内侧前额叶皮质电路的光遗传学解剖（2014）

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内侧前额叶皮层（mPFC）与许多认知功能密切相关，包括注意力，抑制控制，习惯形成，工作记忆和长期记忆。 此外，通过其与皮质下区域（例如，丘脑，纹状体，杏仁核和海马）的密集互连，mPFC被认为对厌恶和食欲刺激的处理施加自上而下的执行控制。 因为mPFC涉及广泛的认知和情绪刺激的处理，所以它被认为是介导精神疾病症状的脑电路的中心枢纽。 新的光遗传学技术能够以前所未有的空间和时间分辨率对mPFC电路进行解剖和功能解剖。 这为特定神经元亚群的贡献及其与健康和疾病状态中mPFC功能的连接提供了重要的新见解。 在本综述中，我们介绍了目前使用光遗传学方法获得的有关mPFC功能和功能障碍的知识，并将其与用于研究认知加工和精神疾病动物模型中的mPFC电路的传统干预方法的结果相结合。

mPFC的细胞构筑

局部mPFC网络主要由兴奋性锥体细胞（总人口的80-90％）和抑制性GABA能中间神经元（总人口的10-20％）组成，两者均可根据形态进一步细分为不同的细胞类型，生理和分子特性（Ascoli等， 2008; DeFelipe等人， 2013）。 研究得很好的GABAergic中间神经元亚型包括perisomatic靶向快速尖峰小白蛋白（PV）中间神经元和树突状靶向生长抑素（SOM）中间神经元。 PV中间神经元具有特别的临床意义，因为已知精神分裂症患者的数量减少（下文讨论）（Beasley和Reynolds， 1997; Lewis等人， 2005）。 两种中间神经元类型都对局部电路发挥强大的控制作用，因为它们能够同步产生神经元振荡的锥体细胞的尖峰活动（Kvitsiani等， 2013）。 对小鼠mPFC中表达ChR2的PV和SOM中间神经元的选择性光刺激已经显示出产生不同的电路响应（Kvitsiani等， 2013）。 发现小白蛋白神经元控制主要锥体神经元的输出，因为它们对主细胞发射具有快速，强大和均匀的抑制作用（Kvitsiani等， 2013; Sparta等人， 2014）。 另一方面，生长抑素神经元调节主要锥体神经元接受的输入，这些神经元同步光刺激的抑制作用较弱，变化较大，并且拉长时间较长（Kvitsiani等， 2013）。 光遗传学方法验证了GABAergic中间神经元放电对γ振荡和情绪行为的重要贡献（Vertes， 2006; Cruikshank等人， 2012; Yizhar， 2012; 小和卡特， 2013）。 mPFC的V层（见下文）中的锥体神经元可以表征为厚簇状，皮质下突出的细胞和薄簇状，巨大突出的细胞（Dembrow和Johnston， 2014）。 光遗传学调节显示，巨大的突出细胞差异地支配两种亚型，并表明PV中间神经元优先抑制皮质下突出的锥体神经元（Lee等， 2014a）。 锥体细胞亚型也可以基于多巴胺D1或多巴胺D2受体（D1-R和D2-R）的表达来区分，其中D1-R神经元通过该群体的选择性光遗传激活参与控制食物摄入（ Land等人， 2014).

mPFC的层和连接

啮齿动物mPFC的层流组织与其他皮质区域的层状组织略有不同，其他皮层区域具有明显的输入层IV（Uylings等， 2003）。 粒状皮质对皮质下区域的传出投射来自深层V和VI，粒状皮质 - 皮质连接主要由浅层II和III中的神经元产生（Douglas和Martin， 2004）。 然而，啮齿动物mPFC缺乏经典的输入层IV（Uylings等， 2003）。 此外，深层和浅层mPFC层都可以从皮层和皮质下区域接收远距离输入并投射到其他（边缘）结构（Sesack等， 1989; Gabbott等人， 2005; Hoover和Vertes， 2007).

层状图案对mPFC中的信号处理具有重要意义。 来自边缘和皮质区域的传入预测主要针对浅层I和II / III（Romanski等， 1999）。 长期以来，技术限制阻碍了功能连接的映射，因为脊柱和轴突静脉曲张的重叠并不一定表示功能连接，配对记录不适合探索远程连接（Petreanu等， 2007）。 此外，大多数远程兴奋性输入在急性切片中被切断，阻碍了电刺激的测量。 表达ChR2的突触前末梢的光遗传激活表明，II层PLC锥体神经元接受来自对侧mPFC，中线丘脑核（MTN），基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马（HPC; Little和Carter， 2012）。 这些输入纤维在不同的树突位置突触，通常仅通过解剖学预测很差，并且连接显示出不同体积的脊柱群体的偏差（Little和Carter， 2012）。 由于脊柱体积被认为与兴奋性突触后电流的强度相关（EPSC; Humeau等， 2005），这种精细调整的解剖和功能连接理想地定位mPFC，以整合和传递来自优先传入源的信息。 dmPFC和vmPFC都与丘脑紧密相连（Gabbott等， 2005; VERTES， 2006）。 Thalamocortical连接对于调节感觉，感知和意识的过程至关重要（约翰， 2002; Alitto和Usrey， 2003）。 除了第二层神经元接收的丘脑输入（Little和Carter， 2012，突触到mPFC第I层神经元的丘脑神经元也已用光遗传学鉴定（Cruikshank等， 2012）。 来自中线和层状丘脑核的丘脑皮质投射的光刺激在第I层晚期尖刺中间神经元中引起快速且强烈的突触反应，其中中间神经元比金字塔细胞更激动（Cruikshank等， 2012）。 这些中间神经元能够驱动II / III层金字塔细胞的前馈抑制（Cruikshank等， 2012）。 相反，使用胆碱能激动剂的I层新皮质中间神经元的药理活化不会诱导前馈抑制（Christophe等， 2002）。 此外，mPFC中间神经元的突触反应在丘脑皮质投射的重复光刺激后得以维持（Cruikshank等， 2012）。 这些光遗传学发现表明，丘脑皮质投射神经元能够在相对长的时间（分钟）内驱动传输，这是工作记忆功能所需的（下面讨论）。

mPFC子区域也相互关联（Heidbreder和Groenewegen， 2003）。 ILC和PLC之间的连通性已通过追踪方法评估，最近也通过光遗传学工具进行评估（Vertes， 2004; Ji和Neugebauer， 2012）。 Ji和Neugebauer证明，ILC锥体细胞的光刺激降低了PLC锥体细胞的自发和诱发活性，可能是由前馈抑制介导的（Ji和Neugebauer， 2012）。 相反，ChR2表达深层ILC锥体神经元的自发和诱发活动在该神经元群体的光学激活后增加，而不影响ILC抑制性神经元尖峰行为（Ji和Neugebauer， 2012）。 由于ILC和PLC在大脑上的表现不同，并且在几个过程中具有不同的作用，包括习惯行为，条件恐惧和成瘾行为的表达（Killcross和Coutureau， 2003; VERTES， 2004; Van den Oever等人， 2010; Sierra-Mercado等人， 2011），这种机制可能允许ILC抑制PLC输出，同时激活其皮质下目标区域。

mPFC大量投射到其他皮层和皮质下大脑区域，使其能够控制内脏，自动，边缘和认知功能（Miller和Cohen， 2001; Hoover和Vertes， 2007）。 追踪研究显示沿着mPFC从dmPFC的感觉运动目标区域到vmPFC的边缘目标区域的背外移位（Sesack等， 1989; Hoover和Vertes， 2007）。 mPFC对伏隔核（NAc）核心和壳的谷氨酸能投射已被光遗传学方法很好地描述和验证（Britt等， 2012; Suska等人， 2013）。 有趣的是，通过在Dlxi2b :: Cre小鼠中显微注射Cre依赖性ChR12 AAV载体，Lee等人。 （2014c）提供了对NAc具有长程投射的mPFC GABA能神经元存在的证据。 这表明并非所有驻留在mPFC中的GABA能神经元都是局部中间神经元。 此外，已经使用光遗传学技术研究了对BLA的谷氨酸能PLC预测。 这种途径被认为对于将更高的认知加工与先天的情绪反应相结合非常重要（Yizhar， 2012），一种在情绪障碍中失调的过程（下面将详细介绍）。 小和卡特（2013）光遗传学靶向PLC层II并鉴定该层内的两个不同的锥体细胞群，其投射到对侧mPFC或BLA。 这些PLC投射神经元在解剖学和生理学特性上相似，使得其电路功能的检查复杂化。 对侧mPFC或BLA ChR2表达突触前末梢的光刺激与mPFC或BLA突出锥体神经元的全细胞记录配对表明BLA到BLA投射的PLC神经元表现出最强的突触连接。 该途径中增强的突触传递与脊柱密度增加，脊柱体积增大和突触靶向相关。 此外，BLA在PLC-BLA神经元的体细胞附近输入有针对性的刺，这些刺激能够引发比针对树突的投射更强的EPSC（Little和Carter， 2013）。 PLC-BLA预测也针对BLA中的一小部分GABA能中间神经元，其在某些情况下引起GABA能传递的前馈抑制（Hübner等， 2014）。 PLC和BLA之间的这种独特的互连可以实现高效的双向通信，这对于对情绪刺激的响应的自上而下的控制可能是重要的。

这些初步研究证明了光遗传学在单个细胞水平，mPFC内连接和远程传入和传出投射中探测mPFC电路的独特可能性。 急性切片制剂中的光刺激是解剖学上解剖功能连接和测量不同神经元群体之间的突触特性的高度相关的方法。 但是，要确定特定连接是否与确定的认知过程有因果关系， 体内 需要调节神经活动。 在接下来的部分中，我们将讨论从自由移动动物的光遗传学干预中得出的结果。

工作记忆表现，警觉性和时间控制

工作记忆是一个复杂的大脑过程，指的是临时存储认知表现所必需的信息（时间尺度为几分钟到几分钟）（Baddeley， 1992）。 mPFC与此过程有牵连，因为发现PLC的可逆药理学失活削弱了工作记忆性能（Gilmartin和Helmstetter， 2010）。 可以使用跟踪恐惧调节任务来评估工作记忆功能，其中在几秒的延迟之后，条件刺激之后是厌恶的无条件刺激。 已知前额神经元在延迟期间表现出持续射击（Gilmartin和McEchron， 2005），建议mPFC在延迟期间维持条件刺激的表示的作用。 然而，最近才使用光遗传学干预提供了弥合延迟的mPFC神经元活动必要性的因果证据。 吉尔马丁等人。 （2013）在PLC神经元中表达ArchT（使用非选择性CAG启动子）以在痕量恐惧调节任务的延迟阶段特异性地进行抑制。 实际上，延迟期间的光抑制削弱了对条件刺激和无条件刺激之间的关联的学习，证实了在跟踪恐惧条件反射期间工作记忆性能需要PLC神经元的尖峰。 测量工作记忆性能的另一个任务是操作性延迟交替任务，其中动物以预定的延迟交替杠杆按压以获得奖励（Dunnett等， 1999）。 mPFC的兴奋性毒性损伤和药理学失活特别损害延迟交替任务的获得和表达，并且延迟时间长，表明当工作记忆需求很高时，mPFC活性是至关重要的（Rossi等， 2012）。 与mPFC密切相关的腹侧纹状体或背侧海马体的损伤不会导致延迟交替性能降低。 重要的是，在延迟期间，ChR2介导的PLC中PV中间神经元的选择性激活也显着损害了该任务的性能（Rossi等， 2012）。 总之，这些研究表明PLC活性对于工作记忆性能是必需的并且证明PV中间神经元的光活化可以在空间和时间上精确的方式模拟慢性病变和药理学灭活的作用。

mPFC的工作记忆功能由几种单胺系统调节，包括去甲肾上腺素和多巴胺（DA）系统（Rossetti和Carboni， 2005; 罗宾斯和罗伯茨， 2007）。 在空间工作记忆期间，细胞外去甲肾上腺素水平在mPFC中增加，并且对PLC中α-2A肾上腺素受体的药理学刺激增强了工作记忆性能（Rossetti和Carboni， 2005; 拉莫斯等人， 2006）。 利用光遗传学，发现从蓝斑中表达ChR2的去甲肾上腺素能神经元的光活化引起持续射击，这是PLC和ACC锥体神经元中工作记忆的细胞相关性，其通过激活突触前α1和突触后α2肾上腺素受体介导（Zhang）等人， 2013）。 皮质去甲肾上腺素不仅与工作记忆功能有关，而且被认为更普遍地与注意力，觉醒和唤醒状态相关（Berridge， 2008）。 卡特等人。 （2010）使用光遗传学干预技术来精确诱发去甲肾上腺素的传播并研究其对小鼠机敏性的影响。 表达NpHR的蓝藻去甲肾上腺素能神经元的照明减少了动物活动期间的清醒状态，并导致mPFC中细胞外去甲肾上腺素水平的降低。 与此相符的是，表达ChR2的蓝斑蓝核神经元的强直和阶段性光刺激产生了从睡眠到觉醒的立即转变。 有趣的是，补品激活增加了一般的自发活动，而阶段性激活则相反。 此外，持续的高频（> 5 Hz）蓝斑神经元光激活引起了行为停滞状态。 卡特等。 （2010）显示后一种效应可能由mPFC去甲肾上腺素储存的消耗引起，因为延长的光刺激降低了mPFC中的细胞外去甲肾上腺素水平，并且去甲肾上腺素再摄取抑制剂减弱了行为逮捕。 这项优雅的研究表明，前额叶去甲肾上腺素的释放经过精细调整，可以影响觉醒，甚至微妙的差异也会对睡眠 - 觉醒过渡和唤醒产生显着影响。

工作记忆通常被认为代表由延迟分开的两种感觉刺激的记忆。 在时间刻度为秒时定义的时间间隔的时间跟踪或记忆被认为涉及内部时钟系统，其中也涉及mPFC电路（Kim等人， 2013）。 特别是，mPFC中的DA传输已经涉及使用固定间隔定时任务的定义间隔的定时（Drew等， 2003）。 在最近的一项研究中，mPFC中的D1-R传播显示出在定义的时间间隔内向目标（奖励）移动的时间控制中起关键作用（Narayanan等， 2012）。 D1-R的药理学阻断，但ILC和PLC中的D2-R不受限制，在固定间隔时间任务中对时间控制的响应受到影响。 为了支持D1-Rs的特定作用，NpHR介导的mPFC D1-R表达神经元的光学抑制损害了固定间隔时间性能（Narayanan等， 2012）。 引人注目的是，在2-s间期的最后一个1期间，ChR10介导的D20-R神经元刺激仅在20时增强响应。 基于这些证据，作者认为mPFC D1系统规定了目标导向行为的时间控制，而不是时间流逝的编码。

尽管近年来取得了相当大的进展，但通过比较同一动物中不同任务中的mPFC光遗传学干预，仍有许多工作记忆和相关功能的神经生物学基础需要学习。 这与例如评估调节间隔定时和工作存储器性能的mPFC电路机制的共性和差异有关。 精细调整mPFC D1神经元的激发介导了对目标导向响应的精确时间控制，但是这种神经元群体的（持续）活动是否也是最佳工作记忆性能所需要的仍有待研究（Narayanan等， 2012; Gilmartin等人， 2013）。 此外，尽管传统的操作方法表明mPFC胆碱能系统在工作记忆中具有关键作用（Chudasama等， 2004），在mPFC中，这种神经递质系统尚未被光遗传学技术直接靶向。

学习，记忆和灭绝

mPFC被认为通过整合有关经验背景和事件的信息，对厌恶和奖励刺激的条件反应进行认知控制（Euston等， 2012）。 恐惧条件反射模式是一种广泛使用的动物模型，用于研究学习和记忆功能，以及获得性恐惧记忆的消失（LeDoux， 2000; 米拉德和奎克， 2012; Maren等人， 2013）。 mPFC子区域的特定作用已在条件性恐惧记忆的表达中建立，背侧区域介导恐惧记忆和腹侧区域的编码和表达，有助于巩固和表达消退记忆（Peters等， 2009; Courtin等人， 2013）。 这些发现得到病变，药理学失活和支持 体内 秒杀录音（摩根和LeDoux， 1995; 米拉德和奎克， 2002; Courtin等人， 2013）。 然而，最近才开始研究特定mPFC电路元件的时间贡献。 使用光遗传学，Courtin等。 （2014）确定dmPFC PV中间神经元的阶段性抑制是恐惧表达的基础，正如恐惧条件反射范式中的冷冻行为所评估的那样。 他们首先表明，在与足部休克相关的条件性刺激的呈现过程中，GABA能中间神经元的特定亚群的活性受到抑制。 接下来，该亚群被鉴定为PV中间神经元，因为ChR2-和ArchT介导的PV神经元的光学调节分别减弱或诱发条件性恐惧的表达。 值得注意的是，这些神经元的光学抑制也引发了恐惧条件反射前的冷冻行为，并在灭绝训练后恢复了恐惧表达（Courtin等， 2014）。 他们发现PV神经元控制的恐惧反应是通过重置mPFC中的θ相振荡和对投射到BLA的锥体细胞的去抑制来介导的，进一步支持mPFC-BLA投射在情绪控制中的作用。 该研究还确定了第二组抑制性中间神经元，其在恐惧状态期间显示出增加的活性。 作者推测，这个亚群可能会抑制PV中间神经元并接收驱动恐惧表达的大脑区域（如海马，BLA）的输入（Courtin等， 2014），一个有趣的假设，未来的研究仍有待解决。 条件性恐惧的消退与mPFC对BLA锥体细胞的兴奋性突触功效传递减少有关，但不影响GABA能BLA中间神经元和插入细胞的输出，如使用光遗传学所证实的（Cho等， 2013）。 结果，该途径中的激发/抑制（E / I）平衡可能发生改变，有利于抑制并导致抑制条件性恐惧反应（Cho等， 2013）。 这些光遗传学研究证实了dmPFC在驱动恐惧反应中的作用，并改善了GABA能中间神经元亚群在这种行为中的时间贡献。 Lee等人的一项有趣的研究。 （2014c）表明，对NAc的远程GABA能mPFC投射的光活化诱发了实时避免，提示这种新途径也可以调节对厌恶刺激的反应。

习惯行为

习惯被定义为对结果值变化不敏感的行为模式。 习惯行为受mPFC子区域的不同调节; 而PLC提高了灵活性，ILC激活抑制了灵活性并促进了行为僵化（Killcross和Coutureau， 2003）。 以前的研究表明，ILC的病变和药理学失活导致从固定反应转变为灵活反应（Coutureau和Killcross， 2003）。 ILC神经元对习惯行为的时间控制已通过重复光遗传学调节得到证实和改进。 ILC锥体细胞的短暂光抑制阻断了习惯行为的形成和表达，但随后的行为反应取决于抑制的时间（Smith等， 2012; 史密斯和格雷比尔， 2013）。 在这些研究中，习惯性行为通过训练大鼠来评估，以获得提示T-maze任务的奖励。 在过度训练之后，老鼠对奖励的贬值变得不敏感。 当习惯形成时ILC锥体细胞在光遗传学上沉默时，动物继续目标导向行为，但一旦习惯得到充分表达，光抑制就会引发一种新的习惯模式。 此外，当在执行新习惯期间重复光抑制时，动物重新表达了原始习惯（Smith等， 2012）。 这种习惯性行为之间的立即转换表明即使是半自动行为也在进行皮质控制时。 尚未确定调节习惯之间转换的ILC目标区域，但对背外侧纹状体的预测特别令人感兴趣，因为在习惯建立后两个区域都观察到类似的尖峰活动模式（Smith和Graybiel， 2013）。 基于这些证据，作者提出习惯性表现的发展取决于感觉运动纹状体活动和对价值敏感的ILC活动的平衡。 有趣的是，只有表面ILC层模仿了背外侧纹状体的尖峰活动（Smith和Graybiel， 2013），强调需要应用特定于层和途径的光遗传学操作来更详细地研究习惯电路。

萧条

严重抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，估计影响全球人口的5％，因此被认为是全球残疾的主要原因（世界卫生组织， 2012）。 严重抑郁症的诊断标准包括抑郁情绪和快感缺乏（体验快乐的能力降低），这种情绪随着时间的推移而持续并影响每一天的生活经历（美国精神病学协会， 2013）。 此外，MDD诊断包括躯体效应，例如食物摄入紊乱（体重减轻或增加），睡眠中的失调（失眠或睡眠过度），以及精神运动活动（激动或迟缓）的水平。 以工作记忆和决策障碍，注意力缺失和注意力偏差为特征的认知衰退也被认为是抑郁状态持续存在的关键因素（Murrough等， 2011）。 伴随抑郁症的多方面表型表达归因于多个大脑区域和回路中的功能失调过程，包括大脑的奖励，情感和执行控制中心。

由于mPFC被认为是一个促进高阶认知功能的电路枢纽，并提供自动边缘系统相关过程的自上而下控制（Clark等， 2009; Murrough等人， 2011; Treadway和Zald， 2011），建议在与抑郁症相关的情感和认知缺陷中起关键作用。 在人类中，抑郁状态与破坏的额叶活动（过度激活或低激活）和形态学有关，这被认为是导致工作记忆缺陷，情绪适应性调节（快感，负面情绪），注意力偏差和决策受损（ Southwick等， 2005; Fales等人， 2008; Beevers等人， 2010; Disner等人， 2011）。 与抑郁状态的发作和发展紧密相关的应激暴露被认为对mPFC功能有害。 适当的mPFC性能对于调节应激诱导的行为适应和对应激激活的皮质下区域施加控制是必要的（Amat等， 2005; Czéh等人， 2007; Arnsten， 2009; Dias-Ferreira等人， 2009; Treadway等人， 2013）。 近年来，用于治疗抑郁症的临床工具箱已经通过PFC的深部脑刺激（DBS）得到扩展。 这些最近的研究表明，慢性刺激的亚种扣带皮层（Cg25），人类相当于啮齿动物vmPFC（Hamani等， 2010b; Chang等人， 2014，逆转抑郁诱导的皮质功能缺陷，减轻治疗抵抗性抑郁症患者的症状（Mayberg等， 2005）。 随后的逆转录研究证实了mPFC参与抗抑郁样反应，因为大鼠PLC的高频电刺激缓解了强迫游泳试验中模拟的行为绝望（FST; Hamani等， 2010a），与激励，积极适应具有挑战性的环境相关联。 类似地，在慢性不可预测的轻度压力之后，慢性vmPFC DBS减少抑郁相关的快感缺乏症，如通过大鼠中的蔗糖偏好测试评估并且在易受慢性社交失败压力的小鼠中减轻社交回避（Hamani等人， 2012; Veerakumar等人， 2014）。 综合来看，多年来临床和临床前研究都表明mPFC是抑郁症状的重要调节因子（Koenigs和Grafman， 2009），这引发了对因果关系的追求，并澄清了mPFC亚区域的确切贡献及其在疾病和抗抑郁反应发展中的独特传入和传出预测。

第一个直接评估mPFC活性在抑郁样行为中的作用的光遗传学实验证实，vmPFC神经元的激活可逆转抑郁易感小鼠的抑郁样症状（Covington等， 2010; 数字 Figure1）.1）。 在这项研究中，作者使用了慢性社交失败范式，一种具有高度面，预测性和结构有效性的抑郁模型（Nestler和Hyman， 2010）区分老鼠的弹性/脆弱性与社会压力。 使用编码由IE2 / 4启动子驱动的ChR5的单纯疱疹病毒（HSV）病毒载体实现vmPFC的光刺激，其以非选择性方式将ChR2靶向mPFC神经元（Covington等人， 2010）。 具体而言，压力敏感小鼠的ILC和PLC以类似于DBS参数的模式进行刺激，这些参数之前缓解了抑郁症状，模仿皮质爆发性射击（Hamani等， 2010a）。 光刺激完全恢复了社交互动分数，减少了快感缺失，表现为优于在水上饮用蔗糖溶液，而不会改变焦虑水平或社交记忆表现（Covington等， 2010）。 值得注意的是，传统的mPFC操作导致了相互矛盾的观察。 例如，通用的mPFC病变导致抑郁样行为的表达，包括习得的无助（Klein等， 2010如通过FST评估的，ILC的瞬时药理学灭活导致抗抑郁反应（Slattery等， 2011）。 这些相反的发现可能源于方法学和/或所检查的不同（子）区域的不同时间分辨率，例如整个mPFC（Klein等人， 2010）与vmPFC（Covington等人， 2010）或ILC（Slattery等， 2011）。 作为Covington等人的vmPFC的光遗传激活。 （2010）对于特定的神经元亚型没有特异性，在电路水平上刺激的净效应的方向仍然没有得到解决。 这些数据可能反映了人类研究中观察到的mPFC参与的变异性，这些变异支持抑郁状态表达中不同额叶区域的活动减少或增加。

  

图1

关于mPFC参与抑郁样行为和焦虑的光遗传学证据。 黄色闪光：光抑制; 蓝色闪光：光活化; ↑=抑郁/致焦虑作用; ↓=抗抑郁/抗焦虑作用。 ¹科文顿 ...

在随后的研究中，Kumar等人。 （2013）采用PLC的第V层锥体细胞特异性光刺激来检查该mPFC亚区在抑郁样症状学中的贡献。 为此，使用在锥体细胞中表达ChR1的Thy2 :: Chr2小鼠突出到边缘结构，包括腹侧被盖区域（VTA），BLA和NAc。 幼稚动物的急性PLC刺激诱导了强烈的抗抑郁样反应，表现为FST中的不动性降低。 因此，在经历慢性社交失败模型的动物中，PLC锥体细胞的慢性光学刺激在高架十字迷宫（EPM）测试中诱导了长期的抗焦虑作用，EPM测试是评估焦虑的经典测试。 除了PLC刺激的行为影响外，作者还报告了PLC目标边缘结构（VTA，BLA和NAc）的同步振荡活动，为PLC锥体细胞调节对负责情感和奖赏相关处理的皮质下区域的下游影响提供了证据。 。 重要的是，在抑郁症患者中观察到该回路中神经元活动的类似改变（Sheline等， 2010并且可能是mPFC DBS对人类抗抑郁样作用的基础（Mayberg等， 2005）。 有趣的是，与vmPFC激活相反，PLC锥体细胞刺激并未逆转良好表征的失败诱导的社会回避表型（Kumar等， 2013）。 这些差异可归因于所使用的不同频率刺激参数或目标的不同细胞类型和mPFC层。 重要的是，由于这些实验中的光纤针对mPFC中的ChR2 + somata，因此产生抗抑郁样效应的确切预测仍然需要通过投影特异性靶向来确定。

Warden等人。 研究了mPFC传出物在抑郁行为中的作用，重点是对中缝背核（DRN）和外侧缰核的预测（LHb; Warden等， 2012），与MDD密切相关的区域（Sartorius等， 2010; 威尔纳等人， 2013; Albert等人， 2014; Mahar等人， 2014）。 mPFC-DRN预测特别令人感兴趣，因为vmPFC DBS在大鼠中的抗抑郁作用伴随着5-羟色胺能DRN神经元的结构和功能改变（Veerakumar等， 2014并且在DRN中血清素能耗尽后完全消除（Hamani等， 2012）。 在幼稚动物中，通过照射DRN中mPFC末端的mPFC-DRN兴奋性投射的光遗传激活促进了FST中的行为激活（Warden等， 2012）。 相反，LHb中mPFC末端的光活化诱导了FST的不动，而vmPFC锥体细胞体的照射没有效果。 最近，使用慢性社会失败范式检查了vmPFC-DRN途径对抑郁样状态的贡献（Challis等， 2014）。 在幼稚动物中，重复的ChR2介导的vmPFC-DRN预测激活增加了社会目标的避免，指向抑郁样表型。 与此相符，Arch介导的相同途径的光抑制阻止了遭受社会失败的动物社交退缩的发展（Challis等， 2014）。 作者提供的证据表明，vmPFC神经元主要靶向DRN中的GABA能神经元，这可能抑制5-羟色胺能神经元，解释了他们观察到的促抑制作用。 然而，他们的数据与刺激vmPFC-DRN途径后在FST中发现的抗抑郁，前瞻性效应不一致（Warden等， 2012）。 这表明mPFC-DRN途径可能在调节社会交往和行为绝望方面存在差异，这些测试评估的两种行为结构。 或者，对比观察可以通过急性的不同影响来解释（Warden等， 2012）与vmPFC-DRN途径的重复失败后光活化相比（Challis等， 2014）表达抑郁样行为。 尽管如此，这些实验证明了mPFC对物理（主动与被动反应）或情绪（情感决策）挑战条件下的适应能力的贡献，这些条件在抑郁症中严重受损（Go​​tlib等， 2008; Derntl等人， 2011; Volman等人， 2011; Cruwys等人， 2014）。 Vialou等。 （2014）表明PLC-NAc和PLC-BLA预测与抑郁易感性和焦虑相关行为有差异。 他们发现慢性社交失败压力上调了PLC中的ΔFosB，这与增加的胆囊收缩素B（CCKB）受体表达和诱导亚阈值失败压力的动物抑郁易感表型有关（Vialou等。 ， 2014）。 为了支持这一点，CCK激动剂（CCK-8）在PLC中的局部应用促进了易感表型，并且对NAc中PLC谷氨酸能末端的ChR2介导的光学刺激阻止了CCK-8施用诱导的社会缺陷（Vialou等人。 ， 2014）。 PLC中的CCK-8输注也在EPM中产生致焦虑作用，并且这种效果通过PLC-BLA的光刺激而不是PLC-NAc途径逆转。 总之，这些数据强调了选择性操纵特定mPFC预测的重要性，以确定它们在抑郁样行为的自上而下控制皮质下结构中的作用以及对压力源的（mal）适应性反应（Lobo等， 2012; Yizhar， 2012; Shenhav和Botvinick， 2013).

除了传出投射的调节外，光遗传学也被用于干预mPFC传入DA预测（Chaudhury等， 2013; 弗里德曼等人， 2014; Gunaydin等人， 2014）。 为了有选择地操纵VTA-mPFC DA投影，Chaudhury等人。 （2013）微观注射编码VTA中的Cre的逆行旅行伪狂犬病病毒和VTA中的Cre依赖性ChR2或NpHR载体。 VTA-mPFC通路的光抑制降低了接受亚阈值社交失败的小鼠的社交互动（Chaudhury等， 2013）。 有趣的是，他们还发现投射到mPFC的VTA DA神经元的放电率在接受社会失败压力的易感小鼠中大大减少。 总之，这表明mPFC中的DA释放可以阻止抑郁易感表型的发展。 在亚阈值社交失败后，通道视紫红质-2介导的VTA-mPFC通路激活不影响易感表型的发展（Chaudhury等， 2013）。 然而，反复刺激表达ChR2的VTA-mPFC神经元逆转了慢性社交失败后抑郁易感人群的社会回避（Friedman等， 2014）。 在幼稚小鼠中观察到ChR2介导的VTA-mPFC DA途径刺激的相反作用，其显示社交相互作用没有变化，而是表现出焦虑样行为和条件性位置厌恶的增加（Gunaydin等， 2014）。 总之，这些研究表明，行为效应的方向取决于动物的行为状态。 在易患抑郁症的动物中，mPFC传入DA预测活动的改变足以增强发展抑郁表型或逆转抑郁样行为的脆弱性。

mPFC和相关脑区的光遗传学控制极大地促进了我们对抑郁症神经生物学基础的理解（Lammel等， 2014）。 特别是，在解剖特定mPFC传出预测对抑郁症状的特定行为成分（例如社交，焦虑和奖赏相关行为）的贡献方面已经采取了重要步骤。 有趣的是，这些研究还揭示了弹性机制，包括解剖学（VTA-mPFC DA投射）和分子（CCK）途径，这些可以证明在对抗这种使人衰弱的疾病的战斗中有很大的用途。 将来，在光遗传学刺激下对mPFC中基因和蛋白质表达变化的分析可以提供对抑郁行为易感性和恢复能力的分子机制的洞察，并可能为医学干预开辟新的途径（Lobo等， 2012).

尽管光遗传学工具已经取得了这些进展，但尚未解决一些临床相关问题。 由于抑郁症的特点是基于个体的表型表达，具有多样化的症状学，使用相对简单的行为测定（FST，EPM，蔗糖偏好）的单构建体评估抑郁样行为和焦虑可能会限制这些发现的翻译价值（Belzung et人， 2014），争论开发和使用具有增强的有效性的模型来研究抑郁状态。 重要的是，影响动物社交互动的皮层操作不一定反映抑郁样表型，但可能表明一般支持社会行为的机制。 因此，确定的mPFC电路也可能在其他以社会障碍为特征的精神疾病中起作用，例如自闭症谱系障碍，焦虑症和精神分裂症（见下文; Yizhar， 2012; Allsop等人， 2014）。 此外，根据行为读数（例如社交性或快感性），光遗传学干预可能会产生不同的影响（Albert， 2014），进一步使特定电路元件在复杂行为状态中的作用的解释复杂化。 最后，介导抑郁症引起的认知衰退的电路的扰动，这是这种疾病持续存在的一个关键的脆弱因素，仍然是关于光遗传学操作的一个未开发的领域，但对阐明可用于治疗的新靶点具有很大的希望。这种流行的精神疾病。

精神分裂症

精神分裂症的特征是高度异质的认知（工作记忆，注意力），积极（妄想，幻觉）和消极（平面情绪，快感缺乏症）症状，以及紊乱的言语和异常运动行为（美国精神病学协会， 2013）。 目前的药物治疗仅解决了一小部分症状，大多数治疗方法仅限于控制与精神病相关的缺陷，并且无法应对残疾的主要原因，即认知能力下降（Ross等， 2006; Cho和Sohal， 2014）。 由于精神分裂症的发病机制尚不清楚，可能涉及复杂的神经回路，因此对潜在神经基质的光遗传学解剖和神经适应将有助于理解这种严重且目前无法治愈的精神障碍（Peled， 2011; Cho和Sohal， 2014).

伴随精神分裂症的许多认知缺陷，例如工作和情景记忆受损以及情感控制和奖励评估受损，都可以追溯到PFC功能失调，导致与皮层下区域（如杏仁核，纹状体和海马体）的连接改变（罗斯等人， 2006; 迈耶 - 林登伯格， 2010; Arnsten等人， 2012）。 关于导致精神分裂症症状的mPFC改变存在一些理论，包括改变的多巴胺能调节，E / I平衡的变化和γ频率范围内的异常振荡活动（Meyer-Lindenberg， 2010; Lisman， 2012）。 光遗传学方法已经开始通过提供对精神分裂症异质症状的潜在机制的因果洞察力来解决这些理论的优点，特别是认知功能障碍和与这种疾病相关的异常信息处理（Wang和Carlén， 2012; Touriño等人， 2013).

多巴胺的双重作用已被假设为促进精神分裂症的发展。 特别是，认为中脑边缘系统中DA传递的增加和mPFC中的平行DA活动减少是精神分裂症状表达的原因（Brisch等， 2014; Cho和Sohal， 2014）。 此外，皮质D1-Rs和D2-Rs的不平衡激活，其对神经元兴奋性具有相反的作用（Beaulieu和Gainetdinov， 2011），被认为对于信息处理受损以及精神分裂症中阳性和阴性症状的表现至关重要（Seamans和Yang， 2004; Durstewitz和Seamans， 2008; Brisch等人， 2014）。 所有抗精神病药用于治疗精神分裂症的阳性症状，阻断D2-R功能（Cho和Sohal， 2014）。 此外，前额D2-Rs在精神分裂症中被破坏的认知过程中具有关键作用，包括工作记忆和感觉运动门控，如用突变小鼠和药理学干预所确定的（Ralph等， 1999; Seamans和Yang， 2004; Durstewitz和Seamans， 2008）。 在mPFC中表达D2-R的神经元的光遗传学调节提供了对D2-R的功能及其对精神分裂症症状的潜在贡献的新见解。 在D2-R :: Cre小鼠中，mPFC输注Cre依赖性ChR2载体使得ChR2在投射到丘脑的V层锥体细胞亚群中强烈表达（Gee等人， 2012）。 急性切片记录显示，在基线时，D2-R激动剂喹吡罗对D2-R神经元中的电流注射具有最小的影响，然而，当喹吡罗应用紧密地在对侧D2-R-的光遗传激活之后发生显着的去极化后。表达mPFC投射神经元，产生电压波动和尖峰数百毫秒（Gee等， 2012）。 鉴于D2-R在皮质丘脑突出层V神经元中的表达特异性，D2-R介导的去极化可能增强皮质下结构的输出。 在病理条件下，例如在精神分裂症中看到的D2-R过度表现（Seeman和Kapur， 2000），这种持续的信号放大可能会提高mPFC中的噪声水平，从而扭曲信息传递到皮质下区域并可能增强对精神病的易感性。 由于认为mPFC内的噪声水平在精神分裂症患者中增加（下文讨论），因此减少D2-R介导的去极化后可能是抗精神病药物对精神分裂症症状的有益作用的神经生理学基础。 进一步研究使用 体内 模型必须验证D2-R诱导的去极化是否与精神分裂症中观察到的认知功能障碍有关。

E / I平衡理论认为，通过锥体细胞的过度兴奋或抑制性中间神经元的低活性介导的皮质E / I比率的升高是精神分裂症的行为和认知症状的基础，包括社会功能障碍（Lisman， 2012; 王和卡伦， 2012）。 mPFC中改变的E / I平衡的网络和行为影响已经使用稳定步骤函数视蛋白（SSFO）解决，SSR是一种ChR2突变体，其失活时间显着减少（~30 min）（Yizhar等， 2011b; Yizhar， 2012）用单脉冲蓝光激发，从而降低表达SSFO的神经元中动作电位发射的阈值。 表达SSFO的mPFC锥体神经元的短暂光活化增加了E / I平衡，细胞水平的信息处理受损和节律性高频活动增加，类似于精神分裂症的临床适应症（Yizhar等， 2011b）（见下文）。 在行为层面，这些操纵足以完全消除社交互动并可逆地削弱条件恐惧记忆的获得。 初级视觉皮层中增强的E / I平衡并未改变社会行为，这暗示了mPFC在调节这些行为缺陷方面的特异性。 有趣的是，表达SSFO的mPFC GABAergic PV神经元的去极化不会影响社会交往和条件恐惧（Yizhar等， 2011b尽管事实上它强烈地减少了尖峰和突触活动。 然而，表达SSFO的锥体细胞的光活化后观察到的社会缺陷通过表达ChR2的PV神经元的共活化而被部分拯救（Yizhar等， 2011b）。 如前所述，抑制mPFC PV神经元可导致严重的工作记忆缺陷（Rossi等， 2012），进一步强调适当平衡皮质兴奋音的重要性。 值得注意的是，mPFC内E / I平衡升高也被认为是导致与自闭症谱系障碍相关的社会功能障碍的原因（Yizhar等， 2011b因此，这些发现可能指向一种病理生理机制，它可以调节社会行为的一般障碍。 尽管使用SSFO有助于解释细胞水平和社会交往中扭曲的mPFC E / I平衡的后果，但精神分裂症和孤独症中E / I平衡的改变可能是异常神经发育机制的结果。 因此，在患者中，E / I平衡升高的时间段远远超出当前可用SSFO的停用时间尺度。 因此，应谨慎解释发育正常动物的E / I平衡变化的相对“急性”效应。 话虽如此，使用SSFO的光遗传学操作首次证明了mPFC E / I平衡改变对网络活动和行为的稳健差异效应。 此外，SSFO可用于评估E / I平衡是否在其他精神疾病中受到干扰，包括自闭症，抑郁症和成瘾，可能统一这些疾病的病因（Tye和Deisseroth， 2012).

旨在解释精神分裂症患者认知缺陷的第三种途径涉及伽马节律，30-80 Hz神经元振荡，其在区域内和区域之间同步神经元活动中起关键作用，这已知是工作记忆，感知和注意力所必需的。 （刘易斯等人， 2005; 王和卡伦， 2012），并且可能对许多其他大脑功能很重要。 在精神分裂症患者中，一直观察到异常的γ振荡，并且它们与工作记忆和认知控制的变化相关（Uhlhaas等， 2008; 乌尔哈斯和辛格， 2010）。 当PV神经元功能受损时，次优的抑制驱动导致失步，导致伽马节律改变，并可能导致与精神分裂症相关的工作记忆障碍（Lewis等， 2005）。 根据这一观点，局部GABA合成和再摄取在精神分裂症患者的PFC中持续降低，并且这种变化特异性地由PV神经元介导，暗示这种特定中间神经元群体的异常功能（Lewis等， 2005）。 同样，据报道，精神分裂症患者的PFC中PV免疫反应性降低（Beasley和Reynolds， 1997）。 光遗传学研究验证了皮质PV中间神经元在驱动伽马振荡中的重要性（Cardin等， 2009; Sohal等人， 2009）。 Sohal等人。 （2009）表明，表达ChR2的PFC锥体细胞的光刺激引起γ振荡 体内然而，同时NpHR介导的PV +中间神经元抑制特异性地抑制了伽马能量，这表明锥体细胞刺激激活下游PV神经元。 重要的是，当对锥体神经元进行伽马频率输入时，通过降低电路噪声和放大电路信号（包括向局部中间神经元的信号）来改善微电路信号传输（Sohal等， 2009）。 Parvalbumin中间神经元驱动的γ介导的神经元同步依赖于NMDA受体激活，因为PV神经元中的靶向NMDA受体缺失损害了γ振荡的光遗传学诱导并导致选择性认知下降，类似于精神分裂症缺陷（Carlén等， 2012）。 PV中间神经元活动的选择性光遗传学调节共同证实，这种神经元亚型驱动伽马振荡，从而促进快速和有针对性的信息处理; 皮质对感觉输入反应的“锐化”（Wang和Carlén， 2012）。 振荡同步性的变化也被认为是其他精神疾病的基础，包括双相情感障碍和自闭症，以及癫痫（Uhlhaas和Singer， 2006; Sheline等人， 2010）。 因此，旨在进一步阐明导致神经元振荡异常产生的电路和分子适应的努力是至关重要的。

总之，mPFC电路的第一次光遗传学操作至少部分地验证了旨在解释精神分裂症潜在的神经病理学机制的现有理论。 增强的兴奋性驱动，可能是D2-R过度表达的结果，导致神经元传递的不同步和皮质信息处理受损导致与这种疾病相关的症状。 鉴于精神分裂症的多方面和复杂性，很可能无法模拟动物模型中的完整表型谱。 尽管啮齿动物大脑中的光遗传学操作对于为该研究领域提供新方向是非常宝贵的，但观察到的机制的转化价值仍然是未来需要解决的挑战。

瘾

上瘾的个体表现出一种行为特征限制在药物寻求，消费和从药物使用中恢复的重复循环，尽管经常有严重的负面后果（Hyman， 2005）。 药物成瘾是从最初的，享乐药物使用到习惯性和最终强迫性药物使用的一系列过渡的终点，这与神经回路中的长期适应性相吻合（Robinson和Berridge， 1993; Kalivas和Volkow， 2005）。 高复发率是治疗成瘾的主要问题，因为成瘾的个体即使在长期（数月至数年）禁欲后仍然极易复发（Kalivas和O'Brien， 2008）。 这种持久的脆弱性被认为是由药物效应和环境线索的强大而持久的联想记忆所维持的（Hyman等， 2006）。 支持成瘾的大脑回路是复杂的，但充分的证据表明，mPFC在成瘾行为的发展和持续存在中具有重要作用（Kalivas， 2009）。 更具体地说，mPFC涉及显着归因于奖励刺激，强迫吸毒，药物相关记忆的表达和药物寻求的复发（Van den Oever等， 2010; Hogarth等人， 2013; 彼得斯等人， 2013）。 光遗传学方法证实了mPFC在成瘾行为动物模型中的重要作用，并为mPFC亚区域的时间贡献和NAc对强迫药物摄取和寻药行为的预测提供了有趣的新见解。

来自神经影像学研究的证据表明，mPFC的功能减退导致失去对限制人类成瘾者摄入量的控制（Goldstein和Volkow， 2011）。 最近使用光遗传学在大鼠中解决了这一假设，尽管可卡因奖励与有害刺激（足部休克）的交付相结合，但继续自我施用可卡因。 陈等人。 （2013）表明长期可卡因自我给药降低了PLC神经元的兴奋性，对抗厌氧大鼠具有最强的作用。 通过光遗传学刺激恢复PLC金字塔功能减轻了厌恶抗性大鼠的可卡因摄入量（图2） （Figure2A）.2A）。 相反，当PLC神经元被光遗传沉默时，从事可卡因自我管理的非抗性大鼠与足部休克配对。 该研究表明，当可卡因的使用与不良后果相结合时，PLC锥体细胞的活动减少导致对强制性可卡因摄入的抑制性控制的丧失。

  

图2

mPFC参与成瘾行为的光遗传学证据。 黄色闪光：光抑制; 蓝色闪光：光活化。 ↑=强化吸毒/寻求; ↓=减少吸毒/寻求。 光遗传学操作表明 ...

条件性药物寻求的动物模型中的药理学干预表明dmPFC和vmPFC对这种特定行为的表达有不同的贡献。 （彼得斯等人， 2009; Van den Oever等人， 2010). 尽管dmPFC活动被认为可以推动药物寻求反应，但vmPFC可以促进或抑制药物寻求反应，具体取决于先前施用的药物类型以及在寻求药物治疗之前实施灭绝疗程t（McLaughlin和See， 2003; 彼得斯等人， 2008; 罗杰斯等人， 2008; Koya等， 2009; Willcocks和McNally， 2013; Lubbers等人， 2014）。 事实上，有几个证据表明ILC可以介导消退记忆的巩固和表达（Peters等， 2008; LaLumiere等人， 2010因此，在消退学习后对该区域的抑制引起原始可卡因寻求反应的表达。 vmPFC的光遗传学操作扩展了这些发现，表明vmPFC锥体细胞确实有助于条件性可卡因寻求的表达和消退，但是以时间依赖的方式（Van den Oever等， 2013; 数字 Figure2B）.2B）。 通道视紫红质-2介导的vmPFC锥体细胞活化仅在3数周后施用光刺激时促进可卡因条件性位置偏爱（CPP）记忆的消退，但在调节后不是1日。 与此观察结果一致，NpHR介导的这些神经元的抑制在调节后数周阻止了CPP记忆3的消退。 令人惊讶的是，光抑制选择性地减弱了1一日龄可卡因记忆的表达。 对锥体细胞的光遗传操作共同指出了控制可卡因相关记忆表达的电路的时间重组以及vmPFC在调节随时间推移的条件性可卡因中的不同作用。

光遗传学研究证实，PLC活动是恢复熄灭动物中可卡因的必要条件。 类似于药理学灭活，PLC神经元的光抑制（使用非选择性启动子）减少了可卡因引发的可卡因寻求恢复（Stefanik等， 2013). 此外，同一组证明，BLA-PLC途径通过光学抑制PLC中BLA突触前终端的重新参与恢复可卡因。 （Stefanik和Kalivas， 2013). dmPFC锥体神经元的光遗传学抑制也减弱了应激诱导的大鼠可食性食物的恢复 （Calu等人， 2013），建议不同的方式激活dmPFC电路，以唤起恢复奖励寻求。 此外，这表明PLC活动推动了可卡因的恢复和寻求自然的奖励，而相同神经元的活动增加抑制了强迫性可卡因的摄入（Chen等， 2013）。 PLC的相反功能可能取决于操作性测试中是否存在可卡因。 这一观点得到了以下观察结果的支持：PLC锥体细胞的光抑制增强了可卡因的自我给药，并减少了可卡因在高频率可卡因摄入时间表中的恢复（Martín-García等， 2014）。 GABAergic中间神经元尚未在成瘾模型中被操纵，但最近检查了PV中间神经元在自然奖励（蔗糖）学习和消退中的作用。 通道视紫红质素-2介导的PLC PV中间神经元的激活不影响蔗糖奖励自我给药的获得，但通过抑制PL网络活动加速了奖赏寻求的消退（Sparta等， 2014）。 PLC PV活动是否也影响药物寻求的灭绝仍然是未来研究的主题。

通过整合来自BLA，VTA和HPC等来源的输入并将兴奋性输出传递给NAc，mPFC被认为对电机电路施加控制以调节对药物和药物相关刺激的响应 （Kalivas等， 2005). mPFC的背侧区域主要投射到背外侧纹状体和NAc核心，而腹侧区域主要针对背内侧纹状体和NAc壳体。 （Voorn等人， 2004）。 Pharmacological断开实验确实暗示dmPFC-NAc核心和vmPFC-NAc壳通路在药物和线索诱导的可卡因和海洛因寻求 （麦克法兰等人， 2003; LaLumiere和Kalivas， 2008; 彼得斯等人， 2008; Bossert等人， 2012）但是用这种方法不能排除对间接途径的影响。 CNc核心中PLC突触前终端的光抑制作用减弱了可卡因引发的可卡因复原（Stefanik等， 2013），确认从PLC到NAc核心的单突触谷氨酸能预测在这种行为反应中具有关键作用。 通过对暴露于可卡因的动物获得的NAc脑切片中的ILC末端的光学调节提供了参与mPFC-NAc壳途径的光遗传学证据（Suska等， 2013）。 这表明NAc壳中mPFC末端的突触前输入在短期（1天）和长期（45天）禁止非偶然和偶然暴露于可卡因之后得到加强，但仅在偶然暴露后这种强化显着增加随着时间的推移。 突触前增强是由谷氨酸释放概率的增加引起的，而不是谷氨酸能释放的量子大小增加或活性释放位点的数量增加（Suska等， 2013）。 有趣的是，可卡因暴露不影响BLA-NAc壳投影中的突触前传递（Suska等， 2013），建议在可卡因给药后，来自mPFC的输入优于BLA输入。 在Ma等人的优雅研究中。 （2014）显示可卡因自我施用诱导mPFC-NAc途径中的沉默突触。 有趣的是，ILC-NAc壳途径中的沉默突触通过募集缺乏GluA2的AMPA-Rs（在禁欲的第45天观察）而成熟，而PLC-NAc核心途径中的沉默突触募集了含有GluA2的AMPA-Rs。 缺乏GluA3亚基的α-氨基-5-羟基-4-甲基-2-异恶唑丙酸受体具有钙渗透性，具有更大的通道电导，表现出更快的通道失活动力学，从而有助于快速突触信号传导，稳态突触缩放和特殊形式的短期和长期可塑性（出色的评论见Isaac等， 2007）。 光遗传学引起的长期抑郁症（1 Hz为10 min）在两种途径中重新引入沉默突触，但这可能增强（ILC-NAc壳）或减少（PLC-NAc核心）随后的可卡因寻求（Ma等， 2014），进一步支持dmPFC和vmPFC在此行为中的差异作用。

NAc中的主要细胞群由GABA能中型多刺神经元（MSN）组成，可以细分为D1-R和D2-R表达群体，共同包含所有NAc神经元的~90-95％（Lobo等， 2006）。 在每个NAc MSN群体中ChR2的选择性表达显示D1-R神经元的激活增强了CPP范例中的可卡因奖赏学习，而D2-R神经元的激活具有相反的效果（Lobo等人， 2010). NAc核心中mPFC末端的光刺激特异性诱导D1-R神经元中的ΔFosB表达，而在NAc壳中，在D1-R和D2-R亚型中均诱导ΔFosB表达。 （Lobo等， 2013). 这表明mPFC末端在NAc神经元上的分布对于壳和核心是不同的 （Lobo等， 2013）。 但是，这需要通过全细胞记录进行验证。 Pascoli等人证实了mPFC与NAc D1-R MSNs预测的功能相关性。 （2012）谁表明ILC-NAc壳通路的低频率（1 Hz）光刺激逆转了D1-R神经元中非偶然可卡因诱导的突触增强和运动致敏。 最近，同一组使用光遗传学揭示在可卡因自我给药后的月份ILC-NAc D2-R MSN投影1中缺乏GluA1的存在（Pascoli等， 2014）。 在13 Hz，但不是1 Hz的这种途径的光刺激，在可卡因自我施用和消除提示诱导的可卡因寻求后逆转突触适应。 作者推测这种效应需要13-Hz刺激，因为这会引起mGluR介导的长期抑郁，这是一种去除缺乏突触的GluA2 AMPA-R的有效机制（Lüscher和Huber， 2010）。 然而，这一发现与Ma等人的观察结果相矛盾。 （2014）; （如上所述）。 电路特异性的差异（对D1-R神经元的投射的光遗传调制 vs。 对所有NAc壳MSN神经元的投射和可卡因自我给药方案可以解释在这些研究中观察到的相反效应。

除了参与寻找药物的复发外，mPFC-NAc途径还与强迫厌恶的酒精消费有关。。 dmPFC-NAc核心投射的光抑制减少了酒精摄入量与不同感觉方式和不同摄入方法的厌恶刺激相结合（Seif等， 2013）。 Tiffany和Conklin认为，酒精摄入不受不良后果的影响，不会受到光抑制的影响，这表明这种途径在精心策划酒精中毒的厌恶，强迫性方面占主导地位，其中摄入通常伴有冲突或挑战（Tiffany和Conklin， 2000）。 然而，这些结果与PLC的光抑制增强厌恶可卡因摄入的发现相矛盾（Chen等， 2013），表明PLC可能差异调节强制性酒精和可卡因的摄入量。

还利用光遗传学方法探索了mPFC-NAc途径在获得奖励和药物自我管理中的作用。 Stuber等。 （2011）发现mPFC-NAc壳投影（20 Hz）的光学激活不支持获得操作性自我刺激行为（主动响应触发传递到NAc中的突触前mPFC终端的光脉冲），尽管光学激活mPFC投影在NAc中引发了EPSC。 随后的一项研究表明，当刺激频率增加到30 Hz时，动物会获得mPFC-NAc壳通路的光学自我刺激（Britt et al。， 2012）。 因此，从mPFC到NAc的谷氨酸能预测可能仅引起MSN的掺加并且通过强烈激活mPFC或当NAc中的DA水平平行升高时增强行为。 考虑到ILC被认为对NAc壳的投射比PLC更强，因此mPFC中的精确刺激位点对于实现这种效果可能是至关重要的（Voorn等， 2004）。 如在上述研究中，ChR2表达不是特异性靶向PLC或ILC，仍然需要确定两种途径的效力是否存在差异以引起NAc壳MSN中的掺加并增强奖赏寻求行为。

与传统干预技术一致，啮齿动物成瘾模型中mPFC电路的光遗传学操作验证了该区域在调节药物摄取和药物寻找行为方面的重要参与，并进一步支持沿mPFC背侧 - 腹侧轴的功能分离。 此外，通路特异性调节为BLA-PLC和mPFC-NAc预测的作用提供了新的见解。 特别是，在NAc核心和壳的急性脑切片制剂中PLC和ILC轴突末端的光学刺激证明了可卡因诱导的途径特异性神经适应，可以使用确定的光活化频率逆转（Pascoli等， 2012, 2014; Ma等人， 2014）。 这可能为DBS介导的成瘾者中药物诱导的神经抑制的逆转提供了机会。 然而，由于电刺激以非选择性方式影响神经元活动，因此仍需谨慎对待DBS的转化效力，并且需要进一步研究。

Mariana R. Matos由欧盟MSCA-ITN CognitionNet（FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508）资助。 8月B. Smit，Sabine Spijker的部分资金来自NeuroBasic Pharmaphenomics财团。 Danai Riga的部分资金来自NCA概念证明基金（Sabine Spijker）。 Michel C. Van den Oever由ZonMw VENI拨款（916.12.034）和Hersenstichting Nederland拨款（KS 2012（1）-162）资助。

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