生物学精神病学。 2008二月1; 63(3)：256 262。 在线发布2007 August 23。 DOI： 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
PMCID： PMC2246020
NIHMSID： NIHMS38474
抽象
使用脑成像方法的研究表明，眶额皮质中的神经元活动，被认为可以促进根据可能的结果或后果控制行为的能力的大脑区域，在吸毒成瘾者中被改变。 这些人类影像学发现导致了一个假设，即强迫药物使用和药物复发等成瘾的核心特征部分是由药物引起的眶额功能改变所介导的。 在这里，我们讨论了使用大鼠和猴子的实验室研究结果，研究药物暴露对眶额介导的学习任务的影响以及眶额皮层的神经元结构和活动。 我们还讨论了关于眶额皮质在药物自我给药和复发中作用的研究结果。 我们的主要结论是，尽管有明确的证据表明药物暴露会损害眶额依赖性学习任务并改变眶额皮层的神经元活动，但这些改变在强制性药物使用和复发中的确切作用尚未确定。
介绍
药物成瘾的特点是强迫性寻求药物和高频率的药物使用复发1-3。 几十年来，关于药物成瘾的基础研究主要致力于理解药物4的急性奖赏效应的潜在机制。 该研究表明，中脑边缘多巴胺系统及其传出和传入连接是滥用药物4-7的奖赏效应的神经基质。 然而，近年来，已经清楚的是，药物的急性奖赏效果无法解释成瘾的几个主要特征，包括长期戒烟后的药物使用复发8-10以及从控制药物摄入过度到过度和强制性药物使用的过渡11-14。
根据几个证据，假设强迫药物寻求和药物复发部分是由眶额皮质（OFC）14-18的药物诱导的变化介导的。 OFC中的代谢亢进活动与强迫症（OCD）19-22的病因有关，并且有证据表明药物滥用者的OCD发生率高于一般人群23-25中的发生率。 可卡因26的成像研究; 27，甲基苯丙胺28; 29和海洛因15使用者揭示OFC中代谢的改变和响应药物相关线索15的神经元激活增加; 30。 虽然很难知道代谢变化是否反映了神经功能的增强或破坏，但OCD患者和吸毒成瘾者的神经元信号改变可能反映了来自传入区域的输入的异常整合。 与此推测相一致的是，吸毒成瘾者，如OFC伤害31的患者，在“赌博”任务32-34的几个变种中未能做出适当的反应。 这种不良表现伴随着OFC 35的异常激活。 这些临床研究的结果表明，OFC功能在吸毒成瘾者中受损，但重要的是，这些数据无法区分OFC功能的变化是由药物暴露引起还是代表使个体易患药物成瘾的预先存在的条件。 在使用动物模型的研究中可以解决该问题。
在这篇综述中，我们首先讨论了OFC在指导行为中的假定功能。 然后，我们讨论了实验室研究中关于药物暴露对OFC介导的行为以及OFC中神经元结构和活性的影响的证据。 然后，我们讨论了关于OFC在动物模型中药物自我给药和药物复发中的作用的有限文献。 我们的结论是，虽然有明确的证据表明药物暴露导致OFC中神经元结构和活动的长期变化并损害OFC依赖性行为，但这些变化在强制性药物使用和复发中的确切作用尚未确定。 表1提供了我们评论中使用的术语表（文本中的斜体字母）。
OFC在指导行为中的作用
从广义上讲，行为可以通过获得特定结果的愿望来调节，这种结果涉及积极表示该结果的价值，或者通过习惯来决定特定环境中的特定反应，而不管价值或愿望（或不可取之处）结果。 现在有充分的证据表明，包含OFC的电路对于基于预期结果36的值的主动表示来促进行为特别重要。 当预测结果改变37-39时，这种功能在动物快速调整反应的能力中很明显。 在大鼠和猴子中，这种能力通常在逆向学习任务中进行评估，其中奖励的线索预测变为非奖励（或惩罚）的预测，并且非奖励（或惩罚）的线索预测变得可以预测奖励。 影像学研究暗示OFC在人类40-42的逆转学习中，即使在学习原始材料完整38时，对OFC有损伤的大鼠和灵长类动物也会在学习逆转时受损; 43-51。 图1A中的大鼠说明了这种缺陷。 OFC病变可能破坏“赌博”任务中的类似功能，其中完整的受试者学会改变他们对最初预测高值的提示的响应，但后来预测31的高风险。 尽管目前在认知神经科学中它是一个有争议的话题，但有证据表明OFC在赌博任务中的作用主要归功于大多数赌博任务51设计中固有的逆向学习的要求。
图1
图1
可卡因暴露诱导OFC依赖性逆转学习缺陷，其与OFC病变诱导的学习缺陷具有相似的量级
OFC参与代表预测结果的价值可以在强化贬值任务中分离，其中结果的价值通过与疾病配对或选择性饱食52直接操纵。 在这些情况下，正常动物在预测结果贬值后对预测线索的反应较少。 对OFC有损伤的大鼠和非人类灵长类动物未能显示出结果贬值的影响37; 38; 53。 这些研究揭示了OFC损伤动物利用结果当前值的表示来指导其行为的能力的特定缺陷，特别是对条件线索的响应。 结果，由提示引起的行为变得较少基于预期结果的值，并且默认情况下更习惯。 尽管这些研究已在实验室动物中进行，但成像研究表明OFC中诱发的BOLD反应对他们预测的食物贬值非常敏感。t 54。 下面，我们讨论重复药物暴露诱导OFC神经元和分子功能标志物改变的证据; 这些变化可能介导在药物经验丰富的实验室动物中OFC介导的行为中观察到的损伤。 这些变化也可能部分导致成瘾者和吸毒成瘾者的行为中出现的习惯性反应模式。
药物暴露对OFC的影响
大脑区域和变化调节成瘾者无法控制他们的行为仍然是一个悬而未决的问题。 解决这个问题的一种方法是检查依赖于特定大脑区域或回路的正常行为是否受到药物暴露的影响，并将正常学习中的变化与相关动物模型中的药物寻求行为联系起来。 如果失去对药物寻求的控制反映了药物引起的特定脑回路的变化，那么这些变化的影响应该在依赖于这些回路的行为中显而易见。 在这方面，已经显示药物暴露影响大鼠55-58中由前额叶区域，杏仁核和纹状体介导的几种学习行为。 药物暴露也会改变神经元如何处理这些脑区59中的学习信息; 60。 在这些研究中，现在有证据表明可卡因暴露会破坏取决于OFC的结果指导行为。 例如，先前暴露于可卡因14天（30 mg / kg /天，ip）的大鼠在撤除1后大约57月后在强化物贬值后未能改变条件反应。 在退出61几个月后，当选择任务中操纵奖励大小和奖励时间时，可卡因经历的老鼠也会冲动地回应; 62。 这些缺陷类似于OFC病变37引起的缺陷; 63。
可卡因暴露后，逆转学习也受损。 这是由Jentsch和Taylor 64首次在猴子中给予14天的慢性间歇性暴露于可卡因（2或4 mg / kg /天，ip）。 当从可卡因中撤出9和30天后测试时，这些猴子获得物体鉴别逆转的速度较慢。 类似地，我们发现先前暴露于可卡因的大鼠（30 mg / kg /天腹膜内14天）在从药物1中撤出后大约65月表现出逆转性能受损。 如图1B所示，逆转学习中的这种缺陷与OFC病变50的大鼠相似; 65; 66。
这种逆转学习缺陷与OFC神经元未能适当地发出预期结果信号59相关。 从OFC记录神经元的任务类似于上面用来证明逆转学习障碍的任务; 每天，大鼠都学会了一种新的去，不去的气味歧视，其中他们对气味提示作出反应以获得蔗糖并避免奎宁。 在一个多月前暴露于可卡因的大鼠中记录的OFC神经元正常发射蔗糖和奎宁结果，但在学习后未能产生提示选择性反应。 换句话说，可卡因治疗大鼠中的神经元在气味采样期间没有发出结果信号，此时该信息可用于指导反应。 在预测厌恶奎宁结果的提示的取样期间，这种信号的丢失特别明显，并且与这些厌恶试验的反应潜伏期的异常变化相关。 此外，在逆转提示 - 结果关联时，具有持久逆转损伤的可卡因处理大鼠中的OFC神经元未能逆转其提示 - 选择性。 这些结果与可卡因诱导的神经适应破坏OFC的正常结果信号传导功能的假设是一致的，从而改变了动物参与依赖于该功能14的自适应决策过程的能力; 67。 这些结果还表明，在成瘾者中观察到的异常OFC功能可能反映了药物诱导的变化而不是预先存在的OFC功能障碍或者除了预先存在的OFC功能障碍之外。
当然，使用病变研究结果来判断哪些区域受药物暴露影响存在很大的危险。 药物暴露的影响显然不等同于病变，其他结构的远端效应可以很好地模拟病变的影响。 然而，在实验动物中的工作表明，精神刺激物暴露确实引起OFC中功能标志物的改变。 例如，训练自我给予安非他明的大鼠表现出OFC树突密度68的持久降低。 此外，与对照68相比，经过仪器训练后，苯丙胺经历的大鼠在OFC中的树突状区域表现出较小的可塑性。 值得注意的是，这些结果与已经研究的大多数其他大脑区域的发现形成对比，包括前额皮质的其他部分，其中精神兴奋剂暴露通常增加树突棘密度，可能反映神经元可塑性增加69-71。 这些结果将OFC定义为由于接触精神兴奋剂而表现出可塑性持续下降的区域 - 或编码新信息的能力。 与此相一致，可卡因成瘾者显示OFC 72中灰质浓度降低。
关于上述行为研究结果与人类状况的相关性，有几个问题需要考虑。 一个问题是，在上面评论的所有研究中，药物是非偶然给予的，使用暴露方案导致持久的精神运动致敏73; 74。 一些研究表明，偶然和非偶然药物暴露对脑功能和行为75-78的影响存在重要差异。 此外，几乎没有证据表明精神运动致敏在慢性可卡因成瘾者或具有可卡因自我施用79的广泛历史的猴子中表现出来。 因此，重要的是要确定在非偶然可卡因暴露方案中观察到的OFC依赖性功能的缺陷也在包含临时药物使用的药物成瘾模型中观察到（即药物自我给药）。 因此，我们最近报道，训练为14自行给予可卡因的3 h / d（0.75 mg / kg /输注）的大鼠在从药物80中撤出后显示出严重的逆转学习缺陷。 如图1C所示，这种逆转缺陷的大小与非偶然可卡因暴露65后或OFC病变50后观察到的相似。
需要考虑的另一个问题是，在所有这些研究中，OFC缺陷在实验动物中得到证实，这些动物在一段时间内被禁食。 因此，药物暴露对OFC功能的影响的时间过程和持续时间在很大程度上是未知的。 一个例外是Kantak及其同事81的一项研究，其中他们测试了正在进行的可卡因暴露对依赖OFC的气味引导的换挡任务82的影响。 这些作者报告说，在正在进行的可卡因自我管理会议后立即测试的大鼠中，偶然但非偶然的可卡因会削弱这项任务的行为。 该结果表明，可卡因暴露可对OFC依赖性功能产生直接影响。 有趣的是，与上述报告相比，本研究中非偶然可卡因暴露对OFC介导的行为的失败表明药物暴露对OFC功能的影响可能在戒断药物后增加。
总之，可卡因暴露（无论是偶然的还是非偶然的）导致OFC依赖性行为的长期缺陷，其大小与OFC病变后观察到的相似。 非偶然可卡因暴露也导致OFC神经元的结构变化，可能反映了这些神经元中可塑性的降低，以及OFC中异常的神经元编码。 接下来，我们描述了研究结果，这些研究检测了OFC在药物奖励和复发中的作用，如药物自我给药83和恢复84模型所测量的。
OFC在药物自我给药和复发中的作用
上述数据表明OFC功能因反复接触药物而改变。 从这些数据得出的问题是OFC在调节动物模型中的吸毒行为中起什么作用。 令人惊讶的是，很少有论文直接评估这个问题 在一项早期研究中，菲利普斯等人。 85报道，四只恒河猴可靠地将自身给药的安非他明（10-6 M）注入OFC。 令人惊讶的是，同样的猴子并没有将安非他明自我给予伏隔核，这是一个已知涉及安非他明在大鼠86中的奖赏效应的区域。 Hutcheson和Everitt 87和Fuchs等人。 88报道神经毒性OFC病变在大鼠的固定比率1加强方案下不会损害可卡因自我给药的获得。 Hutcheson和Everitt 87还报道OFC病变对自我施用的可卡因（0.01至1.5 mg / kg）的剂量 - 反应曲线没有影响。 虽然很难比较大鼠和猴子的研究，因为使用的药物和给药途径不同，OFC解剖学89的潜在物种差异，大鼠研究的结果表明OFC对自我的奖励效果并不重要 - 给予静脉注射可卡因。 该观察结果类似于正常学习研究中的结果，其显示OFC病变通常对学习在各种环境中对非药物奖励作出反应没有影响37; 50; 90。
相比之下，Hutcheson和Everitt 87发现OFC是可卡因相关线索的条件强化效应所必需的，如在加固程序91的二阶计划中所测量的; 92。 他们报道神经毒性OFC病变损害了可卡因巴甫洛夫线索维持器乐反应的能力。 同样，Fuchs等人。 88报道，使用GABAa + GABAb激动剂（蝇蕈醇+巴氯芬）的混合物对外侧（但不是内侧）OFC的可逆失活损害了可卡因提示的条件性增强作用，如在离散的线索诱导的恢复程序中测量的。 OFC在提示诱导可卡因寻求中的作用的其他潜在证据是，暴露于先前与可卡因自我给药配对的线索增加了该区域268中立即早期基因Zif93（神经元激活的标志物）的表达。 这些数据共同表明，OFC在调节药物相关线索的特定能力以激发寻求毒品行为方面发挥着重要作用。 这样的角色可能反映了OFC之前描述的在获取和使用提示 - 结果关联37中的作用; 38; 53。 实际上，OFC病变在非药物环境94-96中影响条件强化的响应，并且最近也报道影响巴甫洛夫到器械转移90，表明OFC支持巴甫洛夫线索指导仪器响应的能力。
有趣的是，Fuchs等人。 88报告了在训练前对外侧或内侧OFC造成损伤时的不同结果模式。 他们发现这些训练前病变对提示可能导致的可卡因恢复没有影响。 由于这些病变是在自我管理训练之前进行的，因此OFC无法参与获取线索 - 可卡因协会。 结果，受损的大鼠可能已经学会更多地依赖于其他大脑区域，这些大脑区域涉及提示诱导可卡因寻求97。
最后，OFC似乎对压力诱导的寻求药物的恢复很重要。 以前的研究使用恢复程序10; 98已经表明，接受间歇性足部休克应激可以恢复药物自我管理培训后的药物寻求以及药物强化响应99的后续消退; 100。 最近，Capriles等人。 101比较了OFC在可卡因引发注射诱导的应激诱导复原和恢复中的作用。 他们发现OFC与河豚毒素的可逆灭活减少了足部休克应激 - 但不是可卡因诱导的可卡因寻求恢复。 他们还报道了注射D1样受体拮抗剂SCH 23390而不是D2样受体拮抗剂raclopride进入OFC阻断应激诱导的复原。
总之，上文所述的有限文献表明，OFC可能不会介导自我管理的可卡因的急性奖赏效应，但涉及可卡因线索和压力源促进药物寻求的能力。 此外，OFC中的D1样多巴胺受体参与应激诱导的可卡因寻找复发。
结论和未来的方向
使用自我管理和恢复程序的研究结果表明OFC在药物奖励和复发中的复杂作用。 我们将从这些临床前研究中得出几个初步结论。 首先，OFC似乎在可卡因的急性奖赏效应或急性暴露于药物引起的复发中起重要作用。 这个结果与数据显示，动物学习回应奖励很少需要OFC，可能是由于多个并行学习系统37的运作; 50; 90。
其次，OFC确实在药物相关线索引发可卡因寻求的能力方面发挥了重要作用。 这些发现与成像研究的结果一致，证明了药物相关线索15对OFC的强烈激活。 由于未能正常激活关于药物36的预期值的信息，OFC的病变或可逆性失活可减少线索诱导的药物寻找。 未来研究的一个问题是药物诱导的OFC变化的时间过程以及OFC是否参与了停用102-104后的线索诱导的可卡因寻求的时间依赖性增加，这种现象被称为渴望孵化。
第三，OFC对于压力诱导的可卡因寻求恢复也很重要。 据报道，足部休克应激对恢复可卡因寻求的影响取决于离散的音调光线提示105的存在。 因此，OFC在介导应激诱导的复原中的作用可能是次要的应激操作对提示控制响应的影响。
重要的是要强调，鉴于数据非常有限，我们关于OFC在药物自我管理和复发中的作用的结论有些推测。 需要考虑的一个问题是，OFC对寻求药物的行为的贡献可能反映了之前接触该药物导致的OFC变化。 由于这一考虑，必须谨慎地解释OFC的病变或其他药理学操作对具有药物自我给药史的大鼠的线索或压力诱导的药物寻求的影响。
第二个也许更为根本的问题是，目前的药物自我管理和复发的动物模型可能不适合评估OFC在人类药物成瘾中起什么作用。 除了在调解结果指导行为方面的一般作用外，OFC似乎对识别和应对预期结果38的变化特别重要; 43; 50。 当结果从好转变为坏或者它们变得延迟或概率为37时，这一点尤其明显; 50; 63; 106-108。 在这里，我们已经回顾了OFC的这种特殊功能因接触成瘾药物而中断，导致适应不良和冲动的决策57的证据; 58; 61; 62; 64; 65; 80。 鉴于人类寻求药物的行为很可能是药物短暂需求与寻求药物寻求109-111的典型概率和通常延迟后果之间的平衡的结果，药物对OFC能力的影响正确地表明延迟或概率结果可能是成瘾者无法放弃短期和即时满足吸毒的基础。 然而，在大多数目前的药物使用和复发模型中，这种影响并不明显，这些模型通常不能模拟瘾君子在即时和延迟结果之间的冲突。
虽然早期的研究确实包含了评估药物强化112的惩罚程序; 113，最近才有几个成瘾研究人员回到这些模型。 这些研究人员报告说，一些接触药物历史悠久的老鼠在面临通常会抑制药物或食物摄取114-116的惩罚或不良后果时，将继续从事吸毒行为。 最近还引入了基于惩罚或冲突的程序，以评估药物引发和线索诱导的药物寻求117的复发。 这些程序可能更适合于分离OFC在药物成瘾中的作用，因为它们更接近地模拟了OFC在行为中的已知作用以及人类吸毒成瘾者的行为。 因此，评估OFC在惩罚或冲突模型中的作用是未来研究的一个重要领域。 在这方面，根据关于可卡因暴露后逆转学习缺陷的调查结果，我们预测可卡因诱导的OFC功能改变将与在不利后果存在下抑制反应的能力降低有关。
补充材料
01
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致谢
该评论的撰写得到了R01-DA015718（GS）和国家药物滥用研究所（YS）的校内研究计划的支持。
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脚注
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