成瘾前额叶皮质功能障碍：神经影像学发现和临床意义（2011）

全面研究

Rita Z.Goldstein1和Nora D.Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12，652-669（11月2011）| DOI：10.1038 / nrn3119

抽象

最初认为，成瘾中失去对药物摄入的控制是由皮质下奖励回路的破坏引起的。 然而，成瘾行为的成像研究已经确定了前额皮质（PFC）的关键参与，包括通过调节边缘奖励区域及其参与高阶执行功能（例如，自我控制，突出归因和意识）。 本综述着重于过去十年进行的功能性神经影像学研究，这些研究扩展了我们对PFC参与药物成瘾的理解。 成瘾中PFC的破坏不仅是强迫吸毒的基础，而且还是与成瘾和自由意志侵蚀相关的不利行为的原因。

引言

药物成瘾包括中毒，暴饮暴食，戒断和渴望的复发循环，导致药物过量使用，尽管有不良后果（图1）。 被人类滥用的药物会增加奖励回路中的多巴胺，这被认为是其奖励效应的基础。 因此，大多数成瘾的临床研究都集中在中脑多巴胺区域（腹侧被盖区和黑质）和它们所投射的基底神经节结构（腹侧纹状体，伏核所在的位置，以及背侧纹状体），已知参与奖励，调节和习惯形成1，2，3。 然而，最近临床前和临床研究已经曝光，并开始阐明前额皮质（PFC）在成瘾4中的作用。 PFC的许多过程都是健康神经心理学功能的基础 - 包括情绪，认知和行为 - 这有助于解释为什么PFC中毒成瘾会对各种行为产生负面影响（表1）。

图1 | 药物成瘾iRISA综合征的行为表现。

该图显示了药物成瘾的核心临床症状 - 中毒，暴饮暴食，戒断和渴望 - 作为受损反应抑制和突显归因（iRISA）综合征的行为表现。 根据药物，使用量和使用率以及个体变量，药物自我给药可能导致中毒。 烧伤事件与某些药物一起发展，例如可卡因，并且药物使用变得强迫 - 更多的药物被消耗并且比预期更长时间 - 表明自我控制减少。 其他药物（例如，尼古丁和海洛因）与更严格的药物使用有关。 在停止过量或重复使用药物后，出现戒断症状，​​包括缺乏动力，快感，负性情绪和增强的压力反应。 即使当上瘾的个体试图戒酒时，过度的渴望或药物缺乏或其他更自动的过程（如注意力偏差和条件反应）也可以为其他药物的使用铺平道路（参见表1，了解上瘾的临床特征） iRISA和PFC在成瘾中的作用）。 经过许可，Ref。修改了图。 7©（2002）美国精神病学协会。

表1 | 与前额皮质相关的过程在成瘾中被破坏

在影像学发现和新兴的临床前研究XNXX，5的基础上，我们多年前提出6，破坏PFC的功能导致成瘾的反应抑制和显着性归因（iRISA）受损综合征（图10） - 一种综合征其特征在于对药物和药物相关线索的过度显着性，对非药物增强剂的敏感性降低以及抑制适应不良或不利行为的能力降低1。 由于这些核心缺陷，药物寻求和服用成为主要的动机驱动，发生在牺牲其他活动XNXX和最终极端行为以获得药物7。

在这里，我们回顾了过去十年中PFC在成瘾中的作用的成像研究，将它们整合到iRISA模型中，目的是更好地了解成瘾中PFC的功能障碍。 具体而言，这是第一次系统评估功能异质PFC中不同区域在神经心理机制中的作用，这些机制推定成为成瘾复发周期的基础。 我们回顾了正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI）研究，重点关注与成瘾有关的PFC区域。 这些包括眶额皮质（OFC），前扣带皮层（ACC）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）（参见表格1的Brodmann区域;参见Brodmann区域的补充信息S1（表格），正文中未讨论）。 我们在PFC在iRISA中的作用的背景下考虑这些研究的结果（图2）：首先，在对药物和药物相关线索的直接影响的反应中; 第二，在回应非药物奖励，如金钱; 第三，在高阶执行功能，包括抑制控制; 第四，了解疾病。 我们提出了一个简单的模型，有助于指导我们关于各种PFC亚区域在药物成瘾内表型中的作用的假设（图3），如下面更详细描述的。 对于PFC的成瘾的临床前研究或对PFC的执行功能的深入说明，我们将读者引用到其他评论XUMX，10。

图2 | 最近对吸毒成瘾者中PFC活性的神经影像学研究。

激活区域（使用MRI，正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测量）（补充信息S1（表））绘制在立体定位空间中，显示在背侧和腹侧表面上（顶部）部分）和人脑的外侧和内侧表面（分别为中间部分和底部）。 一个| 活动变化与成瘾的神经心理学特征有关。 前额皮质（PFC）区域显示在注意力和工作记忆（以绿色显示），决策制定（以浅蓝色显示），抑制控制（以黄色显示），情绪和动机的任务中具有成瘾和健康控制的个体之间的活动差异。 （以红色显示），以及提示反应性和药物施用（以橙色显示）。 此外，在一些PFC区域，活动与任务表现或药物使用相关（以深蓝色显示）。 b | 与成瘾临床特征相关的活动变化，包括中毒和暴饮暴食（以红色显示;药物在研究的48小时内使用），渴望（以粉红色显示;药物在研究前几周使用1-2）和戒断（显示）紫色;药物在研究前几周使用超过3）。 还显示了在未指定或不能确定成瘾阶段的研究中显示活化的区域（以棕色显示）。 这些研究与a中描述的研究相同。 只有在提供x，y和z坐标并且这些坐标是否在PFC灰质内时，才包括研究; 不包括x，y和z坐标无法定位或标记错误的研究。 在绘图之前，所有x，y和z坐标都转换为Talairach空间（使用GingerAle，Meta-Analysis的跨平台Java应用程序）。 使用了多级核密度分析工具箱213，214（参见科罗拉多大学CANLab软件网站;另见补充信息S8（图））。

图3 | PFC参与iRISA成瘾的模型。

前额叶皮质（PFC）亚区之间相互作用如何调节成瘾的认知，情绪和行为变化的模型。 该模型显示，与健康，非成瘾的个体或州的PFC活动相比，成瘾个体中PFC亚区的活动变化如何与成瘾的核心临床症状 - 中毒和暴饮暴食，戒断和渴望 - 相关。 该模型特别关注抑制性控制和情绪调节。 蓝色椭圆形代表参与较高级控制（``冷''过程）的背侧PFC子区域（包括背外侧PFC（DLPFC），背侧扣带回皮质（dACC）和下额额回;见表1）。 红色的椭圆形代表腹侧PFC子区域（内侧额额叶皮层（mOFC），腹侧PFC和rostroventral ACC），这些区域参与更自动的，与情感相关的过程（“热”过程）。 由这些次区域监管的与药物有关的神经心理功能（例如，激励突出，药物缺乏，注意力偏向和药物寻求）以深色调和非药物相关功能（例如，持续努力）表示，以较浅的阴影表示。 一个| 在健康状态下，非药物相关的认知功能，情绪和行为占主导地位（由大的浅色椭圆显示）和自动反应（可能导致服用药物的情绪和行为倾向）受到来自背部PFC的输入的抑制（如粗箭头所示）。 因此，如果处于健康状态的人接触毒品，则可以防止或制止过度或不适当的吸毒行为（“停止！”）。 b | 在渴望和戒断的过程中，与毒品有关的认知功能，情绪和行为开始使与毒品无关的功能黯然失色，从而在吸毒方面产生了冲突（“停止”）。 降低的注意力和/或价值被分配给非药物相关的刺激（由较小的浅色阴影显示），并且这种减少与自我控制减少和快感缺乏，压力反应和焦虑有关。 在药物偏见的认知和线索诱导的渴望和药物需求方面，也有增加（由较大的深色阴影显示）。 c | 在中毒和暴饮暴食期间，来自与药物相关的“热”功能（较大的区域）的增加的输入（如粗箭头所示）抑制了与高阶非药物相关的认知功能（由浅蓝色椭圆形表示）。深红色椭圆形）。 也就是说，来自高阶认知控制区域的输入减少（如细虚线箭头所示），并且“热”区域开始支配高阶认知输入。 因此，注意力集中在与所有其他强化物相关的药物相关线索上，冲动性增加和基本情绪 - 例如恐惧，愤怒或爱 - 被释放，取决于背景和个体倾向。 结果是自动的，受刺激驱动的行为（例如强迫性毒品消费，侵略性和滥交行为）占主导地位（“ Go！”）。

在评估此评论时，读者需要包含大量结果，由于并不总是提供确定的结论，因此可能会令人感到困惑。 对于功能的本地化尤其如此：例如，背侧ACC和DLPFC是否参与了渴望的反应或是否控制了渴望，或者两者都参与？ 确定这些PFC子区域介导哪些功能可能非常困难，这可能是由于这些功能的神经解剖学和认知灵活性所致-也就是说，参与者在执行神经心理学任务时可以使用多种策略，并且前额叶系统似乎比这些功能具有更高的功能灵活性。更多的主要感觉运动系统。 在我们对PFC在吸毒成瘾中的作用的理解中，另外十年的研究可能证明是无价的。 综合临床前病变和药理学研究的结果，考虑成瘾中的其他皮质和皮质下结构-PFC与其他大脑区域紧密互连（请参见专栏1，了解成瘾情况下检查这些网络的早期研究的讨论）-并使用计算建模可能会进一步帮助确定可能的心理功能来选择PFC区域，并增强我们对他们参与药物成瘾的理解。 我们的审查是朝这个方向迈出的一步。

方框1 | PFC连接和结构中与成瘾相关的变化

前额叶皮层（PFC）与其他皮质和皮质下大脑区域和网络紧密互连，包括“默认模式网络”（DMN）和“背侧注意力网络”，这些网络与执行控制过程有关，例如注意力和抑制力 ¹⁵⁶。 尽管这些网络 - 以及其他相互关联的大脑区域 - 如何影响药物成瘾的问题最近才开始被探索，但静态状态功能连接性研究已经显示出有希望揭示预测疾病严重程度和治疗结果的模式。 例如，在卷烟吸烟者中，背侧前扣带皮层（dACC） - 纹状体连接性与尼古丁成瘾的严重程度呈负相关; 使用尼古丁贴片显着增强了几个ACC连接路径的相干强度，包括前额中线结构的连通路径¹⁵⁷。 此外，在戒烟者中，尼古丁替代治疗后戒断症状的改善与执行控制网络与DMN之间的反向相关性增加，DMN内功能连接的改变以及执行控制网络与地区之间功能连接的改变有关。涉及奖励¹⁵⁸。 最近对尼古丁成瘾的研究采用了一种重要的多成像方法，其中探讨了灰质完整性和线索反应性的连通性。 ¹⁶⁰.

在其他成瘾中，网络特定的功能连接强度也会降低。 在可卡因成瘾的个体中，rostroventral ACC（DMN的一部分）与中脑的连接性较低，其中多巴胺神经元位于中脑¹⁶¹其他研究报道了类似的结果¹⁶²。 海洛因成瘾也报告了功能连接的减少¹⁶³通过药物相关线索调节连接性¹⁶⁴ 与海洛因使用时间较长有关¹⁶⁵。 需要进行进一步的研究，以确定静息状态的连通性是否可以预测任务的执行情况，以及滥用药物或潜在药物如何改变这些措施-例如，药物管理会增加静息大脑的连通性和任务诱导的激活，还是会增加静息状态或基线状态与任务诱导的激活减少有关？ 这些问题很重要，因为答案将有助于确定个性化的临床终点-例如，可以根据个人自身的基线静息状态功能连接来逐渐缩小药物剂量。

结构成像研究显示，成瘾人群中PFC灰质密度或厚度降低（高达20％损失）。 例如，灰质PFC减少，特别是在背外侧PFC（DLPFC）中，已经记录在对酒精成瘾的个体中。 这些减量与更长寿命的酒精使用有关 ¹⁶⁷ 执行功能更差¹⁶⁷并且从6-9个月持续到6年或更长时间的禁欲 ¹⁷⁰。 尽管有些矛盾的结果¹⁷¹，大多数研究都是对可卡因上瘾的人 ¹⁷⁴，甲基苯丙胺¹⁷⁵，海洛因¹⁷⁶ （即使是美沙酮替代疗法 ¹⁷⁸）和尼古丁 ¹⁸⁰ 报告了类似的PFC灰质减少 - 这在DLPFC，ACC和眶额皮质（OFC）中最明显 - 与持续时间较长或药物使用的严重程度增加有关。 这些结构性变化的持续存在超出了药物使用的终点并长期禁欲，这表明前病态或稳定因素可能会影响个体在发育过程中吸毒和成瘾（框3）。 然而，这种结构异常在青少年酒精使用者身上看不到¹⁸¹ 或大麻¹⁸²，这表明这些PFC减量也可能是药物使用的剂量依赖性后果。 无论是易患成瘾还是成瘾的后果，这种较低的PFC灰质体积，尤其是内侧OFC，都与不利的决策有关¹⁸³ 这可能会导致成瘾者的生活带来灾难性后果。

药物暴露的直接影响

在这里，我们审查评估兴奋剂和非兴奋剂药物对PFC活性的影响的研究（补充信息S2（表））。 我们的模型预测药物诱导的PFC区活动增强，这些活动涉及药物相关过程 - 包括情绪反应，自动行为和高阶行政参与（例如，内侧OFC（mOFC）和腹内PFC的渴望，OFC in药物期望，ACC在注意偏倚和DLPFC形成药物相关的工作记忆）。 它还预测药物诱导的这些相同PFC区域中非药物相关活性的降低，最明显的是在吸毒成瘾者中的渴望和暴食期间，如下所述（图3）。 与之前的预测一致，静脉注射可卡因对过夜禁欲的可卡因成瘾个体增加了自我报告的高和渴望，并且主要是在各种PFC亚区12，13中增加fMRI血氧水平依赖性（BOLD）反应。 有趣的是，左侧外侧OFC，前极皮质和ACC的活动受到药物预期的调节（即预期与意外静脉内递送可卡因后的活性更大），而皮质下区域主要对可卡因的药理作用有所反应（即，没有按期望调制）; 效果的具体方向因感兴趣区域（ROI）13而异。 在18氟氧基葡萄糖PET（PET FDG）研究中，向活性可卡因使用者施用兴奋剂药物哌甲酯（MPH）增加了全脑葡萄糖代谢14。 在这里，左侧OFC显示出更大的代谢响应意外而不是预期的MPH; 与上述研究中的BOLD效应相反的模式13可能反映了成像模态的不同时间敏感性（见下文）。

兴奋剂药物也会增加实验动物的PFC活性。 例如，在非偶然给药后DLPFC中的初始药物恒河猴的局部脑血流量（rCBF）增加，并且在可卡因15，16的简单固定率自我给药期间在ACC中增加。 在同一动物模型中进行的PET FDG研究表明，当可卡因的使用延长时，可卡因自我给药在更大程度上增加了OFC和ACC的代谢，而不是当访问受限时（注意扩展访问，但不限制或短途访问，是与从中度到过量药物摄入的过渡相关，如在成瘾17中发生的。 类似地，大鼠脑室内给予可卡因在选定的脑区诱导了大的fMRI反应，包括PFC18。

总的来说，可卡因（和其他兴奋剂，如MPH）对PFC的主要影响是增加PFC活性，通过葡萄糖代谢，CBF或BOLD测量（尽管在最近的一项研究中，可卡因减少了猕猴中PFC脑血容量20 ）。 随着获得药物和药物期望的长度调节PFC活性，药物施用期间发生的活性的增加可以指示在从第一次或偶尔使用到常规使用的过渡期间发生的神经发生适应，这样与药物相关的神经心理学过程，包括与药物有关的预期（和其他条件反应），抑制或消除非药物相关过程，如预期 - 或动机 - 追求非药物相关目标（图3）。

在卷烟吸烟者中，rCBF在左背侧ACC（dACC）中减少，这与吸食当天第一支香烟XXUMX后的渴望减少相关。 据报道，OFC中的rCBF与海洛因依赖性21患者急性注射海洛因后的渴望相似。 可卡因（和其他兴奋剂）和其他类型药物对PFC活性的影响之间的差异可能反映了药物对PFC和其他大脑区域（大麻素，μ阿片类药物和尼古丁受体，它们是目标）的直接药理作用的差异。对于大麻，海洛因和尼古丁，分别具有明显的区域性脑分布）或非CNS目标（可卡因和甲基苯丙胺具有不同于大麻或酒精的外周作用的外周拟交感神经作用），或者它可能反映方法学上的变异性因素（例如，研究是否分析绝对或相对（或标准化）值）22。 它也可能与药物引起的渴望效应有关：使用像可卡因这样的药物，成瘾者的渴望在吸烟后增加23-10分钟，而上面讨论的研究报告在尼古丁或海洛因给药后立即减少了渴望。 从这个角度来看，与我们的模型一致，集体结果表明，当药物摄入减少渴望时，这与药物相关PFC活性的降低相关，反之亦然。 伴随着这些与药物相关的减少，我们预计非药物相关的PFC活动会增加，实际情况也是如此（见下文）。

本节和整个评价中结果之间的差异也可归因于各种成像方式之间的差异 - 这一问题应在本评价的早期得到认可。 例如，PET FDG测量在30 min上平均的葡萄糖代谢活性，而fMRI BOLD和PET CBF反映激活模式的更快变化。 这些方式的基线测量也不同：用BOLD fMRI建立绝对基线是不可能的，而PET和动脉自旋标记MRI则是可能的。 研究之间的另一个共同点是个体的基线状态，例如，禁欲的持续时间可能会影响渴望和退出的衡量标准。

对毒品相关线索的回应

药物成瘾的核心是对习惯用户中产生的药物相关刺激的条件反应 - 例如用于施用药物的物体，获得药物的人或过去被解除或触发的情绪状态通过使用该药物 - 然后推动吸毒的愿望，这是复发的重要原因。 影像学研究通过将上瘾的人暴露于与药物相关的线索来评估这些条件反应，例如，通过向他们展示与药物相关的图片。 在这里，我们首先回顾研究比较PFC对成瘾个体和对照中的提示暴露的反应（补充信息S3（表）），然后我们讨论研究，探讨禁欲，期望和认知干预对PFC对药物反应的影响相关提示（补充信息S4（表））。 我们预测，在成瘾的个体中，PFC对药物相关线索的反应模仿了药物本身的反应，这是由于条件反射，并且干预导致PFC中药物条件反应的减少。

提示暴露对PFC活性的影响。 虽然有一些例外24，25，26，fMRI研究报告，与对照组相比，吸毒成瘾的个体相对于对照线索在PFC中显示出与药物相关的线索中增强的BOLD反应（补充信息S3（表））。 这些结果报告在年轻吸烟者34中的左侧DLPFC，左侧内侧额回和右侧子囊回（Brodmann区域27），以及短期28和长期29戒断酗酒者的双侧DLPFC和ACC中。 研究（包括PET FDG研究）的可卡因成瘾者观察可卡因相关视频30和重度吸烟者在处理香烟31时观看与香烟相关的视频的研究报告也有类似增长。 通常，上瘾和非上瘾的个体在化疗或觉醒评级中，甚至在与药物相关的线索29的自主反应（例如，皮肤电导反应）之间没有差异，这表明神经成像测量在检测组中更敏感对药物相关线索的条件反应的差异。 重要的是，提示诱导的PFC反应与渴望31和药物使用的严重程度27相关，并且预测了在引发的情绪识别任务32和药物使用3月后的29的后续表现，表明这些测量具有临床相关性。 由于药物相关的掩蔽线索33（其激活皮质下区域而不是34）没有引发PFC活化，这些效应可能仅在有意识地感知药物相关线索时被诱导，但这需要进一步研究。

一系列有趣的研究探讨了急性药物暴露期间与线索有关的PFC活化。 在观看药物相关视频时接受海洛因注射的海洛因依赖男性中，OFC中的CBF与使用该药物的冲动相关，并且DLPFC中的CBF（Brodmann area 9）与happiness22（补充信息S2（表））相关。 在这种情况下，值得注意的是，单纯的酒精味（相对于荔枝汁）可以增加年轻饮酒者的BOLD PFC活性，这种反应与酒精使用和渴望35相关，并且可能由皮质下奖励回路中的多巴胺神经传递驱动36 。 相比之下，在非依赖性酒精饮用者或吸烟者中，提示相关的OFC活性通过酒精或尼古丁给药（分别为XNXX）而降低。 该发现与以下发现共振：在非成瘾受试者中，静脉内MPH施用减少了腹侧PFC区域37（Box 38）中的代谢。 未来的研究可以直接比较PFC对非依赖和依赖个体中药物相关线索的反应，从而进一步探讨中毒对线索相关PFC反应的影响。 药物滥用受试者中的暴食模型将为干预措施的设计提供信息，以减少线索诱导的强迫行为。

方框2 | 多巴胺和其他神经递质的作用

多巴胺D2受体，其在皮质下区域（例如中脑和背侧和腹侧纹状体）中最密集地表达，也分布在整个前额皮质（PFC）中。 一系列正电子发射断层扫描（PET）研究报告了对甲基苯丙胺成瘾的个体中较低的纹状体多巴胺D2受体的可用性¹⁸⁴，可卡因³⁸ 或酒精¹⁸⁵，以及患有病态肥胖症的人¹⁸⁶这些减少与眶额皮质（OFC）和前扣带皮层（ACC）的基线代谢活动减少有关。 这表明通过D2受体丧失多巴胺信号可能是成瘾中前额功能缺陷的一部分 - 这一观点得到初步数据的支持，初步数据显示纹状体多巴胺D2受体可用性与内侧PFC对可卡因中金钱的反应相关。 - 个人¹⁸⁷。 减少纹状体多巴胺D2受体的可用性也在男性重度吸烟者中报告，无论是在照常吸烟还是在禁欲24小时后; 在这种情况下，双侧ACC中的多巴胺D2受体可用性与吸烟欲望呈负相关（观察到纹状体和OFC的正相关）¹⁸⁸。 在年轻的慢性病患者中也报道了背外侧PFC（DLPFC）中多巴胺耗竭的证据 氯胺酮 使用者和消耗水平与每周较高的药物使用量相关¹⁸⁹。 其他PET研究报告显示，在可卡因滥用者和酗酒者中静脉注射兴奋剂药物（例如哌醋甲酯）后，纹状体多巴胺释放明显减弱，自我报告的感觉经历平行减少 ¹⁸⁵.

与动物研究数据一致，这些成瘾个体的结果表明纹状体多巴胺能功能减弱 - 无论是在基线时还是在直接挑战中 - 都与增强的渴望和使用的严重程度有关。 纹状体多巴胺反应迟钝可预测吸食可卡因成瘾者中可卡因与金钱的实际选择，这表明它可能使受试者易于复发¹⁹⁰。 结果还表明，通过调节纹状体中多巴胺的增加幅度¹⁸⁵OFC在调制增强物价值方面起着至关重要的作用; 对这一规定的破坏可能是导致成瘾受试者获得药物奖励的价值增加的基础。 与此建议一致，静脉注射兴奋剂后，可卡因滥用者的内侧OFC和腹侧ACC的代谢增加，而对照组则减少; 滥用者的区域代谢增加与药物渴望有关³⁸.

内源性阿片类药物也可以调节许多滥用药物的有益反应，特别是海洛因，酒精和尼古丁。 反复使用药物与内源性阿片类药物的释放减少有关，这种作用可能导致戒断症状，​​包括烦躁不安。 一项研究使用 [¹¹C]卡芬太尼 表明可卡因滥用者具有比健康的非成瘾对照更高的PFC mu阿片受体结合潜力（指示较低的内源性阿片类药物水平），并且这在持续12周的前额皮质和ACC中持续存在¹⁹¹。 在治疗前DLPFC和ACC中升高的μ阿片受体结合与更多的可卡因使用和更短的禁欲持续时间相关，并且被认为是比基线药物和酒精使用更好的治疗结果预测因子。¹⁹²。 在戒酒男性中报告了类似的结果¹⁹³海洛因成瘾者中慢性美沙酮可逆转mu（或kappa）阿片受体结合水平¹⁹⁴.

据报告，戒毒甲基苯丙胺滥用者中血清素转运放射性配体的PFC结合潜力下降¹⁹⁵，年轻的休闲MDMA用户¹⁹⁶ 在回收的酗酒者¹⁹⁷。 降低血清素转运蛋白的可用性可能反映神经适应增加的突触5-羟色胺，但它也可能反映对5-羟色胺能神经末梢的损害。 其他神经递质系统调节PFC并参与实验动物重复吸毒所致的神经适应，包括谷氨酸¹⁹⁸ 和大麻素 ²⁰⁰ 系统。 然而，到目前为止，还没有发表过放射性示踪剂的研究，可以在人类成瘾中对这些系统进行成像。

我们 补充资料S7（表） 有关比较成瘾个体和健康对照之间的神经递质系统的研究概述。

行为成瘾中也有PFC激活相关提示的报道。 例如，每周玩互联网游戏超过30小时的年轻男性在观看游戏图片时在OFC，ACC，内侧PFC和DLPFC中显示BOLD激活，并且这些激活与玩游戏的冲动相关。 同样，与对照组相比，病理赌博者观看赌博视频时，其右DLPFC和下额额回39的激活增加，而这种激活与赌博的冲动40相关。 相比之下，另一项针对病理性赌徒的研究表明，在进行类似赌博的任务中，左室腹PFC BOLD对获胜与输失的反应减少，并且减少的程度与赌博成瘾的严重程度相关，如赌博问卷所评估41。 活动变化的相反方向（与对照相比，过度激活与过度激活）可能是由R​​OI引起的（例如，经常出现与腹膜PFC任务相关的失活，这归因于“默认大脑”网络的作用42） ，渴望方面的差异（渴望的方面见参考文献43、39、40，但没有参考文献41），任务差异或方法论因素，在本节末尾进行了总结。

以对食物的消费控制不佳为特征的疾病，也与异常PFC对线索的反应性有关。 鉴于这些疾病和成瘾涉及神经元回路44的类似损害，包括纹状体多巴胺D2受体利用率降低45，因此这并不意外。 例如，患有厌食症或贪食症的女性被动地观看食物的图片（与非食物相关的图片）显示，左室PFC46的fMRI BOLD反应增强。 与贪食症患者相比，厌食症患者对食物图片的右OFC激活程度更高，这可能暗示该区域过度限制了自我控制。 相比之下，贪食症患者与健康对照组相比，这些图片的左DLPFC活性降低，这可能暗示该区域失去了对食物摄入的控制46。 在另一项研究中，饮食失调的年轻女性（而非对照对象）显示，在从与身体图像相关的负面词组中选择最负面的词时（与从与身体图像相关的最中性词的选择中）相比，左腹PFC的激活中性词组）47。 对于一般否定的单词没有观察到这种差异，表明该区域的激活是由与该患者组的实际问题最密切相关的单词驱动的。 结合上述病理赌徒的结果42，腹膜PFC响应可能会跟踪与所关注患者群体最相关的提示的情感相关性（即，对于患有病理性赌博的个人而言，获胜或避免损失；对于患有此类疾病的个人，其体像就像最近建议的那样[48]，49。

禁欲，期望和认知干预的效果。 在这里，我们提出认知干预和长期禁欲减弱了PFC中的线索诱导反应，并且与药物相关的期望和短期禁欲具有相反的效果。 短期禁欲对PFC线索相关活动的影响已在尼古丁成瘾中得到最广泛的研究（补充信息S4（表））。 在动脉自旋标记MRI研究中，吸烟者的12小时禁欲增加了OFC中的渴望，全局CBF和区域CBF，并且右侧PFC中的CBF减少，所有ROI中的CBF变化与渴望和戒断症状相关50。 这种增强的提示反应性也被报道用于更长的禁欲期 - 在女性吸烟者8中DLPFC，ACC和额下回的51天 - 并且与渴望52正相关。 然而，一些研究报告禁欲对提示诱导的PFC活性53没有影响。 这可能归因于其他因素导致结果的实质性变化，例如研究结束时吸烟的预期54。 实际上，正如上面讨论的XUMX，单独的期望可以模仿急性药物摄入对成瘾个体中PFC活化的影响。 研究所有三个变量 - 药物管理的预期，药物相关线索的暴露和禁欲 - 探讨主要影响和对PFC活性的相互作用将是有用的，特别是如果它们涉及大样本。 PFC提示反应性的时间动态也有待在纵向研究中探索，在长期禁欲期内追踪同一个体。

一个有前途的研究领域探索了线索反应的行为调节。 例如，最近可卡因使用者的PET研究结果表明，mOFC在抑制渴望方面的作用。 在观看可卡因相关线索的视频后，渴望增加，并且在内侧PFC55中渴望与葡萄糖代谢相关的水平。 重要的是，当参与者被指示 - 在观看视频之前 - 抑制渴望时，右侧mOFC的代谢减少，这与右下额回（Brodmann area 44）的激活有关，这是抑制性控制的关键区域。 在寻求治疗的吸烟者中，在观看与吸烟相关的视频时抵制渴望的指示与DLPFC和ACC激活有关，尽管出乎意料地，这种激活与渴望56正相关。 最近的一项研究表明，活动变化的方向和渴望的相关性可能会被用来抑制渴望的行为策略所调节。 在这项优雅的研究中，香烟吸烟者被要求考虑消费图片中描绘的刺激（烟草相关与食物相关线索）57的直接和长期后果。 考虑到长期后果与认知控制（DLPFC和额下回）相关的PFC区域活动增加以及与渴望相关的PFC区域活动减少（mOFC和ACC）有关。 此外，当受试者考虑长期后果时，自我报告的渴望减少，并且与dACC和DLPFC中的活动呈负相关。 调解分析显示，在模型中腹侧纹状体活动减少后，DLPFC活动增加与调节相关的渴望减少之间的关联不再显着。 然而，使用消融或光遗传学工具的临床前研究对于更好地理解PFC和腹侧纹状体在抑制渴望反应中的相互作用是必要的。 总之，使用行为方法抑制渴望的研究结果为我们提出的模型（图3）提供了支持，该模型区分了促进非药物相关认知努力和抑制控制的PFC区域（DLPFC，dACC和下额叶）和那些反映与毒品有关的情感问题，渴望和强迫行为的人（mOFC和腹部ACC）。

总而言之，暴露于药物相关线索模仿直接给药对吸毒成瘾者中PFC活性的影响，尽管禁欲持续时间和药物使用期望（以及形成药物相关记忆等相关过程）的影响，以及它们对PFC功能的独特贡献，仍有待以大样本量进行评估。 通过扩展提示反应性的研究以包括额外的神经心理学功能，并通过探索PFC活动与特定终点（例如，渴望）之间的相关性的方向，成瘾中特定PFC区域的激活的功能意义将变得更清楚。 未来对提示反应性研究的进一步建议是在会话（例如，禁欲与饱腹感）和任务条件（例如，药物与中性线索）之间进行直接比较，并与各自的行为变化进行全脑相关。 未来的研究还可以比较急性药物暴露后和相同受试者接触条件线索后PFC活化的持续时间和模式。 对非成瘾者的研究可用于评估剥夺（例如，食物）和紧急需求（例如，饥饿，性欲和成就动机）对PFC提示反应性的影响。 例如，在年轻的健康对照组中，对单调饮食诱导的想象食物的渴望与几个边缘和旁边缘区域的激活有关，包括ACC（Brodmann area 24）58。

值得注意的是，由于我们没有检查腹侧纹状体文献 - 因此不能在PFC和皮质下对这些刺激的反应之间进行直接比较 - 我们无法推断，尽管这可能是诱人的，PFC活动本身可能有助于药物和药物提示的奖励效果。

回应非药物奖励

我们建议在吸毒成瘾的个体中，针对非药物相关奖励的PFC活动与PFC活动变化相反，PFC活动变化是药物相关处理的特征（图3）。 具体而言，在处于渴望，中毒，戒断或早期禁欲状态的成瘾个体中，与健康的非成瘾受试者相比，PFC对非药物相关奖励的敏感性将显着减弱。 实际上，对非药物相关奖励的敏感性降低对于物质使用障碍患者的治疗康复是一个挑战。 因此，研究吸毒成瘾者如何应对非药物相关强化物非常重要。

对非药物相关奖励的敏感性降低已被解释为同种异体适应59。 在这种解释中，频繁且大剂量的药物使用会导致代偿性大脑变化，从而限制食欲享乐和动机过程（“奖励”），反而加强了厌恶（反对或“反奖励”）系统。 这个过程类似于宽容，其中奖励的敏感性降低了。 Slomon and Corbit60，61提出的对手过程假说也抓住了这一点，该假说描述了相反情绪反应的时间动态。 在这种情况下，从偶尔吸毒到成瘾的过渡过程中，负强化（例如，戒断）胜于正强化（例如，药物引起的高）。 这个过程与情绪反应和情绪调节有关，在情绪被定义为“强化者诱发的状态” 62的情况下，其成瘾势必会受到损害，尤其是在渴望和暴饮暴食等偏重毒品的过程中。

Anhedonia是药物依赖性64的定义特征，并且许多吸毒成瘾的个体（例如，可卡因成瘾个体50的65％）满足了重度抑郁症的标准 - 其包括以快感缺乏为核心症状。 情绪和物质使用障碍之间的强烈关联不仅限于抑郁症66; 例如，情绪困扰是药物复发的风险因素67。 然而，关于如何改变情绪处理与物质使用障碍有关的研究正处于婴儿期XNXX，68，如下所述（补充信息S69（表））。

金钱是一种有效的抽象，次要和可推广的增强器，它通过社会互动来获得其价值，并且被用于日常人类体验中的情感学习。 因此，对这种奖励的妥协处理可能会导致成瘾中社交不利的情感学习机制。 鉴于通常与这种奖励相关的强烈的动机和唤醒价值，这种缺陷更加明显，这将证实在成瘾中大脑奖励回路被药物“劫持”的观点，尽管可能存在先前的缺陷在奖励处理中也不能排除。

一项功能磁共振成像研究调查了可卡因成瘾者和控制者在持续关注和强迫选择任务下如何获得金钱奖励以改善其正确表现70。 在对照组中，持续的金钱报酬（在任务块内没有变化，并且是完全可预测的）与左外侧OFC以分级方式响应的趋势相关（活动量随数量而单调增加：高收益>低收益>无收益），而DLPFC和有薪ACC对任何货币金额（高收益或低收益>无收益）的反应均相同。 这种模式与OFC在处理相对奖励中的作用（如非人类71和人类受试者72、73、74、75、76中所述）以及DLPCC在关注中的作用一致。 与对照组相比，可卡因成瘾的受试者在左OFC的fMRI信号减少，从而获得了较高的收益，并且对左OFC和DLPFC的金钱奖励之间的差异较不敏感。 值得注意的是，超过一半的可卡因瘾君子对所有货币的价值进行了相等的评价（即77美元= 10美元）1000。 这些评分中有百分之八十五的变化可归因于上瘾的受试者对金钱奖励的外侧OFC和内侧额叶回（和杏仁核）反应。 尽管这些发现需要以更大的样本量和更敏感的任务来复制，但它们表明，一些可卡因上瘾的人可能对奖励价值的相对差异的敏感性降低。 感知到的增强剂梯度的这种“扁平化”可能是高估或偏向于立即获得的奖励（例如可用药物）78和更大但延迟的奖励的折现79、80，从而降低了持续的激励动力。 这些结果可能与治疗相关，因为在有充分监督的环境中加强金钱干预已显示出可以增强药物戒断的效果81，并且在预测临床结果方面也可能具有相关性。 与这个想法相一致，在相似的受试者群体中，通过金钱补偿正确表现的任务中dACC失活的程度与可卡因的使用频率相关，而反式腹腔ACC（延伸到mOFC）的失活程度与任务-相关。诱发渴望抑制82。 这些PFC ROIs与可卡因成瘾受试者的中脑提示反应性呈反比关系，而对照受试者则不相关，这暗示了这些ACC细分参与自动药物反应的调节83。

应该注意的是，在上述研究中，没有要求受试者在金钱奖励之间进行选择。 我们预测，选择同样遵循健康控制中的线性函数（选择更高而不是更低的奖励），而不是成瘾的个体，我们期望选择的灵活性较低（选择药物而不是其他强化剂），特别是在渴望和暴饮暴食期间。 允许受试者在强化物之间进行选择的研究大多是在实验动物中进行的。 这些研究表明，当给出选择时，先前药物暴露的动物选择新药85，足够的母体行为86甚至食物87，88，89，表明药物暴露可以降低自然奖励的感知价值，即使是那些生存需要。 在最近的一项人体神经影像研究中，受试者可以赢得香烟或金钱，偶尔的吸烟者比卷烟更有动力获取金钱，而依赖吸烟者也做出类似的努力来赢得金钱或香烟90。 在右侧OFC，双侧DLPFC和左侧ACC中观察到类似的奖励相互作用组，使得在偶尔吸烟者中这些区域对刺激预测增加的金钱奖励的活动高于预测卷烟奖励的刺激，而依赖吸烟者显示这种预期的大脑活动没有显着差异。 这些地区偶尔也比依赖吸烟者90表现出更高的资金激活率。

这些结果，以及可卡因成瘾个体的神经心理学测试的行为结果91，92（参见专栏2），有助于我们理解相对奖励偏好如何在成瘾中发生变化，使得对药物的偏好与（有时超过）竞争对其他强化剂的偏好，同时降低了为非药物相关奖励分配相对价值的能力。

情绪反应。

上文回顾的几项研究将PFC对非关注特定但情绪激动的刺激的反应与对关注相关（例如，与药物相关）线索的反应进行了比较25、26、28、46、47（补充信息S3（表）） 。 在饮酒成瘾的受试者中，PFC对所有情绪类别的图像都反应过度活跃28，在对海洛因成瘾的个体中，对愉快图像的反应中，前PFC活性不足；在饮食失调的患者中，对厌恶图像的PFC反应正常26，46。因此，与我们模型的预测相反（图47），在任何这些研究中，药物相关和情感但与药物无关的线索之间的PFC反应没有差异。 除其他因素外，该结果以及结果模式的差异可以归因于研究数量少，研究之间的差异（例如样本量，滥用的主要药物和禁欲持续时间）以及药物敏感性。使用的措施。 未来的研究将受益于使用事件相关的电位记录或脑电图，它们比fMRI或PET具有更高的时间分辨率。

当研究将情绪处理纳入认知 - 行为任务时，就会出现更清晰的画面（补充信息S5（表））。 例如，当需要同情一系列漫画中的主人公时，每个人描绘一个短篇小说，甲基苯丙胺上瘾的个人提供的答案少于控制“问题是什么能使主角变得更好？”93。 与对照受试者相比，成瘾的个体在回答这个问题时也表现出OFC中的低活化（和DLPFC中的过度活化）。 除了一项关于戒毒海洛因成瘾者94的研究外，其他类似的研究也报告了PFC对需要处理情绪刺激（如面部，单词或复杂场景）的任务的成瘾和对照组之间的差异。 例如，当患有酒精成瘾的男性判断出五个面部表情的强度时，阴性表达与左ACC中的较低激活相关联，但是与对照95相比，左DLPFC和右dACC中的激活更高。 此外，与健康对照组相比，可卡因使用者表现出ACC和背内侧PFC低激活，同时在呈现令人不愉快（与愉快）呈现期间在双边DLPFC中呈现一组愉快（与中性）图片和过度活跃期间执行字母辨别任务pictures96。 同样，与健康对照组相比，大麻吸烟者表现出左侧ACC低活化，右侧DLPFC和额下额回过度活动，以响应掩盖的愤怒面孔（与中性面相比）; 正确的ACC反应与药物使用频率正相关，双侧ACC反应与尿大麻素水平和酒精使用相关，97。 相比之下，左侧dACC在依赖甲基苯丙胺的受试者中与对照相比，在判断情感匹配任务中的情绪表达时（与判断抽象数字的形状相比）是多动的，这与更多自我报告的敌意和人际关系敏感性有关。上瘾的科目XUMUM。

综上所述，这些研究表明，与对照组相比，成瘾个体在情感处理过程中DLPFC大多活跃，尤其是在消极情绪方面。 ACC显示出好坏参半的结果，尽管更多的研究表明活动不足比活动过度。 DLPFC机能亢进可能补偿了ACC机能过低，这可以解释在大多数这些研究中，药物滥用者和健康对照组之间在工作表现上缺乏差异。 在更大的情绪唤醒挑战（例如压力，渴望或更艰巨的任务）中，可能会观察到不利和/或冲动的行为。 显然，需要更好地理解这些区域相对于所提出的模型的作用（图3）。 可能的是，通过过早地招募高阶PFC执行功能（由DLPFC介导），消极的情绪唤醒会增加上瘾者的药物使用风险，特别是在有限的认知控制资源受到其他压力的情况下。 这种解释与药物和非药物相关过程之间的竞争以及模型中“冷”和“热”过程之间的竞争是一致的（图3c）。

尽管上述研究中有几项使用负价刺激，但一个挥之不去的问题是，成瘾个体对非药物强化剂的敏感性改变是否也适用于诸如金钱损失之类的负面强化剂。 动物研究表明，“上瘾”的受试者表现出持续的药物搜寻，即使该药物与遭受电击有关99。 据报道，在人类中，吸烟者在金钱损失期间吸烟者右腹侧PFC活性低下，金钱获得期间赌博者在右腹侧PFC活性低下（补充信息S100（表））。 尽管显然还需要进行更多的研究，但对成瘾者对消极强化剂的敏感性降低的含义具有实际意义，因为除了积极强化剂（例如凭单和特权）之外，越来越多的消极强化剂（例如监禁）也被用于管理艾滋病。吸毒者。 可以通过选择最有效的增强剂类型和剂量来优化干预措施。 未来的研究还可以帮助确定成瘾者是否可能由于PFC功能改变而容易感到无聊，沮丧，愤怒或恐惧，而诉诸吸毒。 体验到这些情绪中的任何一种的低阈值，或者在经历这些情绪时无法维持目标导向的行为（例如，完成无聊的任务），可能与抑制控制能力下降（即增强的冲动性）相关，如下所述。 在可卡因成瘾的个体中，PFC的活动过早地习惯于重复提供激励性持续关注任务5，这可能是衡量工作可持续性受损并导致治疗活动参与不足的一种措施。

成瘾的抑制控制

药物成瘾的特征是轻度但无处不在的认知障碍102，可能会加速其进程，威胁持续禁欲103或增加治疗的损耗104、105。PFC对许多这些认知过程至关重要，包括注意力，工作记忆，决策和延迟贴现（表1），所有这些都在成瘾的个人中受到损害，如其他地方所述[106]。 PFC的另一个重要认知功能是自我控制，在这里，我们着重介绍PFC在成瘾过程中的作用（补充信息S6（表））。 自我控制除其他可操作性外，还指个人指导或停止行为的能力，特别是在行为可能不是最佳或有利的行为或被认为是不正确的事情时。 这与成瘾有关，尽管尽管人们对药物的毁灭性后果有所了解（另请参见以下关于成瘾的疾病意识的部分），但沉迷于药物的人表现出抑制过度吸毒的能力受损。 如上所述，抑制性控制障碍是自我控制中的关键操作，它也可能有助于从事犯罪活动以采购毒品，并加重了不良情绪调节的基础。 这些障碍也可能使个人容易上瘾。 与先前的报告107一致，儿童在其生命的第一个十年中的自我控制预测了他们在生命的第三个十年中的物质依赖108。

通过/不通过并停止信号反应时间任务。

通常用于测量抑制控制的任务是进/出任务和停止信号反应时间任务（SSRT）。 在go / no-go任务中，可卡因成瘾的个体显示出比对照更多的遗漏和委托错误，这归因于停止试验期间dACC中的低活化XNXX。 在另一项研究中，可卡因使用者的这种抑制性行为缺陷因工作记忆负荷增加而加剧; 再次，dACC低活化与缺乏任务性能109相关。 同样，海洛因成瘾的男性在去/不去任务中表现出较慢的反应时间，以及ACC和内侧PFC110的低活化。 SSRT的结果更难以解释。 例如，与可卡因成瘾男性的反应抑制失败相比，ACC在成功的反应抑制期间是低活性的，并且它们的行为表现类似于对照111。 ACC在谨慎的行为调整和戒烟酗酒风险承担此项任务期间也具有低活性，尤其是在fMRI scan112时具有较高酒精冲动的受试者。 相比之下，ACC在抑制错误113期间过度活跃，可能是因为戒毒酗酒者在监测停止信号时比控制更加注意 - 这是与ACC相关的功能。 在113小时戒烟后，卷烟吸烟者也报告了PFC其他区域的活动增加，但（与预期区域激活增加相反）准确性降低了24（补充信息S114（表））。

这些研究结果的巨大差异可能是由于分析的差异，比较的类型以及各组之间的性能差异，以及其他变量。 然而，出现了这样的模式，其中dACC在这些抑制性控制任务期间是低活性的，并且这种低活动性主要与性能受损相关，特别是具有较短的禁欲持续时间。 有针对性的认知 - 行为干预可以缓解这种功能障碍。 例如，信息提示（例如提供即将进行的禁止试验的警告）增强了禁止/不进行任务中的抑制控制，并且这与甲基苯丙胺成瘾个体115中增强的ACC激活相关。 这种认知 - 行为干预可以用作神经康复训练并与药物的同时给药相结合，如下所述。

Stroop任务。

 还可以使用颜色词Stroop task116评估抑制性控制。 在这项任务的不一致试验期间，较慢的性能和更多的错误是PFC功能障碍的标志。 神经影像学研究表明，dACC和DLPFC参与了这项任务117，118，119，这些区域在冲突检测（dACC）和分辨率（DLPFC）120中具有不同的作用。

在成瘾的个体中使用颜色词Stroop任务的研究报告的结果主要与上面报道的结果相呼应。 例如，与全等试验相比，可卡因滥用者在左侧dACC中具有较低的CBF而在不一致的试验中具有右侧DLPFC，而右侧ACC显示相反的模式; 此外，右ACC活化与可卡因使用121呈负相关（补充信息S6（表））。 在使用大麻的男性中，在该任务期间报告的较低CBF在几个PFC区域中，包括perigenual ACC，腹内侧PFC和DLPFC122。 甲基苯丙胺依赖性受试者在执行该任务123时也在抑制性对照网络中显示低活化，包括dACC和DLPFC。 与禁欲对上述114报告的禁止/禁止任务的影响相一致，在12小时禁欲后进行测试的吸烟者减慢了反应时间，并增强了dACC并减少了右侧DLPFC对颜色词的不一致试验的反应Stroop task124（补充信息S4（表））。 重要的是，fMRI研究显示，在治疗开始前几周10执行的颜色词Stroop任务期间腹内侧PFC（Brodmann区域32和8）的激活预测了可卡因成瘾个体125的治疗结果。

在此任务的情感变体中，用颜色词代替与特定个人关注的领域相关的情感词或图片，例如上瘾者的与酒精相关的词。 尽管经典和情感Stroop测试都需要抑制对分散注意力的刺激信息的反应，同时有选择地将注意力集中在完成任务所需的刺激属性上，但只有情感Stroop任务才使用情感相关性作为干扰因素。 这种情绪化的Stroop设计可能会进一步划分成瘾的PFC活动的变化范围：它是否可泛化为任何类型的冲突，还是专门发生在与毒品有关的冲突期间？

针对兴奋剂使用者的fMRI研究显示，对药物相关词汇的注意偏向：成瘾的个体，但不是对照，对药物相关词汇表现出更多的注意力偏差（以正确识别的药物相关词汇颜色的中位反应潜伏期减去中位数）正确识别的匹配中性词颜色的响应潜伏期，这与增强的左腹侧PFC反应相关。 对于颜色词Stroop task126没有观察到这样的响应。 同样，药物相关图片放大了dACC对卷烟吸烟者127中任务相关信息的反应。 这些研究结果表明，在任务期间，当药物相关线索作为干扰者（从而偏向注意力）时，需要更多自上而下的资源来关注认知任务。 与这些和其他结果相冲突128是当前可卡因使用者的研究，其中与药物相关的词与较慢的性能或更多的错误83，129无关。 这种差异可能与任务设计或研究参与者的治疗寻求状态有关; 我们预测，与毒品相关的单词和中性单词之间的冲突会加剧那些试图戒除毒品的人的特征。 最近发表了关于卷烟吸烟者这种影响的证据130。

抑制性控制任务中给药的效果。

上瘾者在情绪调节和抑制控制方面的缺陷以及通过直接药物管理（参见上文和补充信息S2（表））增强的PFC活性共同可以支持自我药物治疗假说131、132。根据该假说，药物自我管理-以及随之而来的PFC活动的增加-减轻了成瘾者的情绪和认知缺陷。 这种自用药作用先前已被治疗界所认可，如使用美沙酮（合成阿片类药物）作为海洛因依赖的标准激动剂替代疗法所证明的那样。 在一项功能磁共振成像研究中，在海洛因成瘾的个体中，观察海洛因相关的提示与服药后美沙酮服用前的渴望相比，与服用海洛因前的患者较少，并且双边OFC133中与提示相关的反应也随之减少（补充信息S4 （表））。 对于可卡因成瘾者的类似作用，经验支持开始积累。 例如，可卡因使用者中的静脉注射可卡因（增加细胞外多巴胺水平）改善了执行/不执行任务的抑制控制，这与任务期间ACC活性正常化和右DLPFC激活增强相关。 可卡因滥用者的静脉MPH（也可增加细胞外多巴胺水平）同样改善SSRT的表现，这与抑制相关的左中额叶皮层激活呈正相关，与腹侧PFC的活性呈负相关； MPH后，两个区域的活动均呈现正常化的趋势134。 PET研究表明，口服MPH可以减轻上瘾的可卡因个体暴露于可卡因相关线索后，边缘大脑区域（包括外侧OFC和DLPFC）的新陈代谢减弱135。 在与毒品有关的情绪化Stroop任务期间，它还减少了可卡因成瘾的个体和对照组中佣金的误差，这是冲动的一种常用量度，在成瘾的个体中，成瘾个体的这种下降都与反式腹腔ACC的激活正常化有关（扩展到mOFC）和dACC； MPH给药前与dACC任务相关的激活与更短寿命的酒精使用相关136（图137）。 尽管尚待研究MPH的去甲肾上腺素能是否或如何有助于其在可卡因使用者中的“正常化”效应，但综合这些结果表明，MPH的多巴胺增强作用可用于促进成瘾个体的行为改变（例如，改善自我控制能力），尤其是在MPH治疗与特定的认知干预措施相结合的情况下。

图4 | 口服哌甲酯对可卡因成瘾前扣带皮质活动和功能的影响。

哌甲酯可增强功能性MRI扣带反应，并减少可卡因成瘾患者突出（有报酬的线索反应）认知任务的佣金错误。 一个| 与可卡因成瘾个体中的安慰剂相比，皮质区域的轴向图显示对哌甲酯（MPH）的反应增强。 这些区域是背侧前扣带皮层（dACC; Brodmann区域24和32）和延伸至内侧眶额皮层的rostroventromedial ACC（rvACC）（mOFC; Brodmann区域10和32）。 激活的显着性水平（T得分）是颜色编码的（由色标显示）。 b | 在处理药物相关词语和准确性期间，rvACC中延伸至mOFC（x = -9，y = 42，z = -6; Brodmann区域10和32）的BOLD信号（表示为来自安慰剂的％信号变化）之间的相关性关于fMRI任务（两者都是delta分数：MPH减去安慰剂）。 受试者是患有可卡因使用障碍的13个体和14健康对照。 经过许可，Ref。 215©（2011）Macmillan Publishers Ltd.保留所有权利。

应该注意的是，多巴胺受体激动剂对正常化对情绪或认知控制挑战的大脑行为反应的影响可能取决于强迫性药物使用的模式126或其他个体差异，例如基线自我控制和终身吸毒，但这些可能性仍有待研究更大的样本量。 而且，非多巴胺能探针（例如，胆碱能或AMPA受体激动剂）可以为可卡因成瘾治疗138提供额外的药理学靶标。

总之，对药物成瘾抑制性控制的研究结果表明，在吸毒成瘾的个体中存在dACC活性降低和缺乏抑制性控制。 短期禁欲，暴露于药物相关线索和药物本身（或类似的药物制剂）后，已报告增强的PFC活性。 然而，虽然药物暴露也与这些认知任务中的更好表现有关，但短期禁欲和接触药物相关线索与任务表现相反。 从拟议模型的背景来看（图3），虽然滥用药物可以暂时缓解，但这些药物的慢性自我药物治疗具有长期后果 - 减少抑制性控制机制和相关的情绪中断 - 这些可能无法缓解短期禁欲，并且在接触与药物有关的线索后容易被重新点燃。 将这些功能正常化，使用基于经验和靶向的药理学和认知行为干预 - 与相关的强化剂相结合 - 应该成为治疗成瘾的目标。

成瘾的疾病意识

洞悉我们内部世界的能力（包括互感，但延伸到更高阶的情感，动机和认知自我意识）部分取决于PFC。 鉴于以上所述的成瘾者的PFC功能受损，很可能是对行为受损程度或治疗需求的有限了解可能是传统上将毒品成瘾“拒绝”的原因- ，上瘾的患者能够完全掌握自己或她的缺陷，但选择忽略它们的假设可能是错误的。 确实，最近的研究表明，上瘾的人并未完全意识到其疾病的严重性（即他们的寻药和服用行为及其后果），这可能与控制网络的缺陷139有关。

几项研究提供了证据，表明成瘾中自我感知与实际行为之间存在分离。 例如，在健康的控件中，与货币报酬的强迫选择持续关注任务中的中性提示相比，高货币条件下响应的速度和准确性与自我报告的参与程度相关。 相比之下，可卡因受试者关于任务参与的报告与他们实际的任务表现是脱节的，这表明自我报告的动机与目标驱动的行为之间存在矛盾。 使用最近开发的一项任务，参与者从四种类型的图片中选择自己喜欢的图片，然后报告他们认为是他们最喜欢的图片类型70，自我报告与实际选择之间的不一致（表明对自己的选择行为的洞察力受损）是尽管在可卡因使用者中也很明显，但在禁酒使用者中也很明显，因为后者与最近可卡因的使用频率有关。

这种解离的潜在机制可能是逆向学习过程中行为和自主反应的解耦，例如已经证明在猴子的OFC损伤后会发生这种行为140。 有一些证据表明人类也存在类似的神经行为分离。 在一项使用上述任务报告的与事件相关的潜在研究中，与中性提示条件相比，对照组在高钱条件下的皮质反应和反应时间发生了变化，这两种动机注意的措施是相互关联的。 在可卡因成瘾的人群中未观察到这种模式，在该人群中，对金钱的准确反应能力（即，这种强化剂的行为灵活性更大）与最近使用可卡因的频率呈负相关70。 另一项研究表明，在赌博任务中，控制对象的选择受实际和虚假错误的指导，而吸烟者仅受他们所犯的实际错误的指导，即使虚假的错误引起了强烈的神经反应141，再次指出导致成瘾的神经行为分离。 在提出的模型中（图142），这种机制表现为从高阶认知控制区域到与情感处理和条件性反应相关的区域的输入减少。

重要的是，在人类中，这种神经行为分离可以通过将患者的自我报告与诸如家庭成员或治疗提供者等信息提供者137的自我报告进行比较，或通过对神经心理学测试的客观测量来验证143。 重要的是要记住，自我报告的方法可以提供对这种分离的重要了解，但是鉴于自我报告的局限性，开发更加客观的洞察力和意识的方法对于研究和临床目的都是至关重要的。 两个有前途的措施是错误意识和影响匹配。 发现年轻的大麻滥用者在执行/不执行任务中的错误意识降低了，这与双侧DLPFC和正确的ACC的降低有关，并且与目前更多的毒品使用相关144。 在甲基苯丙胺依赖的受试者中，双侧腹侧PFC在情感匹配过程中功能低下，这与更多的自我报告的运动障碍有关。 由于对药物使用严重性的更好的了解预计在酗酒者治疗后长达一年的实际禁欲145，这一崭新的研究方向可以极大地增进我们对药物成瘾复发的了解，从而可能改善当前可用的干预方法，例如，针对性上瘾的人，他们对量身定制的干预措施的自我意识下降。

研究局限和未来方向

本评价的主要局限是我们选择性地关注PFC，但要排除所有其他皮质脑区和皮质下结构。 支持高阶执行功能和自上而下控制的架构是复杂的，并且被认为涉及若干功能网络，除了PFC之外，还包括其他区域，例如上顶叶皮层，岛叶，丘脑和小脑147。 因此，并且考虑到横断面人类神经影像学研究的固有局限性，应该避免因果关系的归因 - 也就是说，PFC可能不会直接驱动本评价中描述的缺陷。 未来的荟萃分析应该充分利用实验室动物机械研究的结果，其中探索成瘾中这些功能网络的破坏。

许多已审查研究的一个值得注意的问题涉及它们对功能性ROI分析的使用，这些分析有时缺乏对全脑分析的更严格的统计修正。 例如，为了克服低权力问题，报告的结果有时仅限于在所有受试者对所有任务条件都显示出显着结果的区域中的事后分析; 主要（例如，刺激的组或类型）或相互作用效应，或与任务表现或临床终点的相关性的全脑分析并不一致。 因此，这样的ROI结果可能代表I型错误，但它们也可能错过参与调查现象的关键神经基质，例如渴望或控制渴望。 避免事后分析局限性的一种方法是进行全脑分析并使用先验定义的解剖学ROIs148，149，这也有助于标准化研究中ROI的命名。 其他常见问题涉及实际数据的不完整呈现（例如不提供均值和方差，或在报告相关性时不提供散点图），这可能会模糊效果的方向（激活与停用），可能会增加实际数据的可变性。公布的结果（例如，过度活化可能指的是更高的激活或更低的基线失活）。 总之，该领域将受益于标准化 - 与成像，任务，分析和主题表征相关的程序 - 这将有助于研究结果的可解释性。 标准化对于允许整合来自不同实验室的数据集也至关重要 - 这种数据汇集对于旨在了解基因，大脑发育，大脑功能和药物对这些过程的影响之间的相互作用的遗传研究尤为重要。 例如，大型成像数据集的创建对于理解在急性和重复药物暴露后与成瘾易感性相关的基因如何影响人类大脑将是重要的。 此外，集成大型成像数据集的能力 - 如最近已经针对静息功能连接性150的MRI图像所做的那样 - 将允许更好地理解成瘾的神经生物学，其在未来可以作为指导治疗的生物标志物。

虽然有一些例外（暗示正确的PFC，特别是ACC和DLPFC，在补偿性抑制过程中），但这里回顾的数据没有明确的模式表明成瘾个体的大脑变化的侧向化。 然而，在任何评论的研究中，侧化不是调查的重点。 鉴于有可能在可卡因滥用者151手指敲击过程中存在侧向性中断的证据，因此需要专门研究iRISA成瘾中PFC侧化的研究。 此外，在对药物的反应和向成瘾的过渡中存在明显的性别差异，并且成像研究正在增加我们对人脑的性二态特征的理解。 然而，到目前为止，很少有控制良好的研究关注PFC在成瘾中的作用的性别差异; 相反，许多研究使用女性或男性受试者（主要是男性）。 还需要研究探索其他个体特征的潜在调节作用; 特别令人感兴趣的是共病症的影响（例如，抑郁症可能会加剧成瘾者152的缺乏）以及药物使用的新近程度和禁欲的持续时间（例如，可卡因可能会减少或掩盖可卡因中潜在的认知153或情绪性154损伤 - 非个人）。 纵向研究将能够检查这些问题，这些问题对那些戒毒的人特别重要，希望PFC功能恢复。 此外，不同类型的滥用物质之间的比较将允许区分某些药物特有的因素与可能在成瘾群体中常见的因素。 不是将成瘾的神经和行为变化的异质性视为噪声，研究可以通过回答关键问题来探索它：iRISA中的PFC功能障碍在某些上瘾的个体中比在其他人中更突出吗？ 在某些人中，自我药物治疗吸毒的比例高于其他人吗？ 共病药物的使用，更多的是规则而不是例外（例如，大多数酗酒者是尼古丁成瘾的），如何影响成瘾的神经生物学？ 这种变异对治疗结果和康复的影响是什么？ 最重要的是，我们如何将这些实验室结果用于成瘾的PFC功能，以便为有效的治疗干预措施的设计提供信息？

总结和结论

总的来说，神经影像学研究发现，成瘾者中普遍存在的PFC功能障碍正在出现，这与更多的不良后果有关-更多的吸毒，更差的PFC相关任务表现和更大的复发可能性。 在吸毒成瘾的个体中，在服用可卡因或其他药物时以及在出现与药物有关的提示时，广泛的PFC活化被暴露于高阶情绪和认知挑战时和/或在未刺激时长时间停药期间的广泛PFC机能减退所取代。 与成瘾最相关的PFC角色包括自我控制（即情绪调节和抑制控制）以终止不利于个人的行为，显着性归因和维持动机激发，这是目标驱动的必要条件行为和自我意识。 尽管PFC区域之间的活动高度集成且具有灵活性，因此任何一个区域都涉及多种功能，但背侧PFC（包括dACC，DLPFC和下额额回）主要涉及自顶向下的控制和元认知功能，情绪调节中的腹侧PFC（包括亚型ACC和mOFC）（包括对药物和与药物相关的提示进行调节和分配激励显着性）以及自动反应趋势和冲动性的腹侧PFC和侧向OFC（表1）。 这些PFC区域的功能障碍可能会导致人们渴望，强迫使用和“否认”疾病以及需要治疗-吸毒的典型症状。 在某些情况下，这种PFC功能障碍可能在吸毒之前发生，并可能导致发展为物质使用障碍（框3）。 不论因果关系的方向如何，此处回顾的神经影像学研究结果都表明特定的生物标记物可以靶向用于干预目的。 例如，也许这些PFC异常可以被用来识别从预防药物滥用的努力中受益最大的儿童和青少年，也许药物可以缓解这些缺陷并帮助上瘾的人从事康复治疗。

方框3 | 易感性和吸毒倾向

关于病前暴露（如产前暴露于药物，家族史或选定的基因多态性及其相互作用）如何影响前额叶皮质（PFC）功能的前期脆弱性研究对于未来干预设计和可能的预防工作至关重要; 这些研究强调了针对药物使用和成瘾易感的明确生物标志物的重要性。 例如，在重型青少年中报告了绝对全球脑血流量（CBF）降低（-10％）和背外侧PFC（DLPFC）（9％）和前扣带皮层（ACC）（12％）的相对CBF增加产前可卡因暴露²⁰¹。 MDMA的年轻使用者也报告了一种过度活跃的PFC²⁰²，大麻²⁰³ 或酒精²⁰⁴ 在执行/不执行任务期间，他们正常执行（补充资料S6（表））。 同样地，与对照儿童和有酗酒父母但有弹性的儿童相比，有酗酒父母且容易饮酒的儿童（根据青春期饮酒问题的程度分类）患有右侧背内侧PFC过度活跃，而双侧眶额皮质（OFC）具有低活性，尽管在静默阅读情绪词时缺乏行为差异。 在整个样本中，这种背内侧PFC过度活跃与更多的外化症状和侵略性相关²⁰⁵ (补充资料S5（表））。 因此，PFC活动的这种变化在短期内可能是补偿性的（由同等的任务表现证明），但从长远来看可能会促进这些个体的药物滥用和成瘾，尽管这仍有待确定。

导致成瘾的这种脆弱性或赋予保护的机制可能涉及改变的多巴胺能神经传递。 例如，纹状体多巴胺D2受体的可用性和区域性PFC代谢在年轻，未受影响的酒精家庭成员中高于没有这种家族史的受试者，这与成瘾个体中常见的结果相反（框2; 看到 补充资料S7（表）)²⁰⁶。 有酗酒家族史的人报告阳性情绪较低，这与较低的纹状体多巴胺D2受体可用性和较低的OFC代谢有关。 因此，具有酗酒家族史的个体中较高的多巴胺D2受体可用性和PFC中代谢活性的增强可能会增加积极情绪的水平 - 尽管这仍然低于健康对照的水平 - 可能具有的水平保护这些人免于发展成瘾。 维持这种保护也需要最佳条件，并且次优条件（例如，慢性应激）可能使这些相同的个体在以后的生活中暴露于成瘾，但这仍然需要在纵向研究中确定。 其他机制，如脑畸形²⁰⁷，在赋予成瘾易受伤害方面也很重要。

遗传对成瘾易感性的贡献也很重要。 例如，具有编码大麻素受体1（CB1）或脂肪酸氨基水解酶1（代谢内源性大麻素的酶）的基因风险等位基因的常规大麻使用者在边缘PFC区域具有更大的药物相关线索反应性²⁰⁸。 重要的是，通过环境相互作用的这种基因可用于预测未来的不利行为。 例如，健康青春期女孩体重1年的增加可以通过激活由食物相关线索诱导的侧向OFC来预测，但仅限于多巴胺能风险等位基因多巴胺受体D4的携带者（DRD4）7重复等位基因或 DRD2 TaqIA A1 等位基因²⁰⁹。 最近的研究还表明，某些多态性与家族 - 包括产前 - 药物暴露之间的相互作用可以影响OFC的发展 ²¹¹。 例如，最近的一项研究表明，内侧OFC（mOFC）灰质体积受单胺氧化酶A基因型调节，因此该基因的低活性变体推动了可卡因成瘾个体中mOFC灰质减少。²¹²，这与更长寿命的可卡因使用相关。

链接

进一步资料

•丽塔·戈德斯坦（Rita Z. Goldstein）的主页

•布鲁克海文国家实验室神经心理成像组主页

•国家药物滥用研究所主页

•科罗拉多大学CANLab软件网站

致谢

这项研究得到了美国国家药物滥用研究所（RZG的R01DA023579），壁内NIAAA计划以及能源部生物与环境研究办公室的资助（用于基础设施支持）。 我们感谢AB Konova对图2的设计所做的贡献。我们感谢审稿人，他们的评论受到了极大的赞赏，并指导了我们对原始手稿的修改。

竞争利益声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

补充资料

本文附带补充信息。

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