简短的间歇性可卡因自我管理和禁欲使多巴胺转运蛋白对可卡因的影响敏感并增加药物寻求（2014）

。 2015 2月; 40（3）：728-735。

在线发布2014 Oct 8。 在线预发2014 Sep 12。 DOI：  10.1038 / npp.2014.238

PMCID：PMC4289961

抽象

虽然传统的致敏范例导致可卡因诱导的运动行为的增加和多次胺（DA）溢出，经过反复实验者递送的可卡因注射后，常被用作研究药物成瘾的模型，但可卡因后难以证明类似的效果。自我管理。 我们最近表明，对可卡因的间歇性接触（IntA）可导致DA转运蛋白（DAT）的可卡因效力增加; 然而，传统的致敏范式在戒断/禁欲期后往往表现出增强的效果。 因此，我们通过检查IntA的1或3天数的影响以及7天禁欲期对DA功能，可卡因效力和强化的影响来确定IntA诱导的致敏的时间过程。 在这里，我们显示可卡因效力随着IntA的3天数增加而增加，并且在禁欲期后进一步增加。

此外，与所有其他组相比，IntA加节制在可卡因存在下可诱发更大的诱发DA释放，表明禁欲后，可卡因均具有增加DA释放和抑制DAT吸收的能力，这是增加DA水平的两种独立机制，被增强。 最后，我们发现IntA诱导的DA系统敏化导致可卡因的增强药效增强，在禁欲7天后这种效果得到增强。 这些结果表明，DA系统的敏化作用可能在药物滥用的早期阶段起着重要的作用，并且可能导致增加的寻求毒品和吸毒现象，这代表了向不受控制的毒品使用的过渡。 人体数据表明，间歇性，敏锐度和禁欲期在成瘾过程中起着不可或缺的作用，突出了利用整合这些现象的临床前模型的重要性，并暗示IntA范式可以作为人类成瘾的新模型。

引言

人类反复使用药物已被证明会导致对预测药物可用性和药物作用的线索敏感，这被认为会导致继续吸毒导致成瘾; 因此，了解介导这些行为的神经化学过程可能会对驱动成瘾过程的机制提供重要的见解（）。 已建议将啮齿动物致敏模型作为成瘾的转化模型（; 但是，这些范例采用非偶然形式的管理，并且神经化学敏感化很难通过诸如静脉内自我管理等可能更好地模拟人类滥用模式的偶然范例来证明。 例如，长期接触可卡因自我管理已被反复证明可降低多巴胺转运蛋白（DAT）的可卡因效力并产生伴随的行为耐受性（, , , ; , ; , , , ; ; ）。 可卡因暴露的行为和神经化学后果取决于许多因素，包括给药频率，间歇性和禁欲（: ; ; ），促使最近的工作与间歇性访问（IntA）自我管理，以探索致敏的可卡因效应（; ).

IntA是一种新颖的自我管理范例，限制可卡因摄入量每5分钟（30分钟）访问期间（）。 最近显示IntA会在DAT产生可卡因效应的致敏作用，这是首次首次发现使用特遣队给药可卡因对DAT的致敏作用（）。 虽然这项工作表明在DAT时可卡因效应的敏感性发生在24-day IntA之后的14 h，但这些效应的时间特征仍有待确定。 此外，在传统的实验者提供的可卡因范例中，间歇性和剥夺性是致敏过程的重要方面，并且通常，敏感的可卡因反应直到禁欲期后才表达（; ; ）。 因此，IntA之后立即发生的可卡因效力的增加可能在禁欲期间孵化。

本研究的目的是确定在IntA自我给药的早期阶段DAT对可卡因作用致敏的时间特征，评估禁欲期对可卡因效力和可卡因增强功效的影响。 在这里，我们显示IntA导致可卡因效力和多巴胺（DA）信号传导的敏感性（, ）。 暴露于IntA可卡因自我给药后短短3天即可观察到这些作用，而禁欲期7天导致可卡因作用进一步致敏。 神经化学变化伴随着行为变化，在禁欲期后，IntA诱导的可卡因增强功效的增加进一步增强。 在这里，我们表明IntA诱导的致敏作用是人类成瘾的许多行为和神经化学后果的特征，这表明IntA模型可能是研究可卡因成瘾过渡期间发生的变化的理想模型。

材料和方法

动物

雄性Sprague-Dawley大鼠（375-400 g; Harlan Laboratories，Frederick，Maryland）维持在12：12 h反向光/暗循环（0300小时熄灭; 1500小时点亮）与食物和水 随意。

自我管理

如前所述，将大鼠麻醉并植入慢性留置颈静脉导管（）。 单独饲养动物，并且在活动/黑暗循环期间（0900-1500小时），所有会话发生在家笼中。 对动物进行训练范例，在该训练范例内，动物以固定比率（FR1）方案进入可卡因配对杠杆，在响应时，开始静脉注射可卡因（0.75 mg / kg，输注超过4）。 在每次响应/输注之后，杠杆被缩回并且刺激光被照亮20-s超时时段。 训练课程在最多20输注或6 h后终止，以先发生者为准。 采集标准的特征在于连续两天施用20注射，具有一致的输注间隔。

INTA

在每个6-h期间，动物可以获得可卡因，用于12五分钟的小径，相隔25分钟的超时时间。 在每次5-min期间，除了在每次输注期间没有超时，并且动物可以按下FR1计划的杠杆以接收1-s可卡因输注（0.375 mg / kg / inf）。 在伏安法或阈值实验之前，动物接受1或3连续天的IntA自我给药。 一组独立的动物接受3天的IntA自我给药，然后是7天禁欲期，在此期间他们无法获得自我管理杠杆。

Controls

将所有动物与进行导管手术的对照动物进行比较，并与自给药动物一样生活在相同的住房条件下。

体外 伏安法

在最后的自我给药期（〜18 h）之后的早晨，或在禁欲的第7天，将动物杀死用于快速扫描循环伏安法实验。 如前所述制备组织（; ）。 将碳纤维（Goodfellow Corporation，Coraopolis，PA）微电极（100-200μM长度，7μM半径）和双极刺激电极置于NAc的核心中。 通过每350 min施加于组织的单个电脉冲（4μA，5 ms，单相）诱发DA释放。 通过应用三角波形（-0.4至+ 1.2至-0.4 V）记录细胞外DA vs Ag / AgCl，400 V / s）。 一旦细胞外DA反应稳定，将可卡因（0.03-30μmol/ l）累积应用于脑切片。 为了评估DA动力学和药物效力，使用Michaelis-Menten动力学模拟DA的诱发水平。 对于可卡因浓度 - 反应曲线，app。 Km，用于测定对DAT的表观亲和力的量度，用于确定可卡因抑制DA摄取的能力的变化。

阈

在另一组动物中，阈值程序用于确定IntA诱导的可卡因自我给药的变化。 阈值程序在IntA之前进行，然后在IntA的3天之后或在IntA的3天和7天禁欲期之后再次进行。 阈值程序是评估药物服用/寻求和增强功效的行为经济学方法。 阈值程序包括让大鼠获得FR11时间表上可用的421单位剂量的可卡因（237，133，75，41，24，13，7.5，4.1，2.4，1.3和1μg/注射）的降序系列。加固。 每个剂量可用于10 min，每个bin在110-min会话中连续呈现。 动物连续几天对3进行该程序，并对响应进行平均以得出所用的值。 完成该程序产生会话内剂量 - 反应曲线，如图4a所示。 在该过程的初始箱中，当剂量高时，动物能够以最小的响应获得优选的可卡因摄入水平。 随着剂量在箱内降低，动物必须增加响应以维持一致的摄入量，直到剂量变得足够低以至于不能维持优选的可卡因水平并且响应减少。 可以使用行为经济学原理分析跨剂量 - 反应曲线的响应变化，如下所述。

行为经济分析用于确定支付的最大价格参数（P最大）以最低限度的价格消费（Q0），如前所述（; ; ）。 简单地说， P最大 和 Q0 使用需求曲线以数学方式得出这些值。 需求曲线是通过使用以下公式对各个动物的摄入量进行曲线拟合而生成的：log（Q）= LOG（Q0)+k ×（e - α × Q0 × C-1）（; ）。 在这个等式中， P最大 被确定为函数的一阶导数斜率= -1的单价（）。 价值 k 所有动物都被设定为2，而 Q0 和 α代表价格变化的功能加速度，估计达到最佳状态（; ）。 下面详细解释这些措施。

Q0: Q0 衡量动物偏爱可卡因消费的水平。 当剂量高并且可卡因的价格低廉或价格最低时，就可以进行测量。 在阈值过程的早期时段中确定了这种优选的消耗水平。

P最大：价格表示为获得1 mg可卡因所发出的响应，因此当阈值程序的每个连续箱中剂量减少时，价格增加。 随着会话的进行，动物必须增加对主动杠杆的响应以保持稳定的摄入量。 P最大 是动物不再发出足够的反应以维持摄入量和消耗减少的价格。 因此，动物有较高的 P最大 将增加响应以使可卡因水平进一步进入剂量 - 反应曲线; 换句话说，他们将为可卡因支付更高的价格。 以前的工作证明了这一点 P最大 与增强的累进比例表的断点高度相关，确认阈值程序准确评估增强效果（).

计算K.i 价值观

抑制常数（K.i通过绘制线性浓度 - 效应曲线并确定线性回归的斜率来确定。 K.i 通过等式K计算m/坡。

统计报表

Graph Pad Prism（版本5，La Jolla，CA，USA）用于统计分析数据集并创建图形。 除非另有说明，否则数据表示为平均值±SEM和百分比。 基线伏安法数据和K.i 使用单因素方差分析（ANOVA）比较值。 当获得主要效果时（P<0.05），使用Tukey测试组之间的差异 事后 测试。 将可卡因灌注后获得的释放数据和数据进行双向ANOVA，实验组和药物浓度作为因子。 使用Bonferroni测试组之间的差异 事后 测试。 相关性分析用于评估药物存在下DA释放与可卡因效力的关联，如通过app测量的。 ķm 和K.i。 皮尔逊相关系数用于测量相关强度。 P最大 和 Q0 使用配对的Student's值比较IntA之前和之后的值 t-测试。 所有 p<0.05的值被认为具有统计学意义。

成果

增加受刺激的DA释放和 V最大 在3-Day IntA之后，禁欲期增加

单因素方差分析表明自我给药组对刺激的DA释放的主要影响（F3，27= 6.17， p<0.01; 图1a）。 虽然在IntA可卡因自我给药的1或3天后释放没有显着升高，但是Tukey 事后 分析显示，与对照组相比，3天IntA与7天禁欲期后刺激释放升高（q= 5.24， p<0.01），IntA 1天（q= 4.99， p<0.01）和3天的IntA（q= 4.16， p

图1 

间歇性进入（IntA）可卡因自我给药改变突触前多巴胺系统动力学。 （a）组间μM刺激的多巴胺（DA）释放。 对于1或3天，动物进行IntA可卡因自我给药。 一组给了 ...

单向ANOVA表明自我管理小组的主要影响 V最大 (F3，27= 11.24， p<0.0001; 图1b）。 杜克 事后 分析显示，与对照组相比，3-day IntA组的最大摄取率升高（q= 4.85， p<0.05）和1天的IntA（q= 4.31， p<0.05）。 此外，在7天的自我给药期后的3天禁欲期导致相对于对照（q= 6.83， p<0.001）和1天的IntA（q= 6.37， p<0.001），但是与没有禁欲期的3天自我给药组的摄入量没有显着差异。

3日IntA后可卡因效力提高，7日禁欲期进一步增加

双向重复测量ANOVA揭示了自我管理史对可卡因效力的主要影响（F.4，100= 12.68， p<0.001; 图2a）。 尽管1-day IntA与对照动物之间没有显着差异，但Bonferroni 事后 分析显示，与3μM的对照动物相比，10-day IntA可卡因自我给药导致可卡因效力增加（t= 2.93， p<0.05）和30μM（t= 5.54， p<0.001）浓度。 此外，与3μM的1天IntA动物相比，10天IntA可卡因自我给药导致可卡因效力增强（t= 3.53， p<0.01）和30μM（t= 6.11， p<0.001）浓度。 与3μM的对照动物相比，进行7天IntA可卡因自我给药和10天禁欲期的动物可卡因效价增加（t= 4.60， p<0.001）和30μM（t= 11.44， p<0.001）浓度; 1天IntA动物的10μM（t= 4.39， p<0.001）和30μM（t= 10.64， p<0.001）浓度; 和3μM的30天IntA动物（t= 5.35， p<0.001）浓度。

图2 

间歇性接触（IntA）自我管理导致对可卡因的神经化学作用的敏感性。 （a）在含有伏隔核核心的切片中的累积可卡因（0.3-30μM）剂量 - 反应曲线。 可卡因 ...

Ki 是药物浓度的量度，它减少了对其不受限制的50％的吸收; 因此K减少i 表明效力增加。 单因素方差分析揭示了该组对K的显着主效应i (F3，28= 13.96， p<0.0001; 图2b）。 杜克 事后 分析显示K.i 相对于对照组，3-day IntA组减少（q= 5.58， p<0.01）和1天IntA（q= 4.18， p<0.05）。 7天禁欲期导致K值进一步下降i 相对于控制（q= 8.09， p<0.001）和1天IntA（q= 6.88， p

在IntA和禁欲后，可卡因诱导的DA释放增加得到增强

除了在IntA和禁欲后直接测定DAT对可卡因的影响外，我们还评估了可卡因自我给药对NAc核心中可卡因诱导的DA释放增加的影响。 双向ANOVA揭示了可卡因浓度对刺激的DA释放的主要影响（F5，26= 38.31， p<0.001; 图3a）。 此外，自我管理史对刺激的DA释放有主要影响（F3，26= 7.19， p<0.001）。 邦费罗尼 事后 分析显示，在IntA加上0.3禁欲后，可卡因诱导的DA释放增加显着增加（p<0.001），1（p<0.001），3（p<0.001）和10μM（p与对照动物相比，浓度<0.001）。 此外，与IntA在1天的0.3天自我给药相比，IntA加禁欲后可卡因诱导的DA释放增加（p<0.05），1（p<0.01），3（p<0.05）和10μM（p<0.05）浓度。 最后，与3天的0.3天IntA相比，IntA加禁欲后可卡因诱导的DA释放有所增加（p<0.05），1（p<0.01）和3μM（p<0.01）浓度。 此外，存在着很大的集中度-自我管理互动（F15，26= 7.19， p

图3 

在间歇性进入（IntA）和禁欲后，药物诱导的多巴胺（DA）释放增强。 （a）刺激的DA释放，在对照，1-day IntA，3-day IntA和3-day IntA的所有可卡因浓度下测量，具有7天禁欲期。 ...

可卡因效力与释放措施无关

为了证实刺激释放的差异不会驱动IntA诱导的DAT中可卡因效力的变化，我们将可卡因存在时受刺激的DA释放与K相关联。i (图3b）。 我们发现在可卡因存在下刺激释放与摄取抑制无关（对照， r= -0.48，NS; IntA 1日， r= -0.55，NS; IntA 3天， r= 0.07，NS; IntA 7休息日， r= 0.06，NS），表明诱发释放的程度不是影响摄取抑制的重要因素，并且两者实际上是分开的现象。

7日禁欲期后，IntA后可卡因的增强功效增强

为了确定IntA诱导的DA系统致敏作用和可卡因效力对可卡因增强效果的影响，一组独立的动物在获得可卡因响应后的两个时间点进行了阈值程序（图4a，左图，代表性动物）并再次遵循单独IntA的3天或IntA的3天加上7天禁欲期（图4a，右图，代表性动物）。 在为期3天的IntA小组中，学生的 t- 测试显示出显着增加 P最大 将IntA与基线比较（t9= 2.21， p<0.05; 图4b），表明IntA增强了可卡因的增强功效。 同样，学生的 t- 测试显示出显着增加 P最大 在IntA的3天加上7天禁欲期（t6= 3.11， p<0.05; 图4c）。 此外，学生的 t- 测试显示增加了 P最大 在7天禁欲组中显着增加，表明IntA诱导的可卡因增强效果在禁欲期增加（t15= 2.25， p<0.05; 图4d).

图4 

可卡因强化通过间歇性进入（IntA）得到增强，并通过禁欲进一步增强。 3-day IntA和3-day IntA加上7禁欲天数的影响 P最大 （b-d）以最低限制价格消费可卡因（Q0; 例如） ...

IntA和禁欲后可卡因消耗量减少

除了确定可卡因的增强功效外，阈值程序还可以测量 Q0, 衡量消费的方法。 在3-day IntA组中，没有变化 Q0 (图4e），表明尽管IntA增加了 P最大，它不会改变动物食用的首选剂量。 相反，学生的 t- 测试显示出显着减少 Q0 (t6= 3.80， p<0.01; 图4f）按照3天的IntA加上7天禁欲期。 组间比较显示，给予7天禁欲期的动物显示出更大的减少 Q0 比没有禁欲的IntA动物（t13= 1.78， p<0.05; 图4g）。 先前已经证明，当药物以低反应需求获得时，动物会在优选的大脑可卡因水平附近调整其摄入量，认为这是由该化合物的主观作用决定的。 由于可卡因的主观作用取决于DA系统，因此可卡因对DA神经传递作用的敏化作用会导致动物的滴定度降低。

总之，这些数据表明，IntA在动机和消费方面都改变了可卡因的增强特性，并且这些影响的程度因撤销期而增强。

讨论

该研究表明间歇性可卡因自我给药导致不同的神经化学改变，其不仅影响DA系统功能，而且影响可卡因的效力和增强功效。 已有大量工作旨在使啮齿动物自我管理与人类成瘾病理学相一致，包括升级，惩罚应对和灭绝/复原/复发范例（, ; ; ）。 在这里，我们强调可卡因自我管理的时间特征的重要性以及在选择翻译相关模型时考虑禁欲期，因为与药物暴露相关的补偿机制高度依赖于自我管理和退出的模式。 由于啮齿动物模型不能涵盖人类药物成瘾的所有方面，因此选择能够精确模拟过程的不连续方面的模型尤为重要。 可卡因自我管理的间歇模式是人类摄入模式的特征，IntA模型为人类成瘾过程中发生的致敏性的偶然研究提供了新的范例。

在我们以前的工作中，以及许多目前公认的可卡因自我管理模型中，重点放在最大化动物的摄入量上，认为更多的摄入量会产生更大的神经化学作用，并更准确地模拟人类可卡因滥用的概况。 在这里，我们证明情况并非如此，因为连续摄入高热量对于产生强大的神经化学作用不是必需的。 在本研究中观察到的DAT上可卡因效价的致敏作用与文献中有据可查的可延长的可卡因自我管理后可卡因效价下降相反（; , , , ; , ; 并且表明可卡因在短暂间歇使用后更有效地提升NAc核心中的DA，并且禁欲期增加了效果。 禁欲期后，NAc核心参与恢复寻求药物（），并且该地区可卡因效力的增加可能会促进可卡因的增加奖励和增强作用，从而可能导致强迫或成瘾性可卡因摄入的风险增加。 事实上，我们表明IntA后自我管理可卡因的动机显着增加。 因此，在人类中间歇使用可卡因可能导致致敏的可卡因反应，促进向持续使用和成瘾的过渡。

有人建议人们以间歇模式服用可卡因，而不是维持稳定的水平，强调了以类似方式给药时确定可卡因作用的神经化学和行为后果的重要性（）。 使用自我管理范例的传统的可卡因成瘾临床前模型依赖于长期可卡因的长期使用。 长期访问（LgA）自我管理期间的升级长期以来一直被假定为模拟从娱乐性药物使用到成瘾的转变（）。 然而，与IntA相比，与LgA相关的持续可卡因摄入可能无法准确地模拟人类摄入模式并产生相反的神经化学后果（）。 在这里，我们显示IntA仅3天就足以增加摄取率和可卡因抑制DAT的能力。 IntA还伴随着可卡因增强功效的增强，这表明可卡因的间歇使用会导致随后的药物使用，从而增强导致成瘾的过程。 这一发现，与戒断7天后服用可卡因的动机增加，表明动物对IntA和戒断后整体可卡因的作用变得更加敏感。 NAc中可卡因效力的增强可能会导致IntA后可卡因的增强效力增强。 实际上，我们在这里表明，在可卡因效力增强的时间点， P最大，也是增强功效的衡量标准。 此外，因为动物愿意为获得药物而花费的努力（P最大）在戒断期间增加，这些适应可能在长期禁欲后复发。

关于复发，在可卡因成瘾者中经常没有观察到长期持续高水平使用可卡因，而是可卡因使用者在可卡因滥用的反复时期之间循环，然后禁欲和复发（）。 这种用法模式突显了了解停药期发生的神经化学变化的重要性。 与7禁欲期相伴的IntA导致进一步敏化（1）可卡因诱导的诱发DA释放增加，（2）DAT上的可卡因效价，以及（3）与单独使用IntA相比可卡因的增强功效。 可卡因对诱发的DA释放的影响与摄取抑制的变化无关，这可通过两种方法之间缺乏相关性来证明。 可卡因诱导的DA释放增加先前已证明是通过突触素依赖性机制发生的，并且与可卡因抑制DAT的能力无关（）。 在这里，我们表明IntA增强了可卡因对DAT的影响以及对细胞外DA释放的影响，可卡因诱导的释放和摄取抑制作用的增强可能协同作用，从而增加了DA的水平，并推动了此时可卡因的服用动机。 戒断期对可卡因神经化学和行为影响的影响与许多 体内 研究表明，通过微透析测量，实验者提供的具有戒断/禁欲期的可卡因致敏范例导致兴奋剂和可卡因诱导的DA溢出增加（; ; ; ）。 此外，我们观察到IntA和戒断后可卡因强化的增强，并且可能的可卡因效力和可卡因诱导的DA释放增加的变化可能会收敛以驱动可卡因增强的增强效应和戒断后的复发。

在人类中，假定药物滥用史与药物相关线索对腹侧纹状体的更大激活有关，并且药物滥用的持续时间与激活的程度正相关（）。 在这里，我们显示在IntA可卡因自我管理的3天历史后，诱发的DA释放没有变化。 然而，与对照组相比，IntA后的7天禁欲期在没有可卡因的情况下导致增强刺激的DA释放。 增加的DA释放可能指向可释放DA池的增加，这可能增强阶段性信号传导事件期间的释放。 在响应环境刺激的阶段性DA神经元射击期间释放增加可以导致提示 - 奖励关联增强，并且在禁欲期后促进复发（).

这项工作强调了为人类药物滥用的具体方面选择临床相关和转化模型的重要性。 尽管LgA可作为人类慢性重度可卡因摄入后耐受性的更好模型，但IntA更好地模拟了对药物滥用的动机方面的敏感性，以及对预测药物可用性的线索的敏感反应。 总之，这些数据表明，间歇性和戒断在确定可卡因自我给药的神经化学和行为后果方面具有重要作用。 有人建议，在人类中，药物使用是在有限的可用条件下进行的，这可能导致个体以间歇模式给药（），可用的人类文献支持这些断言。 此外，可卡因对人类的神经化学和行为影响在药物滥用后长期持续长达数年，并且被认为是驱动兴奋剂成瘾特征的间歇性复发和给药周期（）。 因此，由于可卡因给药和禁欲期的时间特征对可卡因给药的神经化学和行为后果产生深远影响，可卡因滥用模型应该试图准确地考虑人可卡因成瘾者给予可卡因的模式。 总之，人类数据表明，间歇性，敏感性，禁欲和复发期会聚在一起，进一步促成成瘾过程，突出了在确定最具翻译相关性的临床前模型时考虑这些方面的重要性。

资金和披露

这项工作由NIH资助R01 DA024095，R01 DA030161，R01 DA014030，P50 DA006634（SRJ），T32 DA007246和F31 DA031533（ESC）以及T32 AA007565（CAS）资助。 作者宣称没有利益冲突。

致谢

我们要感谢Amanda Gabriele博士对当前手稿中自我管理研究的帮助。

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