言，这些数据表明，血清素对赌博以挽回损失的影响可能会根据多种心理和药理因素而有所不同，包括实验情况是涉及单个或多个连续的选择来挽回损失，还是存在涉及其他选择的背景正期望值。

单个176的影响μg剂量的PPX是完全不同的。 这种处理并没有增加追逐损失的决定比例或在一系列失败的赌博中追逐连续决定的次数; 然而，PPX确实显着增加了参与者愿意追逐的损失价值，同时降低了参与者在戒烟时愿意放弃的损失价值。 因此，单剂量的PPX诱导了追求较大损失的偏好，代价是损失较小。

我们承认单一176的行动方式实验2中使用的μg剂量的PPX仍然不确定。 虽然低剂量多巴胺能药物的行为影响可能反映了中脑内多巴胺神经元自身受体的突触前作用（Frank和O'Reilly，2006; Santesso 等, 2009），单剂量的100和200μgPPX还可以降低血清催乳素，表明该药物对垂体前叶多巴胺受体的突触后作用（林女士 等, 1992）。 在此复制先前的研究结果，我们注意到我们的176剂量微克PPX还可以显着降低参与者的积极状态影响（Hamidovic 等, 2008）。 这表明，至少在这个实验中，PPX的剂量通过D的活动影响了我们追逐损失的游戏的表现2/D3 多巴胺自身受体

D2 和D3 受体主要在伏隔核和杏仁核的增强途径中表达（卡马乔 - 奥乔亚 等, 1995），其中两者似乎都影响可卡因等兴奋剂的强化价值（坚 等, 1997; 泰尔 等, 2010）。 目前，我们无法知道这些受体亚型中的哪一种对所观察到的损失追逐行为有更大的贡献。 以前的实验表明D的活动2 受体可以通过损害中脑多巴胺活性的下垂表达来预示风险预测的不良结果（“不去学习”），从而削弱学习效果，这预示着负面的预测错误（Frank和O'Reilly，2006; 坦率 等，2007a,2007b, 2009）。 然而，我们的数据表明这种与D相关的结果不敏感2/D3 受体活动比起从负面事件中学习的简单失败，在风险选择方面产生了更复杂的变化。 相反，我们推测，不良结果导致多巴胺活性下降的检测障碍会导致直接记录小额损失，从而增加了接受PPX治疗的参与者决定退出小额赌注的数量。 然而，降低与D相关的结局的敏感性2/D3 活动还进一步减少了与较大损失相关的主观价值的负面变化，增加了持续发挥的边际价值; 从而促进了与安慰剂相比追求更大价值损失的决策。

PPX治疗后强化学习的变化（Pizzagalli 等, 2008）与不良后果后前扣带区内的信号改变有关（Santesso 等, 2009并且在良好结果后使纹状体内的信号减弱（里巴 等, 2008）。 以前，我们已经观察到，对前扣带沟内不良赌博结果的减弱神经反应也与我们追逐损失游戏期间的持续追逐行为有关（坎贝尔 - 米克尔约翰 等, 2008）。 这与最近的电生理学证据一致，即前路扣带和中线结构的奖励相关功能可能在病态赌徒中被中断（Hewig 等, 2010）。 因此，实验2的研究结果提高了单剂量PPX通过包含前扣带区及其传入腹侧纹状体靶的分布式神经回路内改变的强化信号增加判断值得追逐的损失值的可能性。中野 等, 2000).

最后，实验3的结果表明，同时单剂量的80与安慰剂相比，普萘洛尔显着降低了心率，它没有显着改变追逐损失的决定数量，追逐损失的价值，或者损失的价值。 这些研究结果表明，我们的游戏模仿了追逐损失的认知和情感方面 - 尽管显然不是与商业游戏活动相关的兴奋（安德森和布朗，1984） - 不受β-肾上腺素能受体活性的影响。 他们还提供了一些保证，我们在实验1和2中观察到的色氨酸消耗和PPX的影响不能归因于交感神经和/或外周唤醒中未检测到的变化。 然而，追踪损失的行为很可能受到去甲肾上腺素功能的其他方面的影响，包括影响蓝斑上升神经支配活动的α2-肾上腺素能受体的活动，并调节负面决定结果（或动作错误）的处理。扣带区域（里巴 等, 2005).

我们的研究结果有一些限制需要在未来的调查中加以解决。 首先，虽然我们追逐损失的游戏捕捉到持续游戏的基本行为，带来了不断增加的损失，但这必然会限制我们孤立游戏的能力。 具体的 可能受血清素和D影响的心理机制2/D3 影响赌博以弥补损失的活动。 色氨酸的耗竭和低剂量的PPX在赌​​博中产生了明显的行为改变，以挽回损失，但是还需要进行额外的实验来确定这些改变与我们已经知道的血清素在避免或惩罚诱导的抑制中的作用之间的关系（克罗克特 等, 2009; Soubrie，1986）以及我们对D的作用的了解2 从消极结果中学习的受体（弗兰克，2006）。 其次，这些发现的临床意义需要通过检查5-羟色胺能和多巴胺能治疗对我们在病态赌徒样本中追踪损失的表现的影响，以及测试损失追逐作为其他受损控制的模型来进行探讨。成瘾（罗杰斯 等, 2010）。 我们还可能检查其他神经递质的作用，例如鸦片和谷氨酸系统，这可能会导致赌博问题（格兰特 等, 2007, 2008).

病态赌博是造成巨大个人和家庭痛苦的根源，也是一个重大的公共卫生问题（Shaffer和Korn，2002）。 然而，我们对导致赌博问题易受攻击的生物因素知之甚少，目前临床医生尚无许可的药物治疗方法。 这里的实验表明了一种开始根据经验解决这些问题的方法; 即，通过研究在诊所中出现的个体中明显的认知和行为偏差的神经和药理学基础。 这些研究结果表明，赌徒恢复损失的一般持续性受到血清素活性的调节，而赌徒认为值得追逐的损失评估是由D的活动所调节的。2/D3 受体系统。

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致谢

该研究由医学研究委员会的学生资助Daniel Campbell-Meiklejohn和生物技术与生物科学研究委员会（BBSRC）颁发给Robert Rogers的独立奖学金。 我们还要感谢Michael Frank对本手稿早期版本的有用建议。

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我们不报告生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

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脚注

补充信息伴随神经精神药理学网站（http://www.nature.com/npp）上的论文。

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