在可卡因自我管理的七天强迫禁欲后,前额叶皮质中的突触密度和树突复杂性降低(2014)

公共科学图书馆之一。 2014 Jul 29; 9(7):e102524。 doi:10.1371 / journal.pone.0102524。 eCollection 2014。

Ryan K. Bachtell,编辑

抽象

人类成瘾者和成瘾啮齿动物模型中的慢性可卡因暴露减少了前额皮质活动,随后失去了奖励处理和更高阶执行功能。 这种受损行为受损的净效应增加了复发的可能性。 以前我们已经证明,可卡因诱导的内侧前额叶皮质(PFC)中脑源性神经营养因子(BDNF)表达的增加是一种神经适应性机制,削弱了可卡因的增强功效。 由于已知BDNF影响神经元存活和突触可塑性,我们测试了这样的假设,即从可卡因自我给药中戒除会导致PFC中神经元形态和突触密度的改变。 使用新技术,阵列断层扫描和高尔基体染色,在可卡因自我施用的14天和强制戒断的7天之后分析大鼠PFC的形态变化。 我们的结果表明,在大鼠PFC中总体树突分支和总突触密度显着降低。 相反,在PFC的V层锥体神经元上,薄树枝状棘的密度显着增加。 这些研究结果表明,在可卡因戒断期间发生了动态结构变化,这可能导致观察到可卡因成瘾个体中PFC的低活性。

介绍

奖励电路中结构可塑性的改变被认为是有助于可卡因保持吸毒行为的强大能力的关键机制。 [1])。 以前的研究表明,伏隔核中的树突状树枝状和脊柱密度增加(NAc) [2][4],腹侧被盖区 [5]和前额皮质(PFC) [6] 接触可卡因后。 虽然大多数研究都集中在与NAc功能失调活动相关的结构变化上,但很少有研究检查过PFC的变化。 几个证据表明,两种人类成瘾者接触慢性可卡因后PFC功能失调 [7], [8] 以及成瘾的啮齿动物模型 [9], [10]。 因此,表征PFC中发生的结构变化与理解成瘾的分子事件有关。

PFC调节冲动控制和决策,因此在个人控制行为的能力(尤其是在药物依赖性)中起重要作用 [8], [11]。 例如,在沉迷于可卡因的个体中,前额皮质激活减少与药物戒断相关并破坏了高阶执行反应 [7], [8],这可以增加复发的脆弱性。 在啮齿动物中,PFC中神经元活动的增加与可卡因的摄入有关 [9], [10],强迫性的寻药行为 [12],撤回后可卡因复原 [13][15]。 此外,在慢性可卡因给药后PFC中的膜双稳定性被消除 [16]。 最后,在从可卡因自我给药中撤出期间施用攻击注射的大鼠中,PFC中的药物诱导的代谢活性被钝化 [9], [17]。 总之,这些研究表明,慢性可卡因诱导PFC的深刻功能变化,这可能与PFC中抑制性突触数量的增加和/或兴奋性突触的减少有关。 然而,在慢性药物使用后PFC中发生的形态学改变尚未阐明。

在本研究中,我们试图检查对可卡因的禁欲是否会导致PFC的结构变化。 使用传统方法,高尔基染色以及新技术阵列断层扫描检查形态学改变。 阵列断层扫描是一种独特的方法,结合超薄组织切片与免疫荧光和三维图像重建,以准确定量总类型和亚型特定突触密度 [18], [19]。 使用这些方法,我们的结果表明大鼠PFC对可卡因禁欲的反应具有显着的可塑性。

材料和方法

动物和住房

从Taconic Laboratories(纽约州纽约市)获得重250–300 g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Rattus norvegicus)。 将动物单独饲养在其家笼中,并随意提供食物和水。 实验方案均符合美国国立卫生研究院发布的指南,并得到宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院和宾夕法尼亚大学机构动物护理和使用委员会的批准。

手术

在手术之前,用80 mg / kg氯胺酮和12 mg / kg甲苯噻嗪(ip; Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)麻醉大鼠。 将留置的硅橡胶导管(内径0.33 mm,外径0.64 mm)插入右颈静脉并缝合就位。 然后将导管皮下通过肩胛骨并送至网状背板平台(CamCath,Cambridge,UK),该平台在肩胛骨正上方的皮肤下缝合。 每天用0.3 ml溶解在肝素化盐水(0.93 U / ml)中的抗生素Timentin(替卡西林二钠/克拉维酸钾,10 mg / ml; Henry Schein,Melville,NY)冲洗导管。 在不使用时,导管用塑料填塞器密封。

可卡因自我管理

在开始可卡因自我给药之前,允许大鼠7天从手术中恢复。 将大鼠随机分配到两组中的一组:可卡因自我给药动物和轭状盐水对照。 训练对可能性可卡因输注作出反应的每只大鼠与受试者配对,该受试者接受与配对的可卡因实验大鼠自我给药相同的数量和时间模式的输注。 按压生理盐水的大鼠的杠杆没有预定的后果。

最初,将可卡因实验大鼠置于模块化操作室(Med Associates,St.Albans,VT)中并允许在固定的情况下用于静脉注射可卡因(0.25 mg可卡因/59μl盐水,通过5输注)。比率1(FR1)加固计划。 一旦可卡因实验大鼠在FR20计划下的单次操作会话中至少实现了1可卡因输注,则响应要求被转换为FR5强化计划。 对于两种固定比率时间表的响应,可卡因输注的最大数量限制为每日自我管理会话的30和每次可卡因输注后的20超时时间,在此期间主动杠杆响应列表,但没有计划后果。 每日2 h操作期(7天/周)进行总共14天。 在FR1和FR5培训课程期间,还记录了对无效杠杆的响应,这些杠杆没有计划后果。

在14之后th 每日操作阶段,可卡因实验和yoked盐水对照大鼠返回他们的家笼,在那里他们经历了7天的强制戒毒。 在7上th 可卡因禁欲日,去除大脑并在冰上解剖PFC。 为了与我们之前发表的研究可卡因诱导的PFC BDNF表达变化的研究进行直接比较,我们选择了7天的可卡因戒断时间。 [20].

灌注

麻醉大鼠(100 mg / kg,腹腔注射戊巴比妥钠)并用冰冷的4%多聚甲醛在0.1 M PB,pH 7.4(PFA)中灌注。 每个脑的一个半球用于高尔基体染色,另一个半球用于阵列断层扫描。 将阵列半球在4%PFA中用2.5%蔗糖后固定2小时,并将高尔基半球在48%PFA中固定4 h。

阵列层析成像

如前所述进行阵列断层摄影实验 [19], [21]。 简而言之,将PFA固定的组织包埋在树脂中,并切割mPFC水平的冠状(70nm)切片并作为条带收集。 将带在Tris中的50 mM甘氨酸中水合并在封闭溶液中封闭(在Tris缓冲液中的0.05%Tween / 0.1%牛血清白蛋白(50 mM Tris / 150 mM NaCl,pH 7.6)。用一抗,GAD65染色条带( Chemicon),PSD95(Cell Signaling)或突触素(Abcam),在4°C下封闭溶液过夜。用Tris缓冲液洗涤丝带,并在1用二抗染色[比]封闭溶液中的50(山羊抗小鼠Alexa-面粉488和山羊抗兔cy3或驴抗兔cy5)。 用DAPI对丝带进行反染色,以便于在每个部分上找到相同的部位。 使用Zeiss AxioImager Z2落射荧光显微镜收集平铺扫描图像。 20x采用专用于阵列断层扫描的自动程序从30x获取每个63-XNUMX系列各部分相同站点的图像。

阵列层析成像分析

每个功能区的序列图像按顺序打开,转换为堆栈并与插件MultiStackReg和StackReg对齐(由斯坦福大学的B. Busse提供, [21], [22]。 使用剪切框(19.5μmx19.5μm)选择神经纤维中的目标区域(ROI)用于定量。 选择必须排除神经元细胞体或其他模糊特征。 对于自动图像分析,利用ImageJ中的自动算法分别对突触素,谷氨酸脱羧酶-65(GAD65)和PSD95感兴趣的作物(或ROI)自动阈值化。 对作物进行编码,并对条件进行分析。 如前所述使用自动化的基于阈值的检测程序来量化被识别为阳性突触的斑点的数量 [23]。 根据从PFC的两个不同组织块收集的每只动物的75样本位点的平均值计算突触前末梢,兴奋性突触后末梢的密度和GAD阳性(抑制性)突触的百分比(n=5可卡因处理,5盐水处理的动物)来自29,154盐水处理动物的53,565采样点和来自818可卡因处理动物的5采样点的29,662突触后和17,034突触前点的总588突触后斑点和5突触前点。 计算突触密度的中值和每只动物的抑制性突触的百分比,并使用动物中位数进行t检验以测试组平均值之间是否存在差异。

快速高尔基方法

如前所述进行单切片高尔基体染色 [24], [25]。 简言之,将来自每只动物的一个半球的mPFC切成100μm冠状切片,并在1%四氧化锇中后固定,然后在0.1 M PB,pH 7.4中洗涤三次。 将切片在3.5%重铬酸钾中孵育过夜,短暂洗涤并通过夹心法用1.5%硝酸银渗透 [25]。 将切片用20%蔗糖固定在涂有明胶的载玻片上,并通过一系列醇浓度脱水,然后在二甲苯中脱脂并盖玻片。

高尔基分析

对高尔基体载玻片进行编码并对条件进行盲法分析,并由同一实验者进行分析。 使用具有51×20 NA物镜的集成电动载物台(Prior Scientific,Rockland,MA)的直立BX0.7 Olympus显微镜收集树突棘的神经元图像和描绘以及代表性图像。 对于树突分支分析,选择7神经元用于每只动物的分析。 我们分别使用宏NeuronJ和Advanced Sholl Analysis测量神经突长度和复杂性。 测量5-250μm(包括基底和顶端树突)之间的半径处的同心圆内的交叉点(分支点)的数量,并在组之间进行比较。 对于脊柱密度分析,使用具有4x油浸物镜的Zeiss AxioImager Z5落射荧光显微镜,每只来自20-5神经元的每只神经元分析来自三阶基底树突的至少7μm长度的2-63区段。 如前所述对脊柱形态进行分类 [26]。 在各组之间比较每个树突节段的线性脊柱密度和每个脊柱的脊柱形态(薄,粗短,蘑菇形,杯形)。 来自美国国立卫生研究院(ImageJ)的开源软件用于高尔基体和阵列断层扫描数据分析。

成果

来自可卡因的禁欲降低了总突触密度

阵列断层扫描用于测量兴奋性和抑制性突触的变化,以确定PFC中响应于从可卡因自我给药中戒除而发生的特定形态学改变。 阵列断层扫描是一种高通量方法,可以准确量化结构中的总体,抑制和兴奋性突触,这些突触太小,无法通过传统的共聚焦显微镜方法进行正确识别或定位 [19]。 因为抑制性和兴奋性突触都是药物奖赏回路的必要组成部分 [13], [27], [28] 我们使用这种新方法来评估从可卡因戒烟期间PFC的形态变化。 来自5 yoked-saline和5可卡因经历的大鼠的一个脑半球的70nm PFC切片用PSD95,突触后兴奋性标记物,突触素,突触前标记物和GAD65的抗体染色,其标记抑制性神经元和突触。 在皮质层V中测定突触密度和抑制性突触的百分比(图1A和1B)。 我们的研究结果表明,在从可卡因戒断期间,突触素密度显着降低(图1C),测量所有突触前终端[t(7)=2,p <0.05]。 兴奋性突触密度没有显着降低[t(8)=0.48,p=0.32]通过计算PSD95 puncta(图1D)。 有趣的是,GAD65阳性抑制性突触百分比增加的趋势不明显[t(8)=-1.39,p=0.9](图2E).

图1 

阵列断层扫描显示在从可卡因戒除7天后PFC中突触密度的改变。
图2 

单节高尔基分析揭示了从可卡因戒烟7天后PFC中树突分支和脊柱形成的变化。

可卡因的禁欲减少了树突分支,同时短暂地增加了PFC中的脊柱密度

高尔基方法用于检查神经元分支和树突棘密度的变化,以确认突触密度中观察到的超微结构变化(图1)。 我们对来自用于阵列断层摄影研究的相同动物的其他半球的PFC中的一部分神经元进行单节快速高尔基浸渍。 评估树突分支,树突棘计数和脊柱形态。 来自YFC-盐水对照的PFC和暴露于可卡因的大鼠的两个代表性锥体神经元显示于 图2A。 Sholl图测量了在5-250μm之间的半径处的同心圆内的交叉点(分支点)的数量。 我们的研究结果表明,在7天被强制戒除可卡因自我管理后,树突复杂性显着降低(图2B)。 双向重复测量ANOVA对加索图数据的分析揭示了治疗的显着主效应[F(1,738)=30.59,p <0.0001]和半径[F(245,738)=289.6,p <0.0001](图2B),确认与阵列研究中测量的突触丧失一致的树突丧失(图1C)。 二级和三级基底树突的分析显示,在可卡因戒断的7天后,树突棘显着增加[t(6))=−3.12,p <0.05](图2D)。 更具体地说,对可卡因暴露的禁欲增加了瘦脊柱亚型的数量,而对其他脊柱亚型没有显着影响(图2E),通过双向重复测量ANOVA显示治疗的主要影响[F(1,30)=11.9,p=0.0017],脊柱亚型[F.(4,30)=57.7,p <0.0001]和显着治疗x脊柱亚型相互作用[F(1,4,30)=8.8,p <0.0001]。

讨论

在本研究中,我们证明在从可卡因自我施用强制戒烟的7天后,PFC层V中存在显着的结构和突触变化。 具体地,通过用突触素标记的整体突触前内皮的密度降低测量,锥体神经元的树突分支显着减少和突触密度普遍丧失。 尽管突触前密度减少,但V层锥体神经元的基底树突经历了树突棘密度的增加,特别是薄的塑料刺。 由于我们没有检测到PSD95密度的显着变化,可以推测突触前终端的减少但脊柱密度的增加可能是由于多突触boutons数量的增加。 此外,值得注意的是,我们观察到PFC中抑制性突触增加的趋势。 由于细刺涉及可塑性 [29],这些刺的增加可能代表补偿可塑性,以维持失去树突分支的这些去神经神经元的突触输入。

以前的研究表明,可卡因增加NAc中的树突树枝状和脊柱密度 [2][4]。 最近,Dumitriu等人,2012 [30] 证明可卡因动态改变NAc核心和壳中的近端棘。 具体而言,在壳中,从可卡因中撤出增加了细刺,同时降低了NAc壳中的蘑菇脊头密度 [30]。 与NAc的研究相反,只有少数研究检查了可卡因对PFC中神经元形态的影响 [6], [31]。 我们的数据与最近的一项研究一致,该研究表明可卡因会引起PFC中脊柱密度的增加 [31]。 值得注意的是,持续性和稳定性脊柱(即退缩后3天数)在顶端树突上有较大增加的小鼠表现出较高的可卡因条件性位置偏好评分和可卡因诱导的活动过度 [31]。 先前在大鼠PFC层II-III神经元中的研究报告了在顶端和基底树突上每微米树突的大约3刺的值,这是一种令人惊讶的致密水平的刺,其可通过应力改变。 [32]。 我们在~2脊柱/10μm的树突片段的对照大鼠中的值较低,这可能是由于分析的不同神经元群体(层V基底树突)或成像技术的差异。 在本研究中,我们使用单节快速高尔基染色方法,而Radifer黄色染料的离子电渗疗法注射结合共焦成像被Radley及其同事使用 [32] 可视化神经元和树突形态。 此外,我们的研究结果还强调了禁止可卡因自我管理的持续时间的重要性,这导致了大脑的结构变化。 先前发表的一份报告显示,在雌性大鼠长期(24-25天)从可卡因中撤出后,树突树枝状细胞增加 [6],与我们在雄性大鼠强制戒烟7天后观察到的减少相反。 尽管这些方法学差异和分支数据存在差异,但在两项研究中均观察到刺的数量增加,证实了可卡因禁欲期间的大规模电路重组。 未来的研究将阐明这些事件的时间过程,以确定这些结构变化是短暂的还是持久的。

我们的研究结果表明,强制戒除可卡因自我管理会引起动态结构变化并导致PFC中的突触重组。 这些结果可以解释由于反复接触可卡因而导致的PFC中的低活性 [8], [33]。 此外,我们的研究结果支持以前的研究证明PFC失活 [7], [8]在可卡因戒断期间,内侧PFC中细胞外GABA增加 [34]。 因此,解释慢性可卡因暴露后PFC低活性的机制 [8], [10] 可包括(1)GABA能的增加,(2)谷氨酸能和/或(3)减少的多巴胺能突触输入减少到PFC。 本研究表明,对可卡因的禁欲显着降低了总突触密度,正如synaptophysin阳性突触点的数量减少所示。 这些数据表明PFC中突触后反应性降低,可能是由谷氨酸或多巴胺输入减少所介导的。 实际上,有研究表明可卡因会导致谷氨酸能量降低 [35], [36]。 然而,使用高尔基方法,我们观察到锥体神经元的基底树突上的树枝状细刺的数量增加,这表明PFC中的兴奋性输入增加到剩余的神经突。 这些明显相互矛盾的数据可能反映了与我们通过补偿反应观察到的树突大量丢失相关的突触的整体丧失,可能由BDNF增加介导,如我们之前的研究结果所示。 [20],以增加剩余神经突上的树突棘的密度。

总的来说,我们的研究结果表明在可卡因禁欲期间PFC的动态重组。 具体而言,在从可卡因自我给药的强制戒药7天后,突触连接性,树突分支的丧失和大鼠PFC中的细刺数量的显着减少。 这些结果可能为慢性可卡因滥用者的PFC中观察到的低活性提供了结构基础,并可能解释了可卡因成瘾期间发生的认知控制的丧失。

致谢

作者要感谢Gavin Sangrey在制备嵌入式胶囊方面提供的帮助。

资金声明

NIDA赠款DA22339和DA033641(RCP&GSV)和DA18678(RCP)支持了这项工作。 HDS获得了个人K01奖(DA030445)的支持。 资助者在研究设计,数据收集和分析,决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

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