针对谷氨酸能系统治疗病态赌博：目前的证据和未来前景（2014）

  • Biomed Res Int。 2014; 2014：109786。
  • 在线发布2014 Jun 12。 DOI：  10.1155/2014/109786

PMCID：PMC4075088

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抽象

病理性赌博或赌博障碍已被DSM-5定义为行为成瘾。 迄今为止，其病理生理学尚未完全了解，并且没有FDA批准的治疗赌博疾病的方法。 谷氨酸是神经系统中主要的兴奋性神经递质，并且它最近参与了成瘾行为的病理生理学。 在本文中，我们回顾了目前关于PG类调节谷氨酸系统的一类药物的文献。 根据纳入和排除标准，已包括总共19研究。 将介绍使用谷氨酸能药物（N-乙酰半胱氨酸，美金刚，金刚烷胺，托吡酯，阿坎酸，巴氯芬，加巴喷丁，普瑞巴林和莫达非尼）的临床试验和病例系列，以阐明赌博行为的有效性和相关的临床维度（渴望，戒断）和PG患者的认知症状。 已经讨论了结果以获得对PG的病理生理学和治疗的更多见解。 总之，谷氨酸能神经传递的操作似乎有望开发用于治疗赌博疾病的改进的治疗剂。 需要进一步的研究。 最后，我们提出了该研究领域的未来方向和挑战。

1。 背景

病态赌博（PG）的特点是持续性和适应不良的赌博行为，即使是严重的不良后果，个人也会频繁和重复地参与赌博事件[1]。 赌博障碍影响全球成年人的0.2-5.3％; 这种行为障碍造成的破坏性后果往往会严重损害患者及其家人的生命。 迄今为止，尽管进行了近十年的激烈研究，但尚未获得FDA批准的PG治疗，有效的治疗策略仍然非常具有挑战性。 最近，PG已被列入5版精神障碍诊断和统计手册（DSM-V）中的物质使用和成瘾性疾病的诊断类别。

谷氨酸（Glu）是神经系统中主要的兴奋性神经递质。 最近提出，由于Glu稳态的改变，致敏多巴胺（DA）和N-甲基-d-的联合激活，成瘾可被视为抑制药物寻求以应对环境突发事件的能力受损的结果。天冬氨酸（NMDA）谷氨酸能受体[2]。 阻止Glu的释放阻止了动物以及物质使用障碍患者的寻药行为[3, 4]。 PG与药物成瘾的临床和生物学相似性[5]表明PG患者可能从用于治疗药物成瘾的药物中受益，并且药物成瘾的病理生理学模型也可能与PG相关。

在本文中，我们回顾了目前关于调节PG中谷氨酸能神经传递的药物的文献。 我们还阐明了关于PG神经生物学的当前假设，重点是谷氨酸能神经传递及其与其他神经递质的相互作用。 将介绍使用谷氨酸能药物的临床试验和病例系列，以阐明赌博行为的有效性以及PG患者的相关临床维度（渴望，戒断和认知症状）。 将讨论结果以更深入地了解PG的病理生理学和治疗。 最后，我们提出了该研究领域的未来方向和挑战。

2。 方法

根据相同的书目检索和数据提取协议，两名审稿人分别参与了这次审查。 书目搜索包括1月2014的Medline，Scopus和Google Scholar数据库的计算机化筛选。 仅审查了过去十年发表的英语语言研究。 我们使用以下查询：“gambl *”结合“谷氨酸”和谷氨酸能神经传递调节剂列表，包括N-乙酰半胱氨酸，美金刚，金刚烷胺，阿坎酸，托吡酯，拉莫三嗪，巴氯芬，加巴喷丁，普瑞巴林，莫达非尼，利鲁唑，地佐环平，LY354740，D-环丝氨酸，美沙酮和右美沙芬。 搜索最初产生了99结果。 然后，我们手工搜索了每篇文章的相关参考文献，包括早期关于该主题的研究。

在99潜在文章中，包括了19（图1）根据以下标准：（a）目标问题是PG; （b）摘要可用; （c）该刊物是一份原始文件，不包括检讨; （d）该研究是PG受试者的神经生物学或临床研究。

图1 

书目过程。

表1 显示研究中包含的文章的相关数据：使用的药物，剂量，研究设计，样本大小和目标人群，方法，认知结果和赌博结果的主要发现。

表1 

临床试验和病例系列使用谷氨酸能药物来治疗病理性赌博。

3。 成瘾行为中的谷氨酸能传递：病理性赌博的相关性

Glu是CNS中最普遍的兴奋性神经递质，其作用受两种类型的受体调节：离子型（iGlu）和代谢型（mGlu）受体。 离子型受体是离子通道，在Glu结合时，增加钠和钾阳离子的流入，引起膜的去极化[19]。 它们分为三种亚型：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）， α - 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑 - 丙酸（AMPA）和红藻氨酸盐。 代谢型受体是G蛋白偶联受体，根据序列的同源性，信号转导机制及其药理选择性分为三组（I，II和III）[20]。 代谢型受体主要位于边缘和额叶区域，其特别涉及成瘾机制。 特别是，I组受体似乎在调节药物增强作用方面具有重要作用，而II型受体则与长期接触药物和戒断综合征引起的突触变化有关[21]。 滥用任何物质后，在边缘系统和前额叶皮质中发生增加的谷氨酸能传递，这似乎首先是DA的更大释放以及DA依赖性作用。 特别是，虽然敏感，渴望，复发和强化等现象与多巴胺能和谷氨酸能系统的变化有关，但与物质使用相关的特定背景和条件行为主要依赖于谷氨酸能机制[22]。 总之，谷氨酸能 - 多巴胺能系统（在伏隔核中）负责“药物寻求”的发生，而复发只涉及谷氨酸能系统[23]。 边缘区域细胞外谷氨酸水平的降低似乎与精神兴奋剂的戒断综合征密切相关; 代谢型谷氨酸受体激动剂似乎能够通过补偿机制减少渴望并防止复发。 此外，代谢型受体的拮抗剂阻碍了可卡因，尼古丁和酒精的行为影响，NMDA拮抗剂是治疗阿片类药物，酒精和镇静剂戒断综合征的潜在候选者[24].

PG被推测主要由脑DA和Glu调节，尽管发现是对比的。 DA涉及奖励，强化和令人上瘾的行为。 在药物成瘾中，数据支持在突触前和突触后水平存在一种hypodopaminergic状态[25]。 发布DA可能会加强学习[26, 27]，Glu可能与皮质纹状体电路中的长期神经适应有关，这代表了持久易复发的神经基质[2]。 Glu参与学习和记忆，可能激活不同类型的Glu受体，包括在脑区域表达的NMDA受体，包括奖励回路[2]。 伏隔核内的Glu水平介导寻求奖励的行为[2]。 病态赌徒报告赌博事件期间的欣快情绪，与物质使用中的“高”相当，从而使他们更容易继续赌博。 此外，初步报告显示，对通常被认为有益的刺激物反应的享乐能力降低[28]。 通过持续赌博，对行为的突出归因得到加强并诱导提示反应性，这可能导致渴望现象并可能进一步增强DA神经传递。 最后，继续赌博和随后改变的DA神经传递可导致中脑边缘 - 前额叶谷氨酸能通路的神经适应[29]。 慢性药物摄入与腹侧纹状体和边缘皮质谷氨酸能神经传递的神经适应有关[30]。 此外，已发现提示暴露依赖于从前额皮质到伏隔核的谷氨酸能神经元的强烈预测[31]。 重复行为紧随其后的奖励会增加细胞外Glu水平[32]。 在一项研究中，与对照组相比，PG患者的脑脊液（CSF）水平的谷氨酸和天冬氨酸（均与NMDA受体结合）均升高[33]。 Glu稳态失衡导致神经可塑性的变化，这会改变前额叶皮质和伏隔核之间的交流，从而有利于参与奖励寻求行为，例如PG [34].

4。 病理性赌博中的谷氨酸能治疗策略

谷氨酸能神经传递的操纵是一种相对年轻但有前途的途径，用于开发用于治疗药物和行为成瘾的改良治疗剂[10, 35]。 已经积累了大量证据，表明作用于谷氨酸能传递的配体在治疗药物成瘾以及各种行为成瘾如病理性赌博方面也具有潜在用途。 越来越多的证据表明谷氨酸能系统是神经生物学和情绪障碍治疗的核心[36并且它可能代表PG患有合并症的有价值的目标[37].

4.1。 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸（NAC），一种半胱氨酸前药和氨基酸，可以增加伏隔核中细胞外Glu水平的水平，并已显示出治疗物质成瘾的初步功效[38, 39]。 NAC可刺激抑制性代谢型Glu受体，可能导致谷氨酸的突触释放减少。 对大鼠群体的研究表明，NAC可有效减少寻求奖励的行为[40PG的初步数据令人鼓舞。

在一项小型临床试验中，NAC被发现可有效减少赌博冲动和行为（耶鲁 - 布朗强迫性量表改为PG（PG-YBOCS））得分较低[14]。 用NAC治疗27名PG受试者（12女性）8周（平均剂量为1476.9±311.3mg /天）。 响应者在6周双盲中断试验（NAC与安慰剂）中随机分组。 在研究结束时，用NAC治疗的受试者的百分比显着更高仍然符合应答者标准（NAC中的83.3％相对于安慰剂组中的28.6％）。 此外，最近的RCT证实了NAC增强行为疗法治疗PG的疗效[15]。 该研究是在具有共存的尼古丁依赖性和PG的28受试者上进行的。 他们接受了行为治疗，并在一项双盲试验中随机分配NAC（高达3,000 mg /天）或安慰剂。 在最后一次3月随访期间，NAC与安慰剂相比，对赌博严重程度测量（PG-YBOCS）有显着的额外益处。

有几个问题仍未得到解决。 PG的NAC最佳剂量仍然未知。 增强-RCT中使用的剂量明显高于先前研究中使用的剂量。 根据大鼠的临床前数据，较低浓度的NAC抑制伏隔核核心中的Glu传递，而较高浓度则抵消这种效应[41]。 考虑到NAC的谷氨酸能特性和谷氨酸在成瘾过程中的学习和记忆中的作用[42对于那些报告渴望赌博的患者以及那些同时接受基于暴露的心理社会干预的患者，已经提出了它的用途。

4.2。 美金刚

美金刚胺是一种具有神经保护作用的NMDA受体的非竞争性拮抗剂，已被批准用于阿尔茨海默氏病，并且正在各种精神疾病中得到越来越多的研究[43]。 在PG患者中，美金刚降低了PG-YBOCS评分和赌博时间，也改善了与认知灵活性相关的神经认知功能[11]。 二十九名受试者参加了10周开放标签试验。 美金刚治疗后（10-30 mg /天），PG-YBOCS评分和赌博时间显着减少。 此外，受试者使用停止信号任务和维内/外维（IDED）组移位任务分别进行治疗前和治疗后认知评估，以评估冲动性和认知灵活性。 在研究终点，发现IDED表现显着改善，可能是由于美金刚调节PFC中的谷氨酸能传递[44]。 尽管如此，美金刚通过对冲动性或强迫性的影响对赌博行为的影响程度尚不清楚[45].

一项临床病例研究报告了美金刚治疗23岁患有强迫症，身体变形障碍和严重PG的患者的有效性[12]。 在美金刚治疗8周后观察到临床反应，更多地控制赌博并减少预期的紧张和兴奋。

美金刚似乎降低了Glu的兴奋性并改善了冲动性决策。 此外，它在治疗PG患者的认知和强迫症状方面显示出前景[11, 45].

4.3。 金刚烷胺

金刚烷胺是一种抗谷氨酸能的药物，对多巴胺能神经传递有额外作用，已被评估用于治疗帕金森氏病患者的PG和其他强迫行为[9, 46]。 关于帕金森氏病患者使用金刚烷胺的报道有矛盾的数据[47]。 它被发现在患有PG的17患者中安全有效，减少或停止赌博的冲动和行为[9]。 在横断面研究中，金刚烷胺与PG和其他冲动控制障碍有关[48].

此外，一项案例研究表明PG患者的治疗可能有用[8]。 赌博症状的显着改善表明谷氨酸能和多巴胺能系统的同时药理学调节可能减少PG中的赌博，可能逆转由成瘾行为决定的基于神经可塑性的病理变化[2].

4.4。 托吡酯

托吡酯是谷氨酸能拮抗剂和促GABA能药物，可显着减少冲动行为和强迫症。 它已经过测试，发现与安慰剂相比，其中冲动和渴望代表了核心特征，如酒精依赖，可卡因依赖，神经性贪食症和暴食症。 此外，最近有人提出，托吡酯也是AMPA受体的拮抗剂，这是一种介导复发样行为的Glu受体亚型，也与滥用药物产生的神经适应性变化有关[49].

一项14周，随机，双盲，安慰剂对照试验研究了PG中的托吡酯[17]。 虽然安慰剂组和托吡酯治疗组之间在主要结局指标（PG-YBOCS的观察指标变化）方面没有观察到显着差异，但托吡酯降低了冲动性（特别是运动和非计划冲动）， Barratt冲动量表（BIS）。 作者提出，托吡酯可用于以高冲动性为特征的PG亚组。 Dannon等。 [16]比较了在12周盲评者比较试验中托吡酯与氟伏沙明治疗PG的有效性。 尽管作者得出结论，托吡酯和氟伏沙明单一疗法均可有效治疗PG，但氟伏沙明PG-CGI的改善并未达到统计学意义。 此外，托吡酯组报告的辍学率较低。

此外，在患有双相情感障碍和合并PG的患者中，Nicolato等。 [18据报道，托吡酯加入标准锂处理后，赌博渴望和行为完全缓解。

4.5。 阿坎

阿坎酸（乙酰基高铁酸钙）是牛磺酸衍生物和非特异性GABA激动剂，其促进兴奋性和抑制性神经递质（Glu和GABA）之间的平衡。 它特异性结合GABAB受体，似乎阻断Glu受体并抑制过度活跃的谷氨酸能信号传导[50]。 虽然有积累的证据表明阿坎酸通过拮抗NMDA受体活性干扰Glu系统[51]，其作用机制仍不清楚。 最近的研究结果表明钙介导的途径参与[52]。 这些不一致可能与诸如脑区检查，NMDA受体亚基组成，神经元兴奋状态以及各种内源性NMDA受体神经调节剂如多胺的存在等因素有关[50, 53]。 阿坎酸已被FDA批准用于酒精依赖。 恢复慢性酒精暴露引起的兴奋性和抑制性神经传递之间的不平衡[53]，已经发现它可以提高持续的戒酒率，并使累积戒酒的天数增加一倍[54].

已经报道了其在PG治疗中的使用的对比结果[55]。 在8周的观察后，开展标签试验中，阿坎酸显着改善了PG-YBOCS和赌博严重程度评估量表（G-SAS）评分，CGI量表和赌博事件数量[6]。 26名患者接受了药物治疗（1,998 mg /天）。 主要疗效指标是PG-YBOCS。 次要疗效指标包括G-SAS，临床总体印象（CGI）改善和严重程度量表，患者自评全球评分，汉密尔顿抑郁量表（HDRS），希恩残疾量表（SDS）和时间表遵循回来（TLFB）。

相比之下，一项平行研究未能证实其对赌博行为的有效性[7]。 在这项开放标签研究中，每月评估用阿坎酸8 mg /天治疗的999病理赌徒的6月以评估复发。 没有患者达到6个月禁欲，定义为在随访前一个月内没有任何赌博行为。 在1月后，基线时的VAS评分在复发时没有显示出统计学上的显着差异。 没有使用经过验证的量表来确定阿坎酸对赌博冲动和渴望的有效性。

4.6。 巴氯芬

巴氯芬（β-（4-氯苯基）-GABA）是一种GABAB受体激动剂，已被发现抑制大鼠饮酒行为的获得和酒精经验大鼠的每日酒精摄入。 通过抑制突触前末端的多囊泡释放，它可以降低突触Glu信号[56]并抑制NMDA受体的Ca2 +通透性。 在大鼠中，它还抑制伏隔核外壳中酒精刺激的多巴胺释放[57].

在一个开放标签的试验中[7]，每月评估接受巴氯芬的9患者，以评估持续改善（即禁欲）和复发的措施。 没有患者达到6个月禁欲，定义为在随访前一个月内没有任何赌博行为; 只有一名接受巴氯芬治疗的患者获得了4个月禁欲。 在1月后，基线时的VAS评分在复发时没有显示出统计学上的显着差异。

4.7。 加巴喷丁和普瑞巴林

抗惊厥药，如加巴喷丁和普瑞巴林，具有多种作用机制，包括抑制突触前电压门控Na +和Ca2 +通道，从而抑制包括谷氨酸在内的神经递质的复发。 加巴喷丁调节GABA能和谷氨酸能神经传递。 一些作者探讨了加巴喷丁在物质使用障碍中的应用。 加巴喷丁可逆转GABA缺乏症，Glu过剩被认为是酒精戒断和早期禁欲的基础。 它减少了酒精消耗和渴望，从而促进禁欲[58]。 普瑞巴林是GABA的结构类似物，类似于加巴喷丁。 它还可以减少兴奋性神经递质释放和突触后兴奋性。 FDA已批准普瑞巴林治疗部分性癫痫，神经性疼痛和广泛性焦虑症。 此外，普瑞巴林已在酒精和苯二氮卓类药物依赖中得到广泛研究[59]。 一项6月试验初步调查了它们在PG患者中使用的潜在效用（6患者接受普瑞巴林; 4患者接受加巴喷丁），通过G-SAS测量减少赌博渴望[10]。 普瑞巴林已用于治疗西酞普兰相关赌博发病的病例[60]。 未来的研究应该调查加巴喷丁和普瑞巴林在PG治疗中的应用，因为这种药物似乎特别针对冲动，焦虑和渴望的核心特征。

4.8。 莫达非尼

莫达非尼是一种非典型的兴奋剂，最初旨在增强嗜睡症治疗中的觉醒和警惕，有时被规定为注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的标签外治疗。 虽然其作用机制尚不完全清楚，但莫达非尼似乎不像苯丙胺类兴奋剂那样起单胺释放剂的作用。 相反，莫达非尼可以通过刺激起作用 α- 肾上腺素能受体，抑制GABA释放，弱抑制多巴胺转运蛋白，或刺激下丘脑含有食欲素的神经元[61, 62]。 虽然大多数研究表明其刺激作用的多巴胺能基础[63莫达非尼已被证明可提高许多大脑区域谷氨酸的细胞外水平，包括背侧纹状体，海马和间脑，而不影响谷氨酸合成[35, 64]。 大量临床报告显示莫达非尼在治疗可卡因成瘾方面具有潜在功效[62].

扎克和普洛斯[13]，在一项安慰剂对照的双盲试验中，试图确定莫达非尼（平均剂量200 mg /天）是否会降低PG受试者中老虎机赌博的增强效果，以及这种效果在高冲动性和低冲动性受试者中是否更强（N = 20）。 服用莫达非尼的高冲动和低冲动参与者的赌注大小均匀下降。 在高冲动性参与者中，莫达非尼减少了赌博的欲望，赌博词语的显着性，解除抑制和风险决策。 在低冲动性参与者中，莫达非尼增加了这些指数的得分。 结果表明，莫达非尼在两组中具有双向作用。 同样的患者样本在一项前瞻性研究中被重新评估，临床结果强调莫达非尼可能会阻止病态赌徒追逐损失，但也鼓励他们继续下注，而不是在他们领先时放弃[65]。 此外，据报道，在患有发作性睡病和相关猝倒病史的39岁患者中，莫达非尼治疗与病理性赌博之间存在明显的时间关系。66].

5。 讨论

有大量证据表明，靶向谷氨酸能传递的药物治疗在治疗药物成瘾方面具有潜在的用途。 鉴于神经生物学研究结果表明PG和药物成瘾有共同的病因学途径[5, 45]，靶向谷氨酸能传递的药物也可用于治疗行为成瘾（即PG）。

该数据似乎证实了靶向谷氨酸能系统用于治疗PG的效用，特别是通过作用于渴望和增加治疗保留[10, 15]。 事实上，谷氨酸能药物可以在预防复发方面提供一些优势[4]。 最近提出，由于Glu稳态的改变，致敏的DA和NMDA谷氨酸能受体的联合激活，成瘾可被视为抑制药物寻求以应对环境突发事件的能力受损的结果[2]。 谷氨酸能药物可以以需要更好地探索的方式调节谷氨酸能和多巴胺能系统之间的复杂相互作用，同时作用于两个系统。

所讨论的研究在用于评估PG药理学治疗有效性的标准方面不是均一的。 事实上，一些研究认为没有赌博行为是主要结果，同时忽略了重要的临床维度，包括渴望和戒断症状。 有趣的是，对谷氨酸能药物的研究强调了将临床注意力指向认知症状的检测和治疗的重要性[29]。 病态赌徒表现出一种决策模式，一再忽视长期的负面后果，以便从与其成瘾相关的不舒服状态中获得即时的满足或缓解。 各种认知和情感过程影响决策[11]。 这些改变（即认知不灵活性）可能导致PG患者的异常选择和疾病的维持，这可以通过认知治疗的潜在功效间接证实，重点是改变不合理的赌博认知[67]。 在整个谷氨酸能系统的药理学调节中，针对该临床维度可能是有用的治疗观点并且需要进一步研究。

由于这些功能的复杂性包括不同的子过程（即奖励，惩罚敏感性和冲动性），因此增强决策和执行功能能力的药物不太为人所知。 但是，可以说，针对这些子流程的代理商也可以改善决策制定。 此外，莫达非尼等认知增强剂也可能具有有益作用，特别是在高冲动性受试者中[13].

6。 未来前景

该数据似乎证实了靶向谷氨酸能系统用于治疗PG的效用，特别是通过作用于渴望和认知领域（冲动性和认知不灵活性）。 虽然经验证实的PG治疗方法有不同程度的支持，但对其作用机制或特定治疗方法如何更好地适用于特定个体知之甚少。 已经进行了几项研究来测试阿片类拮抗剂治疗这种疾病的疗效，并且已经假设遗传易感性或酗酒家族史来调节诊断组对阿片类拮抗剂的反应[68]。 同样，未来的研究应该调查适合谷氨酸能治疗的PG患者的生物学和心理学特征。 根据目前的知识，我们建议临床领域和合并症问题可能有助于指导临床医生选择适当的谷氨酸能治疗策略（图2）。 该模型可以为指导某些PG患者组的药物治疗选择提供依据和基本原理。 当然需要进一步研究以确认我们提出的治疗算法。

图2 

选择治疗病理性赌博的谷氨酸能治疗策略的临床领域和共病问题。

施用可卡因后，观察到伏隔核的Glu稳态中断。 破坏动态平衡的标志是主要Glu转运蛋白GLT-1的表达和功能降低[69]。 未来的研究应该调查它在PG中的作用以及通过基因激活（即头孢曲松）调节Glu神经递质转运蛋白表达的药物的潜在用途[70].

除了Glu和DA，其他因素，如脑源性神经营养因子（BDNF），可能参与PG中谷氨酸能药物的作用[71]。 已显示神经营养因子受各种精神病理状况中的环境事件的调节[72]，他们的作用已在PG的病理生理学中得到证实[73]。 未来的研究应该有助于了解谷氨酸能调节对PG患者神经营养因子水平的潜在作用。

未来的研究将受益于安慰剂对照的临床试验，以概述谷氨酸能药物治疗PG的真正益处。 此外，未来的研究可以从药理学挑战中结合神经成像技术获益，从而揭示PG在PG的病理生理学中的作用。 新的神经生物学PG研究应包括匹配的对照，考虑合并症问题，并区分赌博偏好。 因此，预计特定亚组的研究将更深入地了解这些组中病症的病理生理学，并可能导致更多定制和有效的治疗方法。 未来的研究还应该关注多巴胺能和谷氨酸能系统之间的功能联系，以揭示不适应性赌博行为发展的复杂神经生物学机制。

缩略语

PG：病态赌博
谷氨酸：谷氨酸
DA：多巴胺
NMDA：N-甲基d天冬氨酸
AMPA：α- 氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑 - 丙酸
GABA：γ-氨基丁酸
CSF：脑脊液
NAC：N-乙酰半胱氨酸
RCT：随机对照试验
PG-YBOCS：针对PG修改的耶鲁 - 布朗强迫症量表
G-SAS：赌博严重程度评估量表。
 

利益冲突

作者声明在本文的发表中没有利益冲突。

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