病理性赌博中纹状体多巴胺D 2 / D 3受体结合与情绪相关冲动(2012)相关

影像学。 2012 Oct 15; 63(1):40-6。 doi:10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067。 Epub 2012 Jul 6。

克拉克L., 斯托克斯公关, 吴克, Michalczuk R, 贝内克A., Watson BJ, 埃格顿A., 皮奇尼P., Nutt DJ, 鲍登 - 琼斯H, Lingford-Hughes AR.

来源

剑桥大学实验心理学系,英国剑桥。 [电子邮件保护]cam.ac.uk

抽象

病态赌博 (PG)是与冲动性升高和怀疑相关的行为成瘾 多巴胺 失调。 纹状体减少 多巴胺 d(2)/ d(3) 接收器 已经报道了药物成瘾的可用性,并且可能构成成瘾性疾病的病前易感性标记物。

本研究的目的是评估纹状体 多巴胺 d(2)/ d(3) 接收器 PG中的可用性及其与特质冲动性的关联。 患有PG(n = 9)和男性健康对照(n = 9)的男性进行[11C] - 克拉普利特正电子发射断层扫描成像并完成UPPS-P脉冲率量表。

纹状体组之间无显着差异 多巴胺 d(2)/ d(3) 接收器 可用性,与之前的吸毒成瘾报告形成鲜明对比。

但是,在PG组中,与情绪有关的冲动('Urgency')与[11C]-雷洛必利的结合潜能负相关。 纹状体没有群体差异 多巴胺 约束意味着行为成瘾和吸毒成瘾之间的区别。 然而,我们的数据显示了异质性 多巴胺 接收器 无序的可用性 赌博这样与情绪相关的冲动性高的人可能会表现出不同的好处 多巴胺基础药物。

关键词: 赌博,冲动,多巴胺,神经影像,成瘾,纹状体

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亮点

►评估11C-raclopride在病态赌博中的结合,这是一种假定的行为成瘾。 ►健康对照组纹状多巴胺结合无组别差异。 ►多巴胺结合与情绪相关的冲动性(“紧迫性”)呈负相关。

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介绍

病理性赌博(PG)是一种DSM-IV冲动控制障碍,与药物成瘾具有实质性的临床和病因重叠,促使PG重新概念化为“行为成瘾”(Bowden-Jones和Clark,2011; Frascella等,2010)。 药物成瘾的神经生物学模型强调多巴胺的失调:许多滥用药物刺激多巴胺神经传递(Di Chiara和Imperato,1988)和多巴胺D的减少2/D3 已经在依赖于各种滥用药物的患者中描述了受体可用性(Fehr等,2008; Heinz等,2004; Martinez等,2004; Volkow等,1997,2001)。 目前尚不清楚这些改变是否反映了长期吸毒的后果,或者是否已经存在成瘾的脆弱性。 与漏洞标记一致,“药物喜好”与低D相关2/D3 受体可用性(Volkow等人,1999一种啮齿动物近交系近交冲动显示快速获取可卡因自我给药和减少纹状体多巴胺D2/D3 药物暴露前的受体可用性(Dalley等,2007)。 作为一种可能含有可忽略不计的毒性的成瘾形式,对PG的研究可以进一步研究人类的脆弱性模型,并帮助仲裁原因和后果的问题(Verdejo-Garcia等人,2008)。 实际上,PG中存在多种多巴胺失调的迹象。 脑脊液中的外周多巴胺标记在问题赌徒中失调(Bergh等,1997; Meyer等,2004),在赌博任务执行期间,富含多巴胺的电路中的fMRI响应也是如此(Chase和Clark,2010; Reuter等,2005),但效果方向不一致。 此外,针对帕金森氏症的多巴胺激动剂药物似乎能够引发赌博失调的副作用(Voon等人,2009).

使用[11C] - 氯吡定的正电子发射断层扫描(PET)成像提供了量化活人脑中纹状体多巴胺传递的方法。 [11C] -raclopride最近用于四项PET研究,扫描动态(即任务相关)设计中的无序赌博参与者(Joutsa等,2012; Linnet等,2011; O'Sullivan等,2011; Steeves等,2009)。 其中两项研究针对的是帕金森氏病(O'Sullivan等,2011; Steeves等,2009),目前尚不清楚相关冲动控制障碍的范围如何与疾病的原发神经病理学功能相关(Voon等人,2009)。 其他两项研究,在初级PG中,均使用复杂的决策/赌博任务,其中基线扫描涉及感觉运动控制任务(Joutsa等,2012; Linnet等,2011)。 只有一项研究(Steeves等人,2009)发现纹状体多巴胺D减少的证据2/D3 赌博紊乱的群体中的受体可用性。 本研究检查了基线纹状体多巴胺D2/D3 在主要诊断为PG的治疗寻求患者中,受体可用性,我们假设D减少2/D3 基于药物成瘾的先前研究的受体可用性。

我们还试图探索纹状体D.2/D3 与特质冲动有关的受体可用性。 在药物成瘾和PG上可靠地观察到升高的冲动性(Verdejo-Garcia等人,2008),也被视为前瞻性地预测物质使用和赌博问题的发展(Slutske等,2005)。 我们最近使用了UPPS-P冲动率量表(Cyders等,2007)评估参加英国国家问题赌博诊所的PG患者的冲动性构造的子面(Michalczuk等,2011)。 PG组和健康对照组之间在几个UPPS-P分量表上观察到显着差异,包括紧迫性 - 在消极或积极情绪状态(“皮疹冲动”)期间倾向于冲动 - 以及“狭窄”冲动的方面(缺乏规划和缺乏毅力)。 然而,紧急性差异的影响大小明显高于狭窄的冲动性方面,从而促使得出结论:情绪相关的冲动性在赌博混乱的背景下尤为重要(Michalczuk等,2011)。 根据这些观察结果,我们对个体差异进行了分析 先验 在两个紧急分量表(负面紧迫性和积极紧迫性)作为预测因子。

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方法和材料

参与者成员

将35.3名男性PG志愿者(平均年龄9.0岁,sd 25,范围49-37.2)与5.6名男性健康对照(平均年龄30,sd 46,范围XNUMX-XNUMX)进行了比较。 招募了第十名PG受试者,但由于放射化学失败而无法进行分析。 从先前的两项研究中确定了对照志愿者基线扫描(Egerton等,2010; Stokes等,2010)使用在MRC临床科学中心举行的raclopride扫描的标准化数据库,与年龄段的PG组没有差异(t16 = 0.53,p = .602)。 PG参与者至少接受过高中教育,其智商估计值处于健康范围内(韦氏成人智力量表:平均116,标准差10.8;全国成人阅读测验:平均117,标准差5.7); 过去的工作表明智力和多巴胺结合水平之间没有一致的关系。 所有志愿者都为研究提供了书面知情同意书,该书获得了Hammersmith研究伦理委员会和英国放射性物质管理咨询委员会的批准。

PG参与者是从伦敦中西北部NHS基金会信托基金会的国家问题赌博诊所招募的。 六名志愿者在认知行为疗法的十个疗程之前或期间不久成像,三个最近完成治疗。 所有九名志愿者都有近期积极赌博的历史。 使用马萨诸塞州赌博屏幕(MAGS;平均9.8,sd 2.2,范围5-12)确认PG的DSM-IV诊断(Shaffer等,1994),在治疗开始时由助理心理学家管理。 问题赌博严重程度指数证实了这一诊断(Ferris和Wynne,2001),也应在治疗开始时给出自我报告的量表(平均值18.4,标准偏差5.7,范围8-24;得分8或更高表示赌博有问题)。 在2/8的参与者中,临床评估与PET扫描之间的延迟为8-9个月,而在治疗后进行扫描的一个PG为23个月。 通过使用ICD-10进行半结构化访谈,并结合计算机版的Mini International Neuropsychiatric Interview(e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems,佛罗里达州杰克逊维尔),对PG参与者的精神病合并症进行了评估。 (Sheehan等,1998)。 两名志愿者有既往严重抑郁症病史,一名志愿者符合当前和终身抑郁症的标准。 一名志愿者符合以前的酒精依赖标准,第二名符合以前的大麻依赖标准。 在招募研究时,四名志愿者是当前吸烟者(Fagerstrom Nicotine Dependence Scale得分从6到12)。 PG组的排除标准为:神经系统疾病史,既往精神病入院,目前药物治疗和重大身体疾病。 因此,检测到的精神病合并症的严重程度不足以要求临床干预。 所有对照参与者先前都被精神科医生评估为排除当前或以前的重大精神健康问题,以及DSM-IV定义的物质依赖,严重的身体疾病,过去的神经系统疾病或以前使用精神药物。

PG参与者使用南橡树赌博屏幕上的1-3项目评估赌博活动(Lesieur和Blume,1987)。 六名参与者认为电子游戏机(“固定赔率投注终端”)代表他们有问题的赌博形式; 其余三个被认为是体育博彩(在马匹上),互联网扑克/二十一点和赌场游戏(轮盘赌)是最成问题的。 在对一天中赌博金额最大的评级中,有五个支持1,000-£10,000二进制数据,四个支持超过10,000英镑。 当被问及与赌博有关的债务时,一名赌徒拒绝提供债务信息,一名赌徒报告因使用个人储蓄而没有债务,其余七名当前债务的范围为4000-£35,000(平均价格为15,714)。

参与者完成了UPPS-P冲动行为量表(Cyders等,2007),一份包含59个项目的自我报告调查问卷,分为五个子量表,用于评估负面紧迫感(例如,“有时候我感到难过,即使让我感到更糟,我似乎也无法停止正在做的事情”),正面紧迫感(例如:“当喜出望外时,我觉得我无法阻止自己走出高潮”),(缺乏)计划(例如“我通常会通过仔细的推理下定决心” —负面的负担),(缺乏)毅力(例如“我完成了开始的一切” –负负荷)和“寻求感觉”(例如“我会非常喜欢在高山滑雪道上快速滑雪的感觉”)。 我们无法从一位数据库控制志愿者那里获得UPPS-P数据。

图像采集和处理

所有PET扫描均使用ECAT HR + 962扫描仪(CTI / Seimens)进行,轴向视场为15.5 cm。 PG志愿者以[11C]-雷氯必利作为静脉推注给药,对照组志愿者以初始静脉推注的形式进行静脉推注,然后持续输注,每次输注时间为85分钟,连续XNUMX次扫描。 Egerton等。 研究(2010) 和100分钟进行XNUMX次扫描 斯托克斯等人。 研究(2010)。 在每次发射扫描之前进行10分钟的透射扫描,以测量和校正组织衰减。 使用标准采集协议以三维模式采集动态发射扫描(PG参与者在20分钟内60个时间帧,在PG参与者中28分钟上85个时间帧) Egerton等。 (2010) 扫描和38帧超过100分钟 斯托克斯等人。 (2010) 扫描)。 对于PG参与者,他们的扫描涉及中性图像的呈现,包括风景,家庭对象和随机模式,但没有电机要求(参与者只扫描一次)。

使用逐帧(FBF)重新校准来校正所有动态扫描的头部运动(Montgomery等,2006)。 将该程序应用于所有帧以生成FBF校正的动态图像,然后使用自动感兴趣区域(ROI)分析对其进行分析,并通过确认性体素分析进行​​补充。

投资回报率分析

使用由纹状体的三个功能细分组成的图谱来定义纹状体和小脑ROI; 边缘,关联和感觉运动纹状体,以及小脑作为参考区域。 纹状体细分在解剖学上类似于腹侧纹状体(边缘纹状体),前连合背壳核,前连合背侧尾状突和后连合背侧尾状突(关联纹状体)和连合后壳核(感觉运动纹状体)(Martinez等人,2003)。 [11C] -raclopride模板被空间转换为每个FBF校正的添加图像的单个PET空间(使用Matlab编写的内部软件(版本5; The MathWorks,Inc,Natick,Mass)从每个FBF校正的动态图像生成) ))SPM5内(www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm然后将得到的变形矩阵应用于图谱。 使用Analyze 11软件,将变形的纹状体图谱用于从PG扫描的动态[8.0C] - 克拉定特图像中采样计数,并使用加权稳态添加图像进行对照扫描。www.analyzedirect.com)。 对于PG扫描,[11C] -raclopride BPND 值,特异性结合放射性配体与小脑参考组织中不可置换配体的比例(Innis等,2007使用Matlab编写的内部软件,使用简化的参考组织模型计算小脑作为参考组织。 对于对照扫描,[11C] -raclopride BPND 在稳态时间段内,将纹状体计数与小脑计数的比值减去1,计算出这些值。 快速推注扫描的稳态时间段定义为:从注射后39分钟开始,一直持续到扫描结束,这是根据建立稳态的最佳时机估算得出的(Watabe等人,2000).

体素分析

对于PG志愿者扫描,使用简化的参考组织模型,以小脑作为参考组织,使用Matlab编写的内部软件,从单个动态图像中生成参数[11C]-瑞克必利图像。 对于对照志愿者扫描,使用SPM5中的图像代数,通过将每个体素的计数除以小脑计数,然后减去一个,从单个加权稳态添加图像生成参数图像。 然后,使用通过将各个添加图像进行空间变换而生成的变形矩阵,将所有参数图像均归一化为[11C]-氯吡格雷PET模板。 然后使用5 mm平滑内核在SPM6内对归一化的参数图像进行平滑。

统计分析

冲动性和区域BP的群体差异ND 使用多变量方差分析(MANOVA)评估值,在SPSS 15(SPSS,Chicago,Illinois)中实施。 紧迫性与BP之间的关系ND 使用偏相关系数评估值,考虑到年龄对D的PET测量的强烈影响,控制年龄2/D3 即使在成年中期,受体可用性也是如此Backman等人,2000; Kim等人,2011)。 经Bonferroni校正的p <.00625统计阈值用于相关性分析,调整了四个纹状体区域(总体,边缘,联想,感觉运动)和两个紧急度等级。 对于体素分析,使用SPM11内的多重回归分析(仅限于纹状体)检查了紧迫性与[5C]-雷洛必利结合之间的相关性,并再次将志愿者年龄作为协变量。 校正后的簇水平阈值p <0.05,且簇大小大于十个体素,具有统计学意义。

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成果

在UPPS-P冲动量表上,组的总体主要影响(Wilks lambda = 0.21,F(5,11)= 8.44,p = .002),而PG组的得分显着高于健康对照组(阴性)紧急度(F1,15 = 43.0,p <.001),正紧急度(F1,15 = 17.4,p = 001)和(缺少)计划(F1,15 = 4.95,p = .042)分量表。 与我们最近通过同一诊所招募的大量PG患者的报告一致(Michalczuk等,2011),两个紧急分量表的效果大小最大(见 表格1)。 两组之间(缺乏)毅力(F1,15 = 0.59,p = .455)和感觉寻求(F1,15 = 0.76,p = .398)。

表1

表格1

病理赌徒和健康对照组中纹状体多巴胺D2 / 3受体的结合潜力和冲动方面,效应大小据报道为Cohen's d.

投资回报率分析

[11C] - 氯吡格雷BP没有整体组间差异ND 值(Wilks的λ= 0.59,F(4,13)= 2.22,p = .124),而整个纹状体没有差异(F1,16 = 0.22,p = .64)或在三个纹状体细分中的任何一个中(边缘F1,16 = 0.02,p = 0.879; 联想F1,16 = 0.54,p = 0.473; 感觉运动1,16 = 0.05,p = .819)(请参阅 图。1表格1).

图。 1

图。1

[11C] - 吡虫啉结合电位(BPND)对于具有病理性赌博和健康对照的个体病例,对于感兴趣的整个纹状体区域(双侧)和边缘细分。

在PG组内,观察到负相关性与[11C] - 克拉普定BP之间的负相关(年龄偏差)ND 整体纹状体中的值(图。2A),以及纹状体的边缘和相关细分,每个细分在Bonferroni校正水平上都很重要(见 表格2)。 积极的紧迫性与BP显着负相关ND 整体纹状体中的值(图。2B)和关联细分,在校正的阈值处。 负紧迫性和积极紧迫性本身是中度相关的(PG中的57%共享方差,对照中的81%共享方差)。 紧迫性与BP之间的关系ND 并没有明显地解释PG组中有四名吸烟者:吸烟者(与PG非吸烟者相比)的紧急度得分差异可忽略不计(负紧急度平均值= 39.0 vs 38.4;正紧急度平均值= 38.8 vs 37.0)和BPND 值(边缘纹状体平均值= 2.20 vs 2.24)。 如果不将年龄作为部分变量,则BPND 相关性对于负面紧迫性仍然很重要(整体r9 = -.875,p = .002; 边缘9 = -.846,p = .004; 联想r9 = −.868,p = .002),但在修正阈值下,与正紧急性的相关性未达到显着性(总体r9 = -.703,p = .035; 联想r9 = -.738,p = .023)。 问题赌博严重性指数(PGSI)的得分与BP呈负相关ND 关联纹状体中的值(部分rho = -.881,p = .004),但在没有年龄作为部分变量的情况下不显着(r9 > − 0.45,p> 0.22)。 PGSI与积极性(r9 = .916,p <.001),但对于负紧急程度(r9 = .627,p = .071)。

图。 2

图。2

[11C] - 氯吡格雷BP病理赌徒之间的相关性ND 总体纹状体和UPPS-P阴性紧迫性(A)和阳性紧迫性(B)。 C:[11C] - 氯吡啶BP之间的二次关系ND 在边缘纹状体和混合的负迫迫性 ...

表2

表格2

[11C] -raclopride BP之间病理赌徒的部分相关系数(控制年龄)ND 在纹状体感兴趣区域和性状紧迫性(阴性,阳性)。 在Bonferroni之后,粗体值在统计学上是显着的 ...

BPND 值与对照组的紧急措施没有显着相关性(r = − 0.36至0.31,p> 0.42)。 确实,对于负紧急性与BP之间的关系ND 在边缘性纹状体中,相关系数之间差异的直接检验证实,与对照组相比,PG组与PG组之间的关联性更强(Fisher从r到z的转换; z = 2.03,p = .043),尽管负紧急度(z = 1.48,p = .139)和正紧急度(z = 0.97,p = .332)的总纹状体并不显着。 考虑到PG组中与情绪相关的冲动性增加,我们还进行了事后分析,以测试紧急度与[11C] -raclopride BP之间的二次关系ND 根据近期关于健康志愿者腹侧纹状体raclopride结合与特征感觉寻求之间“倒U”关系的报告,在合并的样本中(Gjedde等,2010)。 在将边缘纹状体中的[11C]-雷氯必利结合值(因变量)回归到负紧迫性(预测变量)时,总体模型未达到显着性(F(2,14)= 3.65,p = .053),但存在二次项的显着影响(β= − 4.07,t = − 2.21,p = .045)(图。2C)。 对于边缘纹状体(β= − 2.30,t = − 1.40,p = .183)或整个纹状体(Unative Urgency:β= − 3.10,t = − 1.56,p = .141;正紧急度:β=-1.75,t =-1.06,p = .306)。 复制在边缘纹状体中寻求感觉的二次效应的直接尝试也没有意义(β= 1.35,t = 0.44,p = .664)。

体素分析

体素基团比较证实PG与对照之间[11C]-雷氯必利结合没有显着差异。 PG组对负紧急性的体素回归证实与[11C]-雷氯必利结合的双边关系成反比,双侧病灶从腹侧壳状核延伸到右侧尾状头(峰值坐标:x = 10,y = 17 ,z = − 5,群集大小= 227,校正后的p <0.001群集)和左尾状体(峰值坐标:x = − 10,y = 13,z = 2,群集大小= 103,p = 0.001群集更正)。 对正向紧急度的回归产生了从伏隔核和腹侧壳状核延伸到右侧尾状体的双侧病灶(峰坐标:x = 21,y = 15,z = − 5,簇大小= 409,p <0.001聚类校正)和左尾状和壳状核(峰值坐标:x = − 25,y = 13,z = − 2,聚类大小= 297,p <0.001聚类校正)(请参见 图。3)。 为了评估这些相关性对情绪相关冲动的特异性,我们还将(缺乏)计划作为[11C] - 克拉定特结合的预测因子; 没有检测到超阈值体素。

图。 3

图。3

[11C] - 吡咯啉BP的体素回归结果ND 在病理赌徒中,显示与负紧急度(A)(y = + 15,z = − 5)和正紧急度(B)(y = +15, ...

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讨论

我们检测到纹状体多巴胺D没有差异2/D3 接受专科治疗服务的男性与年龄匹配的男性健康对照之间的受体可用性。 除了量化整体纹状体D.2/D3 受体可用性,ROI分析还检查了纹状体的三个功能细分中的受体可用性。 边缘细分包括伏隔核,腹侧壳核和腹侧尾状核,并广泛涉及成瘾性疾病,包括紊乱的赌博(Linnet等,2011; O'Sullivan等,2011; Steeves等,2009)。 我们观察到基线纹状体多巴胺D没有差异2/D3 PG参与者和对照之间的受体可用性与最近的两项[11C] - 克拉定特研究一致,该研究评估了PG受试者执行不同决策/赌博任务时的结合变化(Joutsa等,2012; Linnet等,2011),并进行了第三项PET研究,在观看奖励相关图像期间比较了患有和不患有包括PG在内的冲动控制障碍的帕金森氏病患者(O'Sullivan等人,2011)。 我们无法证实BP的减少ND 报告的价值 Steeves等(2009) 在7例帕金森氏病患者中,多巴胺受体激动剂诱发了PG。 应该注意的是,他们的基线扫描涉及运动选择(在无意义反馈的四个纸牌之间进行串行选择),这可能会使基线可用性的估计值失真(Egerton等,2009).

可以从我们在PG中的发现中得出几种可能的推论。 首先,多巴胺D减少2/D3 先前在物质用户中描述的受体可用性Fehr等,2008; Heinz等,2004; Martinez等,2004; Volkow等,1997,2001)可能是由药物本身的神经适应性或神经毒性引起的,并且不与成瘾性疾病的病前易感性相一致。 与此帐户一致,D2 受体可用性与灵长类实验模型中兴奋剂滥用的持续时间呈负相关(Nader等,2006)。 另一种解释是多巴胺结合的减少可能代表了吸毒成瘾的风险因素 不能 将PG概括为行为成瘾。 先前已报道肥胖症中多巴胺受体的可用性降低(Wang等人,2001),作为另一个候选人的行为成瘾。 当然,我们的研究结果绝不排除改变PG中其他神经递质系统的可能性,如谷氨酸,GABA或血清素(Leeman和Potenza,2012),或实际上多巴胺传播的其他方面的变化,如释放(Linnet等,2011),再摄取(Cilia等人,2010)或新陈代谢(Bergh等人,1997)。 我们的研究结果的第二个推论是,由问题赌徒经历的长期获胜和失败时间表引起的任何多巴胺释放(例如 Zald等,2004)可能不足以下调纹状体D.2/D3 受体可用性。

尽管如此,在赌徒组中,[11C] - 氯吡格胺结合与冲动性呈负相关,冲动是赌博问题的既定风险因素(Slutske等,2005)和物质使用障碍(Ersche等,2010)。 我们认为可以预测纹状体多巴胺结合的冲动性的一个方面是紧迫性(或“皮疹冲动”),即在激烈情绪状态下犯下冲动行为的倾向。 对于紧急方面的病例对照比较产生了比“狭窄”冲动(即缺乏计划,缺乏毅力)更强的效应大小,这也是从同一临床环境中招募的更大群体中看到的(Michalczuk等,2011)。 缺乏计划子量表并未预测体素分析中的纹状体多巴胺结合。 紧急分数预测大学样本中问题赌博,药物滥用和其他危险行为的转变(Cyders和Smith,2008)。 虽然最近的磁共振波谱研究报告了与背外侧前额叶皮质中GABA水平的紧迫性相关性,但对调节脉冲性这一特定方面的大脑系统了解甚少。Boy等,2011)和啮齿动物数据显示皮质GABA调节纹状体多巴胺水平(Matsumoto等人,2005)。 在PG组中,紧急性的阴性和阳性方面都预测了纹状体多巴胺D.2/D3 受体可用性。 这些关系见于整体纹状体ROI以及边缘(负紧迫性)和关联(负性和正性紧迫性)纹状体细分,并在体素分析中得到证实。 尽管尚不清楚个体PG患者是否同样易患阳性(例如兴奋)和阴性(例如厌倦,抑郁)情绪触发因素,但阴性和阳性紧急评分本身是相互关联的。Blaszczynski和Nower,2002; 斯图尔特和扎克,2008).

在这里测试的一小组健康对照中没有表现出紧迫性和多巴胺受体可用性之间的关系。 实际上,PG组中边缘纹状体的负紧迫性系数明显强于对照组。 在患有甲基苯丙胺依赖的人中,纹状体D2/D3 受体可用性也与特质冲动性呈负相关(Lee等人,2009)。 根据健康参与者最近的一份报告,说明了腹侧纹状体[11C] - 克拉定特结合和性状感觉寻求之间的二次关系(Gjedde等,2010),我们进行了一项事后分析,以测试我们合并的PG和健康对照样本中对特质紧迫性的类似效果。 我们将边缘纹状体中的“倒U”(或Yerkes-Dodson)效应复制为负迫迫性的函数。 这表明两者都很高 低水平的情绪相关冲动与低纹状体raclopride结合和BP相关ND 在分布的中间范围内是最大的。

原则上,降低血压ND 可能反映了纹状体D表达的减少2/D3 多巴胺受体和/或突触多巴胺水平增加。 一项使用α-甲基副酪氨酸(AMPT)消耗可卡因依赖受试者多巴胺的研究表明受体可用性降低 减少 基线条件下的细胞外多巴胺水平(Martinez等人,2009)。 然而,PG的初步工作表明,在报告任务相关兴奋的PG参与者中,与任务相关的多巴胺释放增加(Linnet等,2011)。 可以想象低血压ND 低脉冲可能会降低D2 / D3受体的可用性,而低血压则可能ND 在高脉冲中可能受到受体可用性降低和细胞外多巴胺升高的影响(Gjedde等,2010)。 多巴胺释放的增加也可能与(中脑)自身受体可用性的补偿性下调相关,如[18F] - fallypride配体检测到的(Buckholtz等,2010)。 在目前的数据中,二元术语主要是由PG参与者落在右手,下肢,以及该组中明显的特质差异这一事实,因此需要谨慎。 为了澄清这些关系,需要在整个脉冲性状范围内使用多种多巴胺功能标记进行进一步的研究,但我们建议未来的研究考虑整个多巴胺途径的线性和二次个体差异。

由于本研究的进一步局限性,我们的小组规模很小,因此该研究不足以检测小的效应量。 根据整个纹状体的影响大小(科恩 d = 0.22),则需要两组至少350名参与者来检测统计学上的显着差异。 其次,使用规范数据库中的健康对照在两组之间存在一些较小的程序差异:PG受试者在扫描过程中呈现中性图像(尽管没有反应要求),并且PG受试者接受了大剂量注射,而对照接受推注加输注。 先前的研究表明,在同一志愿者中,仅推注方法产生的[11 C]-雷洛必利结合值几乎与推注方法产生的结合值相同(Carson等,1997; Ito等,1998)。 在PG参与者中,相对于治疗的扫描时间存在一定程度的异质性(大多数但不是全部在治疗前扫描),并且四名参与者中存在精神病合并症。 事后分析表明,我们的影响至少不是由吸烟状况造成的(Busto等人,2009; 比照 Fehr等,2008)。 精神科合并症当然在PG中非常普遍(Kessler等,2008并且包含这些案例确实增强了我们的研究结果的普遍性。

在临床应用方面,值得注意的是,尽管多巴胺激动剂普拉克索和部分激动剂阿立哌唑与紊乱赌博的发生有关(Smith等人,2011; Voon等人,2009),多巴胺D.2 奥氮平等受体拮抗剂尚未证实PG治疗试验的总体疗效(Fong等,2008; McElroy等人,2008)。 在健康参与者群体中,基线多巴胺可用性根据倒U型模型影响多巴胺能药物的作用(冷却和D'Esposito,2011),因此我们在无序赌博中多巴胺失调的异质性研究结果表明,与情绪有关的冲动性高的人可能会从基于多巴胺的药物中获益。 例如,如果在高冲动性赌徒中低[11 C]-雷洛必利结合可归因于突触多巴胺增加(Gjedde等,2010),这些个体可能优先对多巴胺阻断作出反应。 与个体差异的二次关系当然意味着多种多巴胺能机制可能在成瘾性疾病中发挥作用(Buckholtz等,2010; Cilia等,2010; Gjedde等,2010).

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披露

L Clark宣布为Cambridge Cognition plc提供顾问服务。 AR Lingford-Hughes已从Janssen-Cilag,Pfizer,Servier和英国心理药物协会获得了酬金。 她曾为NET Device Corp提供咨询服务,并获得了阿基米德,伦德贝克,辉瑞和先灵的研究资助,并拥有葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的研究基金。 DJ Nutt曾在Lundbeck,Servier,Pfizer,Reckitt Benkiser,D&A Pharma的咨询委员会任职,还获得了百时美施贵宝,葛兰素史密斯克莱恩和先灵-雅的酬金。 他已获得P1vital的研究经费,与P1vital有股票期权,并获得了Sage的编辑酬金。 AR Lingford-Hughes和DJ Nutt都是伦贝克国际神经科学基金会的成员。 斯托克斯博士,吴博士,Michalczuk女士,Benecke女士,Egerton博士,Watson博士,Piccini博士和Bowden-Jones博士没有要宣布的财务利益。

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致谢

这项工作得到了医学研究委员会的支持,G0802725授予LC和HBJ,G0400575授予DJN和ALH。 国家问题赌博诊所由负责任赌博基金支持。 该项目在行为和临床神经科学研究所内完成,得到了MRC和Wellcome Trust(导演:TW Robbins)的联合奖励。 数据在英国哈罗盖特英国精神药理学协会夏季会议(7月2011)上公布。

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