大鼠长期可卡因自我给药后改变额肌 - 纹状体和纹状体功能的神经影像学证据（2011）

神经精神药理学。 2011 11月; 36（12）：2431-2440。

在线发布2011 Jul 20。 DOI：  10.1038 / npp.2011.129

PMCID：PMC3194070

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抽象

可卡因成瘾通常以实验范例为模型，啮齿动物学习自我管理（SA）药物。 然而，这些模型复制在可卡因成瘾的临床神经影像学研究中观察到的功能改变的程度仍然未知。 我们使用磁共振成像（MRI）来评估经历长期，延长的可卡因SA方案的大鼠的基础和诱发脑功能。 具体而言，我们测量了基础脑血容量（bCBV），已建立的基础代谢相关性，并通过绘制多巴胺释放剂苯丙胺引起的药理学MRI（phMRI）反应来评估多巴胺能系统的反应性。 可卡因暴露的受试者在额皮质区，伏隔核，腹侧海马和丘脑中表现出降低的bCBV。 可卡因组也表现出对心室区域苯丙胺的功能性反应减弱，这种作用与总可卡因摄入量显着相关。 网状丘脑中的bCBV与安非他明引起的额叶反应之间的反比关系在对照受试者中发现，但在可卡因组中未发现，表明该注意力回路内的抑制性相互作用可能受到药物的损害。 重要的是，组织病理学分析未发现可卡因暴露受试者大脑中微血管床的显着变化，表明成像结果不能仅仅归因于可卡因诱导的血管损伤。 这些结果证明，大鼠中的慢性，延长可及性可卡因SA产生局灶性额皮 - 纹状体和纹状体改变，其作为实验动物中强迫药物摄入的行为表达的合理的神经生物学底物。

关键词： 可卡因，fMRI，phMRI，多巴胺，成瘾，大鼠

引言

慢性可卡因的使用会产生持久的神经生物学变化，被认为是对可卡因依赖性的药物摄入失去控制的基础（Koob 等, 1998）。 人类神经影像学研究已经开始阐明这些变化的性质及其与特定行为或症状的关系。 多名研究人员报告减少吸食可卡因滥用者的前纹状体灌注和代谢（斯特里克兰 等, 1993; 伦敦 等, 1999; 沃尔科夫 等, 1992）。 前额区域的功能受损与持续的神经心理学缺陷和药物服用控制受损有关，经常引发复发（斯特里克兰 等, 1993; Kalivas，2004）。 正电子发射断层扫描（PET）研究与选择性D.2 多巴胺（DA）配体已经证明具有可卡因成瘾的受试者显示出D的持续减少2 DA受体可用性（沃尔科夫 等, 1993; 马丁内斯 等, 2004），伏隔核和“奖励回路”的其他组件中的多巴胺能反应性降低（沃尔科夫 等, 1997），与在这些受试者中观察到的对天然增强剂的敏感性降低一致（沃尔科夫 等, 2007）。 最近的研究表明，儿茶酚胺回路功能连接的改变可能是可卡因滥用者观察到的皮质功能抑制受损的基础，这一发现描绘了与成瘾状态相关的神经适应过程的新途径（托马西 等, 2010; Gu 等, 2010).

可卡因滥用通常在临床上以实验范例为模型，其中训练大鼠自我施用（SA）药物。 通过采用不同的SA模式，实验者已经能够重现药物成瘾的几个标志性特征，包括强迫性药物寻求（Vanderschuren和Everitt，2004），不受控制的药物使用（Ahmed和Koob，1998）和SA药物的动机增加（Paterson和Markou，2003）。 这些特征使这些模型成为具有出色表面效度的实验工具，可用于研究与自愿药物摄入相关的神经系统事件（罗伯茨 等, 2007）。 然而，可卡因成瘾的具体临床相关性，例如在PET研究中观察到的纹状体区域的DA响应性减弱（沃尔科夫 等, 1993; 马丁内斯 等, 2004），似乎无法用传统的短期，可及性有限的可卡因SA范例进行充分建模，在这种范例中，通常会观察到“致敏”（即增加）的多巴胺能反应（Narendran和Martinez，2008）。 此外，这些模型复制人类神经影像学研究中观察到的多种神经功能改变的程度仍然未知。

在本研究中，我们使用磁共振成像（MRI）来绘制可卡因SA大鼠模型中的基础和诱发脑功能。 延长（52天），延长准入（12 h）SA协议用于模拟人类高剂量，慢性可卡因滥用的特征（Gawin和Ellinwood，1988; 白里安 等, 2008）。 引入反复禁欲期以尽量减少药物的急性毒性作用，并确保自我施用高剂量可卡因的持续动力（罗伯茨 等, 2007）。 在10天戒毒期后，我们测量了微血管基础脑血容量（bCBV），这是静息脑功能的间接指标（Gaisler - 所罗门 等, 2009; Small 等, 2004），并通过使用基于CBV的药理学MRI（phMRI）方案绘制DA-释放剂苯丙胺引发的功能反应来评估多巴胺能系统的反应性（高吉 等, 2010; 黑色 等, 2004）。 进行静息（bCBV）和苯丙胺诱发（rCBV）反应之间的相关性分析，以试图识别控制特定脑区的募集和功能反应的回路中的失调。 最后， 死后的 进行组织病理学检查以评估延长的可卡因SA对成像结果的直接血管和神经毒性作用的潜在贡献。

材料和方法

根据意大利动物福利和保护法规进行实验。 根据实验动物护理原则（NIH出版物86-23，修订版1985）的指导原则，当地动物护理委员会也审查了方案。

可卡因SA

可卡因SA的装置

如前所述，在操作室中测试经历可卡因SA的大鼠（莫雷蒂 等, 2010）。 每个实验室（Med Associates，St Albans，VT）都配有一个位于每个杠杆上方的提示灯，以及一个2900-Hz音调模块。 输液泵通过外部导管连接到单通道液体旋转装置（Instech Laboratories，Plymouth Meeting，PA）。 数据采集​​和操作员计划参数由Med-PC软件（Med Associates）控制。

可卡因SA程序

将总重量为30-275 g的300雄性Lister-Hooded大鼠（Charles-River，Margate，Kent，UK）分别饲养在温度和湿度受控的室内，并提供水 随意。 在整个实验过程中动物受到食物限制，以维持300 g的恒定体重（±10 g）。

在它们到达后，使大鼠适应1一周，然后如前所述在颈静脉中植入导管（莫雷蒂 等, 2010）。 恢复7天后，将大鼠转移到手术室。 可卡因SA程序是在固定比例（FR）1强化计划下启动的。 每次按动主动杆均与0.1 ml盐酸可卡因溶液（3 mg / ml，相当于每次注入300μg，在1 g的大鼠中为300 mg / kg）输注有关，同时刺激照明（提示）灯灭并持续20 s。 按下“无效”杆不会产生程序性后果。 每次输注药物（“奖励递送”）后，均进行20 s的杠杆收回。 在开始输注50次或2小时后，终止了前三个“培训”阶段。 在随后的30个疗程中，可卡因的获取时间延长至12 h（1800-0600 h），单位剂量降低至0.150μg/输液（0.1 ml的1.5 mg / ml可卡因溶液，相当于大鼠的0.5 mg / kg）重量为300克），并且帧中继速率逐渐增加到3（第4到第6节），并最终增加到5（剩下的27堂）。

从研究中删除失去导管通畅或出现不健康（即表现出感染迹象）的受试者（11受试者）。 在48天（会话72，16 h），14（会话72，23 h）和18（会话72，31 h）引入重复的23-48 h禁欲期以最小化急性可卡因诱导的中毒的风险。 会话30之后是更长的（5天）暴饮暴食，然后是两个额外的会话。 引入这样的间隔是因为必须在所使用的相对大量的受试者上协调MRI扫描和SA协议的定时。 在成像实验之前引入了家笼内的10天解毒期。

车辆SA程序

一组14大鼠用作基线参照组。 如上所述，受试者植入颈静脉导管并进行相同的训练和SA程序（包括SA次数和禁欲），除了在操作期间使用载体（盐水，0.1 ml）代替可卡因会话。

磁共振成像

动物准备

在最后一次SA会话后10天进行成像研究。 先前已经更详细地描述了动物准备和MRI采集参数（高吉 等, 2010; 黑色 等, 2004）。 简而言之，用3％氟烷麻醉大鼠，气管切开，并用机械呼吸器人工通气。 将股动脉和静脉插管并用D-筒箭毒素使动物麻痹。 手术后，氟烷水平设定为0.8％。 将所有受试者的体温维持在生理范围内，并通过股动脉连续监测平均动脉血压（MABP）。

MR图像采集

在Bruker Avance 4.7 Tesla系统上获取了解剖和fMRI时间序列。 将动物俯卧在定制的支撑架上，将“ Rat Brain”弯曲的正交两环接收线圈（Bruker，Ettlingen，德国）安装在动物头骨的顶部，并固定在动物支架上。 然后将动物固定器安装到72毫米鸟笼谐振器（布鲁克公司）中，该谐振器仅用于射频发射。 两个线圈都是制造商提供的标准组件。

在2使用RARE序列获得加权的解剖体积（TR = 5461 ms，TEEFF= 72 ms，RARE因子8，FOV 40 mm，256×256矩阵，20连续1 mm切片），然后进行时间序列采集（TREFF= 2700 ms，TEEFF= 111 ms，RARE因子32，dt = 27）具有相同的空间覆盖范围，产生的功能像素体积约为1 mm3。 两组的总MRI时间序列采集时间为58 min（128重复）。

在五个参考图像之后，注射2.67 ml / kg造影剂Endorem（Guerbet，Roissy CdG Cedex，France）以使fMRI信号变化对脑血容量（rCBV）敏感（曼德维尔 等, 1998; 黑色 等, 2003）。 在造影剂注射后静脉内施用D-苯异丙胺（0.5 mg / kg）25 min，并且在攻击后的25 min期间获得MRI数据。 根据之前的选择选择 - 安非他明的剂量 体内 学习 （黑色 等, 2004; 高吉 等, 2011）。 该剂量可确保强大的大脑激活，不会产生“天花板” rCBV反应（米凯利 等, 2007），并引发瞬时MABP反应，在氟烷麻醉下进行稳态补偿（高吉 等, 2007; Zaharchuk 等, 1999).

数据分析

基础CBV

在一般线性模型的框架内分析每个实验的bCBV时间序列图像数据（沃斯利 等, 1992）。 将个体受试者在空间上标准化为立体定位大鼠脑MRI模板组（黑色 等，2006a）。 信号强度变化转换为bCBV（t）如前所述在逐像素的基础上（陈 等, 2001; 曼德维尔 等, 1998）。 在造影剂注射后开始4.5分钟的6.8-min时间窗口计算bCBV时间序列。 通过对10时间点进行时间平均来创建个体受试者的平均bCBV体积。 引入线性去趋势以解释造影剂冲洗（黑色 等, 2003）。 使用FSL进行体素组统计（SMITH 等, 2004）使用多级贝叶斯推理，0.7 mm空间平滑，a Z 阈值> 1.6，并且校正后的簇显着性阈值为 p= 0.01。

phMRI对D-苯丙胺的反应

MRI信号强度变化如前所述转换为分数CBV（rCBV）（曼德维尔 等, 1998）并且去除血液库中的造影剂消除（黑色 等, 2003）。 计算用于苯丙胺攻击的未平滑的rCBV时间序列，其涵盖12.5-min攻击前和24-min攻击后窗口。 使用具有0.7 mm空间平滑的FEAT并使用模型函数（补充图S1）捕获苯丙胺诱导的rCBV响应的时间分布来进行体素方面的统计（黑色 等，2006b）。 使用多级贝叶斯推断进行更高级别的组比较，并在阈值处进行阈值处理 Z> 1.6，且校正后的簇显着性阈值为 p= 0.01。 为了特异性地检验可卡因大鼠中对D-苯异丙胺的纹状体反应性改变的假设，使用主要皮质下区域（纹状体，丘脑，海马，下丘脑，纹状体，腹侧苍白球，BNST和杏仁核）的3D二元面膜生成。大鼠脑图谱的数字重建（黑色 等，2006a并且用于在更高级别FSL分析之前预先阈值rCBV时间序列。 此过程通过减少多重比较的数量来增加分析的统计功效（胡特尔 等, 2004）。 为了以无假设的方式研究效应的区域特异性并排除整个大脑中苯丙胺响应的普遍减少，对非掩蔽的rCBV数据集重复相同的分析（补充图S5）。 感兴趣的体积（VOI）意味着bCBV值和安非他明挑战的时间过程如前所述（黑色 等，2006a; 高吉 等, 2008）。 平均bCBV的统计差异使用单向方差分析进行评估，然后通过费雪检验进行多次比较。

相关分析

使用FSL在代表性区域参考bCBV，在组水平的GLM框架内计算相关bCBV和D-苯异丙胺诱导的跨受试者的rCBV反应的图谱（黑色 等，2007a, 2007b）。 基于组间bCBV图（内侧前额叶，岛状，眶额，躯体感觉皮层，尾状壳核，伏隔核，网状丘脑和后腹丘脑）的结果选择了许多代表性VOI。 对于每个VOI，设计矩阵包括一个回归量，捕获解剖结构中的组平均bCBV信号，另一个包含跨越的零均值bCBV向量。 N 来自所选参考结构的组中的受试者。 该 Z通过对比获得统计图像，捕获与参考响应的正相关和负相关，并用阈值进行阈值处理 Z> 1.6，且校正后的聚类显着性阈值为 p= 0.01。 通过在各个受试者中绘制bCBV和对安非他明的平均rCBV反应来计算相关bCBV和rCBV反应的线性回归图，后者表示为在20 min（4-24 min注射后）时间窗口内的平均响应。

组织病理学

如前所述，对10可卡因受试者和8随机选择的对照进行组织病理学评估（巴罗佐，蒙加利 等, 2002）。 在MRI实验后，将大鼠保持在深度麻醉下（氟烷5％），并且进行15-min主动脉灌注固定培养基（10％缓冲福尔马林），之后是5-min输注盐水。 取出灌注的脑并将其储存在固定溶液中以进一步24-72 h。 然后使用针对称重200-400 g的大鼠设计的脑基质（ASI Instruments）进行脑切除。 将组织样品石蜡包埋，切成5-μm薄片，并用苏木精 - 伊红和Luxol Fast Blue的组合染色（Scholtz，1977）。 分析的切片和脑区域是扣带回和前额叶皮质，尾状壳核，胼call体，海马（C2），小脑（purkinje细胞）和黑质。 检查由两名研究盲人兽医病理学家进行。

成果

慢性可卡因SA

所有受试者在33天的时间段内成功完成了52可卡因SA会话。 所使用的SA计划确保了整个研究期间可卡因的长期和持续摄入（图1）。 每个受试者的SA可卡因的平均累积摄入量是1138.4±33.3 mg /大鼠。 在整个实验过程中，活跃水平压力和可卡因摄入量似乎相当稳定，尽管线性回归显示弱但显着（p<0.03，F = 4.62），当比较所有同质会话（会话4–31，FR 3–5，禁欲间隔48–72小时）时，可卡因的总体摄入量会随时间增加（补充图S2）。

图1 

（a）可卡因SA组记录的主动杠杆按压次数（N= 19）和对照（盐水SA， NSA会话中的= 14）。 可卡因SA程序在固定比率（FR）1强化计划下启动。 前三个培训课程 ...

基础CBV

为了研究慢性可卡因给药对基础脑功能的影响，我们测量了可卡因SA和对照受试者中的bCBV，并绘制了在组间表现出统计学显着差异的区域。 与对照组相比，SA可卡因大鼠在几个脑区显示bCBV显着降低（数字2 和 and3）.3）。 该效应在内侧 - 前额叶，扣带回，眶额皮质，鼻中隔，腹侧海马，伏隔核的核心区域以及中缝核和网状丘脑区域中显着。 观察到组间总CBV没有差异（p= 0.23，学生的 t-测试）。 在所有检查的VOI中，bCBV与总可卡因摄入量之间没有相关性（P> 0.16，所有VOI）。

图2 

大鼠慢性自我给药可卡因中bCBV显着降低的区域的解剖分布（可卡因SA; N= 20） vs 对照组（载体SA; N= 14; Z> 1.6，聚类校正 p= 0.001）代表性水平 ...
图3 

代表性3D解剖体积中的平均bCBV（VOI， 黑色 等，2006a）用于可卡因SA（N= 20）和对照受试者（盐水SA; N= 14）。 AcbC，伏隔核的核心; AcbSh，伏核的壳; 艾米，杏仁核; Cg，扣带皮层; ...

对D-苯异丙胺的功能反应

为了探测纹状体多巴胺能反应性，用DA-释放剂苯丙胺攻击可卡因SA和对照大鼠，并且通过体素方面的统计学评估药物引起的rCBV反应的量级的功能改变的存在。 与之前的研究一致（黑色 等, 2004），苯丙胺在两组受试者中产生强烈的皮质下和皮质区激活（补充图S3）。 与对照组大鼠相比，长期暴露于可卡因的大鼠对纹状体中苯丙胺的功能反应减弱（图4 和补充图S3）。 在未去趋势的rCBV时间曲线中效果也很明显（补充图S4）。 在自给自足的可卡因大鼠中，发现纹状体对安非他明的反应程度与累积的可卡因摄入量呈负相关（p= 0.03， 图4）。 在感觉运动和眶额皮质中观察到对安非他明的功能反应降低的额外焦点（补充图S3和S5）。

图4 

皮质下大脑区域的正交视图（a：水平，b：冠状，c：矢状），在大鼠长期自我给药的可卡因中表现出对D-苯异丙胺的减毒rCBV反应（可卡因SA; N= 20） vs 对照组（载体SA; N= 14; ...

苯丙胺的给药在MABP中产生短暂的增加（补充图S6）。 该效应与功能反应在时间上没有相关性，并且完全在血流自动调节范围内，在此范围内血管抑制反应被稳态补偿而不产生显着的rCBV改变（高吉 等, 2007; Zaharchuk 等, 1999）。 动脉血气（paCO2 和PaO2在fMRI时间序列之前和之后测量（补充表S1）。 在收购前或收购后平均值没有统计学上的显着差异aCO2 找到组间的值（p> 0.1，所有组； 单向方差分析）。

基础活动与诱发活动的相关性

为了建立基础和诱发功能活动之间的相关性并研究控制这两种状态的调节异常，我们测量了bCBV和苯丙胺诱导的对照和自给药可卡因动物的反应之间的相关性。 在所检查的任何区域中，在任一组中均未发现bCBV与苯丙胺诱导的rCBV反应之间的相关性，除了网状和腹侧丘脑之外，在对照受试者中显示与安非他明诱导的rCBV的反向关系。 - 皮质区域（补充数字S7和S8）。 可卡因SA组中没有这种相关性（补充图S8）。

组织病理学

脑白质和灰质，神经胶质和间质区室以及大血管和微血管，室管膜和脑膜结构的组织病理学评估未强调任何组中的任何神经细胞，间质或微血管病变。 具体而言，在所检查的任何脑区中均未观察到细胞性固缩或萎缩，纤维改变，坏死和间质水肿的迹象，也未观察到微血管和毛细血管床的改变（即基底膜扩张或破裂，出血，内皮增厚或壁纤维化，血栓或闭塞，以及内皮细胞的坏死或空泡化）。

讨论

本研究证明，大鼠中的慢性，延长可及性可卡因SA产生神经影像学改变，其模仿人类可卡因成瘾者的标志性成像结果。 具体而言，我们观察到bCBV显着降低，这是一个休息脑功能的标志，在较高的认知功能和抑制控制（额叶 - 皮质区域），渴望和预期（额叶 - 海马区域）和奖励（中脑边缘）中具有关键作用的区域区域）。 此外，可卡因SA与多巴胺能刺激的纹状体反应性降低，以及网状丘脑和额皮质区激活之间的抑制性相互作用中存在假定的功能改变有关。 我们的研究结果提供了神经影像学证据，证明慢性和自愿性可卡因摄入后大鼠脑功能发生了多种变化，这些变化可作为实验动物强迫性药物摄入行为表现的合理神经生物学基质。

慢性可卡因滥用通常在行为范例中建模，其中啮齿动物被训练为自愿地自我施用药物。 在这里，我们实施了一个延长的，扩展访问的可卡因SA协议，重复暴饮暴食期（帕森斯 等, 1995; 威尔逊 等, 1994; 威尔逊和基什，1996）模仿人类中高剂量，慢性可卡因滥用的特征。 据报道，长期的SA范式可以重现可卡因成瘾的关键临床特征，包括强迫吸毒，尽管存在环境逆境（Vanderschuren和Everitt，2004），以及寻求药物复发的高度倾向（Deroche-Gamonet 等, 2004）。 使用的慢性方案（覆盖大鼠成年寿命的约XXUMX％， 夏普和La Regina，1998）可以模拟具有可卡因成瘾史（> 6个月）的重要患者群体，就像人类神经影像学研究中通常记录的那样，从而使我们的发现与翻译的相关性最大化。 此外，众所周知，延长使用可卡因的时间（即6小时）可对成瘾的特定神经行为特征进行建模，例如认知功能的持续改变（白里安 等, 2008; 乔治 等, 2007），增加可卡因的动力（Paterson和Markou，2003）和药物摄入量的升级（Ahmed和Koob，1998）。 引入了反复强制禁欲期以减少药物的急性毒性作用，并确保自我施用高剂量可卡因的持续动力（罗伯茨 等, 2007）。 尽管使用本方案实现的可卡因总摄入量高于短途访问范例所观察到的摄入量，但所获得的值远远超出急性毒性的极限（Mantsch 等, 2004; 嫣 等, 2007），这解释了本研究中观察到的致命性缺乏。

与无限制访问协议相比，药物摄入在交替的日子里表现出高和低的输注次数（威尔逊 等, 1994），这里使用的扩展访问协议确保了高剂量可卡因的持续SA。 与其他群体报道的情况相反（Ahmed和Koob，1998; 费拉里奥 等, 2005; 嫣 等, 2007），我们没有观察到剂量递增的明确证据，尽管连续治疗期间可卡因摄入量增加的趋势明显（补充图S2）。

使用该模型的一个局限性在于，尽管有不良后果（例如，“抗拒惩罚” Deroche-Gamonet 等, 2004），一种行为特征，被认为是人类成瘾的重要诊断标准（美国精神病学协会，2008）。 因为此功能存在于ca. 20％暴露于可卡因的大鼠（Deroche-Gamonet 等, 2004; 艾哈迈德，2010），在本工作中映射的成像变化可能包括来自表现出这种行为的受试者子集的贡献。 然而，这一特征是否具有与本研究中突出显示的特定功能改变不同的特征仍有待确定。

在成像研究之前引入10天清除期以排除可卡因的急性遗留效应并最小化急性戒断症状对脑功能测量的潜在干扰。 与急性戒断相关的大多数神经化学和行为改变几乎立即发作，在终止药物进入后6和72 h之间达到峰值，并且通常在最后一次可卡因会话后的2-7天内停止（Baumann和Rothman，1998; 哈里斯和阿斯顿琼斯，1993; 马林 等, 2000; Mutschler和Miczek，1998; Markou和Koob，1992）。 因此，成像结果不太可能包含与急性可卡因戒断相关的短暂神经生物学现象的主要扰动。 另一方面，预计观察到的功能改变包含长期神经适应过程（即可卡因渴望的孵化）的贡献，这些过程已被证明在可卡因停止后积聚（Lu 等, 2004），它们具有转化相关性，因为它们可能与复发倾向有关。

bCBV的MRI测量允许静息脑功能的高分辨率映射，其与区域能量代谢和脑血流密切相关（Gaisler - 所罗门 等, 2009; 安诚 等, 2001; 冈萨雷斯 等, 1995）。 我们的数据显示，在可卡因SA受试者的扣带回，前额叶皮质，眶额皮质以及纹状体和海马区域中存在bCBV降低。 前纹状体效应与可卡因成瘾的临床神经影像学研究非常一致，其中一直观察到减少的额叶和纹状体活动（斯特里克兰 等, 1993; Tumeh 等, 1990; 伦敦 等, 1999; 沃尔科夫 等, 1992, 1988）并发现与认知障碍，强迫和药物服用抑制控制的丧失相关，可能导致复发（戈尔茨坦 等, 2010; Kalivas 等, 2005; Kalivas，2004; 香 等, 2010; 斯特里克兰 等, 1993）。 重要的是，在允许延长（但不限于）获取可卡因的大鼠中观察到认知缺陷（白里安 等, 2008; 乔治 等, 2007），一种涉及工作记忆和持续注意力任务（两个前额皮质依赖性任务）以及物体识别测量（海马依赖性任务）的现象。 海马系统的参与也与这种大脑结构在情境调节和记忆中所起的作用一致，这两种功能被可卡因使用所改变，并被认为在引发诱惑的渴望中发挥作用（综述了 Koob和Volkow，2010）。 同样，伏隔核中降低的bCBV并不出乎意料，因为额骨皮质活动与腹腔纹状体DA细胞发射和释放之间建立了相互联系（Kalivas 等, 2005; 人民 等, 2007）。 最近的PET成像研究显示，与对照组相比，可卡因成瘾者的内源性DA水平较低（马丁内斯 等, 2009和灵长类动物的研究表明，慢性可卡因使用后纹状体区域的葡萄糖利用率降低，这一特征随着可卡因暴露的增加而变得更加明显（Porrino 等, 2007).

在网状丘脑和中缝核中也观察到局灶性bCBV减少。 前一项发现与人类神经影像学研究结果一致，显示可吸食可卡因的丘脑中GABA能神经传递改变（沃尔科夫 等, 1998）和最近的电生理学证据表明在暴食可卡因后网状丘脑区域持续过度抑制状态（城市 等, 2009）。 有趣的是，血清素对网状丘脑中的GABA能神经元发挥直接兴奋作用（McCormick和Wang，1991），这些原子核的活性降低和在中缝区域观察到的活性可能在功能上相互关联，并且是单个有缺陷的电路的一部分。

在所检查的任何VOI中均未发现总可卡因摄入与bCBV之间的相关性。 缺乏相关性可能反映出不同的个体对药物作用的易感性，或者可能与自我施用的大量可卡因有关，这可能超过产生最大bCBV改变所需的量。

试图确定人类PET研究中观察到的纹状体多巴胺能反应降低的fMRI相关性（沃尔科夫 等, 1990, 1993; 马丁内斯 等, 2004），我们还使用phMRI方案绘制了DA释放剂安非他明引发的功能反应（黑色 等, 2004; Bifone和Gozzi，2010）。 几项phMRI研究提供了令人信服的证据，证明安非他明产生的纹状体血液动力学反应主要反映多巴胺能效应（综述于 Knutson和Gibbs，2007）。 例如，苯丙胺已显示在富含DA的ventrtritrial区域引起BOLD或rCBV增加，这些区域与突触DA浓度呈线性相关（狄克逊 等, 2005; 仁 等, 2009; 财 等, 2006; 黑色 等，2007b; 普里斯 等, 2007）。 此外，在DA去神经支配区域，苯丙胺诱导的rCBV反应被废除（陈 等, 1997, 1999），胎儿或干细胞移植后可以恢复的效果（比约克伦 等, 2002; 陈 等, 1999）。 因此，这些数据的总和表明苯丙胺诱导的rCBV反应可以可靠地用作纹状体DA神经传递的标志物。 在这个框架内，可卡因SA组中对苯丙胺的减弱纹状体rCBV反应的存在表明类似于人类PET研究中观察到的心室纹状体多巴胺能功能的响应性降低（Narendran和Martinez，2008）。 这一发现首次为可卡因成瘾的最复制的临床表现之一提供了可能的临床前神经影像学相关性，据信这对药物成瘾者在长期停药期间报告的“低胸症”和动机缺乏起着关键作用（沃尔科夫 等, 1997）。 该结果表明，可卡因在DA系统上诱发的临床和临床前神经适应性变化之间可能存在潜在的重要对应关系，这一方面似乎无法通过传统可卡因暴露范例进行充分建模，在这种情况下，通常观察到“致敏”（即增加）的多巴胺能反应（评论者： Narendran和Martinez，2008）。 由于在使用短期（5天）药物施用方案的啮齿动物神经影像学研究中未观察到类似的减轻纹状体反应（太阳神 等, 2005; 里斯 等, 2004; 我们的数据表明，为了在啮齿动物中建模这一特征，可能需要长时间和长期接触高剂量的可卡因。 重要的是，观察到暴露于可卡因的脑的血管，神经细胞和间质区室中没有明显的微观损伤。 这个结果很重要，因为它可以排除异常脑血管过程对所执行的脑功能的血液动力学测量的潜在贡献（即bCBV和rCBV）。

静息和安非他明诱发（rCBV）反应之间的相关性分析揭示了网状丘脑区域中bCBV与对照受试者中苯丙胺诱导的额叶激活之间的反比关系，但在可卡因组中没有。 以前的研究表明抑制网状丘脑活动可以增强额皮质多巴胺能神经传递（琼斯 等, 1988），与这些地区的功能连通性一致的发现（Paxinos，2008和网状丘脑核的高GABA能密度（Paxinos，2008）。 由于丘脑网状核的前额投影为注意机制起到了独特的作用（Zikopoulos和Barbas，2006），我们假设在可卡因SA组中观察到的基础功能和诱发功能之间的相关性丧失可能与大鼠观察到的允许延长获取可卡因的注意力缺陷有关（白里安 等, 2008; 乔治 等, 2007）。 最近的神经影像学研究证实了可卡因成瘾中丘脑前额功能障碍的推定作用，显示静息条件下可卡因滥用者的丘脑 - 皮质连接改变（Gu 等, 2010）和执行认知任务时（托马西 等, 2007）。 然而，由于相关性测量不能反映因果关联，因此有必要进一步研究以阐明这一发现的确切性质。

总之，我们提供了长期和长期接触可卡因SA的大鼠脑功能改变的证据。 与临床神经影像学结果一致，暴露于可卡因的动物显示前额皮质和丘脑区域的基础脑功能降低，并且在用DA-释放剂苯丙胺攻击时减弱了纹状体区域的响应性，这一效果与总可卡因摄入量显着相关。 这些发现与可卡因成瘾患者的神经成像测量的一致性支持在大鼠中使用延长和延长的SA范例来研究可卡因成瘾的神经适应性。

致谢

我们感谢Valerio Crestan和Giuliano Turrini对phMRI措施的出色技术支持，以及来自意大利维罗纳Histolab的Pamela Rodegher的组织学准备。

所有作者都是葛兰素史克公司的员工。 提交人声明，除了从其主要雇主那里收到的收入外，在过去3年度内没有收到任何个人或公司实体提供的研究或专业服务的财务支持或补偿，也没有任何个人金融资产可以被视为构成潜在的利益冲突。

脚注

补充信息伴随神经精神药理学网站（http://www.nature.com/npp）上的论文。

补充材料

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