评论–糖瘾的证据：间歇性过量摄入糖的行为和神经化学作用（2008年）

妮可M.阿韦纳, 佩德罗拉达及 Bartley G. Hoebel^*

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实验性问题是糖是否可以成为滥用的物质并导致成瘾的自然形式。 “食物成瘾”似乎是合理的，因为进化为响应自然奖励的大脑通路也被成瘾药物激活。 糖作为一种释放阿片类药物和多巴胺的物质值得注意，因此可能会产生成瘾性。 该综述总结了动物模型中糖依赖的证据。 分析了成瘾的四个组成部分。 “狂欢”，“退缩”，“渴望”和交叉敏化分别给出了操作定义，并证明了糖暴食作为强化剂的行为。 然后，这些行为与大脑中的神经化学变化有关，这些变化也会在成瘾药物中发生。 神经适应包括伏隔核中多巴胺和阿片受体结合，脑啡肽mRNA表达和多巴胺和乙酰胆碱释放的变化。 证据支持这样的假设：在某些情况下，大鼠可能变得依赖糖。 这可能转化为饮食失调和肥胖症文献所建议的某些人类疾病。

大吃特吃

成瘾的诊断标准可分为三个阶段（美国精神病学协会，2000, Koob和Le Moal，1997）。 第一种是暴饮暴食，定义为摄入量逐渐增加，一次摄入量很高，通常是在一段时间的自愿禁欲或强迫剥夺之后。 以暴食形式增加的摄入量可能是由于对其重复递送而发生的滥用物质的感觉特性的敏感性和耐受性。 敏在下面更详细地描述的是对重复呈现的刺激的响应性的增加。 公差 响应性逐渐降低，因此需要更多的物质才能产生相同的效果（McSweeney等人，2005）。 两者都被认为影响滥用药物的强大，急性增强作用，并且在成瘾周期开始时很重要，因为两者都可以增加反应和摄入量（Koob和Le Moal，2005).

撤离

当滥用的物质不再可用或化学阻塞时，撤离的迹象变得明显。 我们将讨论阿片类药物戒断方面的戒断，这种药物具有明确的症状（Martin等人，1963, Way等，1969）。 焦虑可以在动物中使用升高的迷宫进行操作定义和测量，其中焦虑的动物将避免花时间在迷宫的张开臂​​上（File等，2004）。 该测试已被广泛验证为一般焦虑（Pellow等人，1985）和药物戒断引起的焦虑（文件和安德鲁斯，1991）。 动物的行为抑郁也可以使用强迫游泳测试来推断，而不考虑情绪，测试游泳逃逸努力与被动漂浮（Porsolt等，1978）。 当用纳洛酮诱发阿片戒断的迹象时，这表明阿片受体的失活是原因。 当在禁欲期间自发产生相同的迹象时，人们可以推测它是由于缺乏某些阿片系统的刺激。

瘾

成瘾，渴望的第三阶段发生在动机得到加强时，通常在禁欲期后（Vanderschuren和Everitt，2005, Weiss，2005）。 “渴望”仍然是一个定义不明确的术语，通常用于描述人类自我管理药物的强烈愿望（明智的，1988）。 由于缺乏一个更好的词，我们将使用“渴望”这个术语来定义为通过成瘾和禁欲获得滥用物质或其相关线索的更多努力。 “渴望”通常指的是极端动机，可以使用操作性条件来衡量。 如果禁欲使动物显着增加其杠杆按压，可以将此作为增强动力的标志。

敏

除上述诊断标准外，行为致敏被认为是药物依赖的某些方面的基础（Vanderschuren和Kalivas，2000）。 行为致敏通常被测量为响应于重复施用药物而增加的运动。 例如，在重复剂量的苯丙胺然后禁欲后，对幼稚动物几乎没有影响的攻击剂量会引起明显的多动症（Antelman和Caggiula，1996, Glick等人，1986）。 对一种物质致敏的动物通常表现出交叉致敏，其被定义为对不同药物或物质的运动反应增加。 交叉致敏也可以在完成行为中体现出来（Piazza等人，1989）。 对一种药物敏感的动物可能表现出不同药物的摄入量增加。 换句话说，一种药物充当另一种药物的“门户”。 例如，对安非他明敏感的动物表明可卡因摄入加速升级（Ferrario和Robinson，2007与非致敏动物相比，对尼古丁敏感的动物消耗更多的酒精（Blomqvist等，1996）。 这种行为被认为是在不同的药物激活相同的神经回路时发生的，这也是许多临床医生要求完全戒毒作为吸毒者治疗条件的原因（明智的，1988).

这篇综述讨论的第一个问题是，是否可以通过间歇性糖进入找到任何这些在操作上定义的物质依赖的行为特征。 第二个问题探讨了神经系统，以发现糖如何产生像滥用药物一样的效果。

3.A。 多巴胺

众所周知，成瘾药物激活大脑中加工行为的区域中含DA的神经元。 这表明系统地交付的药物（Di Chiara和Imperato，1988, Radhakishun等，1983），以及本地微注射或输注的药物（Hernandez和Hoebel，1988, Mifsud等人，1989）。 从腹侧被盖区（VTA）到NAc的中脑边缘DA投影常常与强化功能有关（Wise和Bozarth，1984）。 NAc对于“奖励”的几个组成部分非常重要，包括寻求食物和加强学习，激励动机，刺激突显和发出刺激变化的信号（Bassareo和Di Chiara，1999, Berridge和Robinson，1998, Salamone，1992, Schultz等人，1997, 明智的，1988）。 任何直接或间接刺激VTA中DA细胞体的神经递质都会加强局部自我给药，包括阿片类药物如脑啡肽（Glimcher等，1984），非阿片类肽如神经降压素（Glimcher等，1987）和许多滥用药物（Bozarth和Wise，1981, Gessa等，1985, McBride等人，1999）。 一些成瘾药物也会作用于DA终端（Cheer等，2004, Mifsud等人，1989, Nisell等，1994, Westerink等，1987, Yoshimoto等人，1992）。 因此，任何通过这些电路反复引起DA释放或减少终端DA再摄取的物质都可能成为滥用的候选物质。

多种食物可以释放NAc中的DA，包括实验室食物，糖，糖精和玉米油（Bassareo和Di Chiara，1997, Hajnal等人，2004, Liang等人，2006, Mark等人，1991, Rada等人，2005b）。 细胞外DA的增加可以在食物缺乏的大鼠中持续进餐（Hernandez和Hoebel，1988）。 然而，在饱足的动物中，这种DA的释放似乎取决于新颖性，因为它反复进入就会消失，即使食物是可口的（Bassareo和Di Chiara，1997, Rada等人，2005b）。 下面描述的例外（第5.C部分）是动物被剥夺食物并间歇地喂食糖的情况。

细胞外DA对药物戒断的反应减少（Acquas等，1991, Acquas和Di Chiara，1992, 拉达等人，2004, Rossetti等人，1992）。 多巴胺能药物戒断的症状不如阿片类药物戒断期间观察到的那些明确。 因此，当使用释放DA和阿片类药物的食物时，可能更容易辨别戒断的迹象。 糖就是这样一种食物。

3.B。 阿片类药物

阿片肽在整个边缘系统中大量表达，并与前脑许多部位的DA系统相关联（Haber和Lu，1995, Levine和Billington，2004, Miller和Pickel，1980）。 内源性阿片类药物系统通过与DA系统相互作用对加强处理产生一些影响（Bozarth和Wise，1986, Di Chiara和Imperato，1986, Leibowitz和Hoebel，2004）。 NAc中的阿片肽肽脑啡肽与奖赏有关（Bals-Kubik等，1989, Bozarth和Wise，1981, Olds，1982, Spanagel等，1990并且可以激活mu和δ受体以增加DA的释放（Spanagel等，1990）。 吗啡改变内源性阿片肽的基因表达，同时增加NAc中阿片肽的产生（Przewlocka等，1996, Spangler等，2003,Turchan等，1997）。 阿片类药物也是该系统的重要组成部分，因为在一些伏隔核和背侧纹状体输出中具有GABA的共发射体（Kelley等，2005).

反复使用阿片类药物，甚至一些非阿片类药物，可导致几个地区的μ-阿片受体致敏，包括NAc（Koob等，1992, Unterwald，2001）。 注入NAc的μ受体拮抗剂会减弱海洛因的奖赏效果（Vaccarino等，1985），系统性地将此类药物用作治疗酒精中毒和海洛因依赖的药物（Deas等人，2005, Foster等人，2003, 马丁，1975, 奥布莱恩，2005, Volpicelli等，1992).

摄入可口的食物会通过各种部位的内源性阿片类药物产生影响（Dum等人，1983, 美世和持有人，1997, Tanda和Di Chiara，1998），NAc注射μ阿片类激动剂可增加富含脂肪或糖的可口食物的摄入量（Zhang等人，1998, 张和凯利，2002）。 另一方面，阿片类拮抗剂减少了甜食的摄入，缩短了可口的优选食物的膳食，即使是对标准食物摄入没有影响的剂量也​​是如此（Glass等，1999）。 这种阿片类药物 - 适口性联系的进一步特征在于这样的理论，其中增强作用被分解成用于激励动机的多巴胺能系统和用于快感反应的阿片类“喜欢”或“愉悦”系统（Berridge，1996, Robinson和Berridge，1993, 斯坦，1978）。 NAc中的阿片类药物影响享乐反应的证据来自数据显示吗啡增强了大鼠对口腔中甜味溶液的积极面部味道反应性（Pecina和Berridge，1995）。 人类研究也表明了“缺乏”和“喜欢”系统之间的分离（Finlayson等，2007).

3.C。 乙酰胆碱

大脑中的几种胆碱能系统与食物和药物摄入有关，与DA和阿片类药物有关（Kelley等，2005, 拉达等人，2000, Yeomans，1995）。 关注NAc中的ACh中间神经元，吗啡的全身给药会降低ACh营业额（Smith等人，1984），一个得到证实的发现 体内 自由行为大鼠的微透析（Fiserova等，1999, Rada等人，1991a, 1996）。 NAc中的胆碱能中间神经元可以选择性地调节脑啡肽基因表达和肽释放（Kelley等，2005）。 在吗啡戒断期间，细胞外ACh在NAc中增加，而DA则较低，表明这种神经化学状态可能参与戒断的厌恶方面（Pothos等人，1991, Rada等人，1991b, 1996）。 同样，尼古丁和酒精戒断都会增加细胞外ACh，同时降低NAc中的DA（De Witte等，2003, 拉达等人，2001, 2004）。 这种戒断状态可能涉及行为抑郁，因为注射NAc的M1受体激动剂可导致强迫游泳试验中的抑郁症（Chau等人，1999）。 ACh在药物戒断中的作用已通过全身给药的乙酰胆碱酯酶抑制剂得到进一步证实，乙酰胆碱酯酶抑制剂可抑制非依赖性动物的戒断症状（Katz和Valentino，1984, Turski等，1984).

NAc中的ACh也与食物摄入有关。 我们推测它的整体毒蕈碱作用是抑制M1受体的摄食，因为局部注射混合毒蕈碱激动剂曲霉素会抑制摄食，并且这种作用可以被相对特异的M1拮抗剂哌仑氮（Rada和Hoebel，未发表）阻断。 喂饱饱腹感会增加NAc中的细胞外ACh（Avena等，2006, Mark等人，1992）。 条件性味觉厌恶也会增加NAc中的ACh并同时降低DA（Mark等人，1991, 1995）。 D-芬氟拉明联合芬特明（Fen-Phen）可以增加NAc中的细胞外ACh，其剂量可以抑制进食和可卡因的自我给药（Glowa等，1997, Rada和Hoebel，2000）。 累积ACh毒素诱导的损伤的大鼠相对于未损伤的大鼠是过度摄食的（Hajnal等人，2000).

DA / ACh平衡部分由下丘脑系统控制，用于喂养和饱腹感。 去甲肾上腺素和甘丙肽，当注入室旁核（PVN）时诱导进食，降低伏隔ACh（Hajnal等人，1997, 拉达等人，1998）。 神经肽Y是一个例外，它在注入PVN时促进进食，但不会增加DA释放，也不会降低ACh（拉达等人，1998）。 根据该理论，产生饱腹感的血清素加CCK注射到PVN中的组合增加了伏隔核ACh（Helm等人，2003).

非常有趣的是，当DA低且细胞外ACh高时，这显然不会产生饱足感，而是产生厌恶状态（Hoebel等，1999），如行为抑郁期间（Zangen等，2001, 拉达等人，2006），停药（Rada等人，1991b, 1996, 2001, 2004）和条件味道厌恶（Mark等人，1995）。 我们得出结论，当ACh作为突触后M1激动剂时，它具有与DA相反的作用，因此可以作为多巴胺能功能的“制动”（Hoebel等，1999, 拉达等人，2007）当DA较高时引起饱腹感并且当DA相对较低时引起行为抑郁。

4.A。 “狂欢”：每日糖摄入量和大餐量的升级

摄入量的升级是滥用药物的特征。 这可能是耐受性的组合，其中需要更多的滥用物质来产生相同的欣快效果（Koob和Le Moal，2005）和敏感，如运动致敏，其中该物质产生增强的行为激活（Vezina等，1989）。 使用药物自我管理的研究通常限制每天进入几小时，在此期间动物将定期自我管理，随着接受的剂量而变化（格柏和智者，1989并且以使细胞外DA升高到基线以上或NAc中的“触发点”的方式（Ranaldi等，1999, Wise等人，1995）。 已经证明，每日访问的时间长度严重影响随后的自我管理行为。 例如，大多数可卡因是在会话的第一个10分钟期间自我管理的，当时每天访问量至少为6 h（Ahmed和Koob，1998）。 有限的访问时间，创造“狂欢”，是有用的，因为出现的自我管理行为的模式类似于“强迫”吸毒者的模式（Markou等人，1993, Mutschler和Miczek，1998, O'Brien等人，1998）。 即使可卡因等药物可以无限制地进入，人类或实验动物也会在重复的事件或“狂欢”中自我管理（Bozarth和Wise，1985, Deneau等，1969）。 然而，实验者施加的间歇性访问优于 随意 为实验目的而进入，因为动物很可能在药物可用期开始时至少进行一次大的暴食。 此外，一段时间的食物限制可以增加药物摄入量（Carr，2006, 卡罗尔，1985并且已被证明在mesoaccumbens DA系统中产生代偿性神经适应症（Pan等人，2006).

糖的行为发现与滥用药物的观察结果相似。 每天喂食间歇性糖和食物的大鼠在每日进食的第一个小时内逐渐增加其糖摄入量并增加摄入量，我们将其定义为“狂欢”（Colantuoni等，2001）。 动物用 随意 获取糖溶液往往会在一天中饮用，包括其无效期。 两组都增加了它们的总体摄入量，但是限制进入的动物在12中消耗的糖量与之相同 随意喂养的动物在24中做。 使用操作性条件（固定比率1）的详细膳食模式分析表明，有限的动物在进入开始时消耗大量的糖，并且与进食期间的动物相比，在整个进入期间更多，更少的糖。 随意 (图。 1; Avena和Hoebel，未发表）。 喂食每日间歇性糖和食物的大鼠通过减少食物摄入来调节其热量摄入，以补偿从糖中获得的额外热量，从而导致正常体重（Avena，Bocarsly，Rada，Kim和Hoebel，未发表， Avena等，2003b, Colantuoni等，2002).

 

图1

对生活在操作室中的两只代表性大鼠的膳食分析。 每日间歇性蔗糖和食物（黑线）维持的糖摄入量与自由采食的蔗糖和食物（灰线）相比有所增加。 小时0是4 ...

4.B。 “戒断”：由阿片类拮抗剂或食物匮乏引起的焦虑和行为抑郁

如2部分所述，当移除滥用物质或阻断适当的突触受体时，动物可在反复接触后显示阿片戒断的迹象。 例如，阿片类拮抗剂可用于在阿片依赖的情况下促使戒断（Espejo等人，1994, Koob等，1992）。 在大鼠中，阿片戒断导致严重的体征（Martin等人，1963, Way等，1969），体温下降（Ary等，1976），侵略（Kantak和Miczek，1986）和焦虑（Schulteis等人，1998），以及以烦躁和抑郁为特征的动机综合征（De Vries和Shippenberg，2002, Koob和Le Moal，1997).

在阿片类药物拮抗剂停止戒断或食物和糖被去除后间歇性获取糖时，已注意到阿片类药物戒断的这些迹象。 当给予相对高剂量的阿片类拮抗剂纳洛酮（3 mg / kg，sc）时，观察到退缩的体征，例如牙齿颤动，前爪震颤和头部震动（Colantuoni等，2002）。 这些动物也很焦虑，通过减少高架十字迷宫外露手臂的时间来衡量（Colantuoni等，2002）（图。 2).

 

图2

花在高架十字迷宫的开放臂上的时间。 将四组大鼠在其各自的饮食中维持一个月，然后接受纳洛酮（3 mg / kg，sc）。 每日间歇性葡萄糖和食物组在张开的手臂上花费的时间更少 ...

在间歇性糖喂养大鼠的纳洛酮沉淀戒断期间也发现了行为抑郁症。 在该实验中，给予大鼠最初的5-min强迫游泳测试，其中测量逃逸（游泳和攀爬）和被动（浮动）行为。 然后将大鼠分成四组，每天间歇性蔗糖和食物，每日间歇食物，自由采​​食蔗糖和食物，或随意喂食21天。 在第22天，当间歇喂养的大鼠通常会接受他们的糖和/或食物时，所有大鼠都注射纳洛酮（3 mg / kg，sc）以沉淀停药，然后再次放入水中另一个测试。 在每日间歇性蔗糖和周食物喂养的组中，与随意性蔗糖和周氏食物和自由采食对照相比，逃避行为受到显着抑制（图。 3; Kim，Avena和Hoebel，未发表）。 被动漂浮所取代的逃避努力的减少表明大鼠在戒断期间经历了行为抑郁。

 

图3

在纳洛酮沉淀戒断期间，在强迫游泳试验中，每日间歇性蔗糖和Chow维持的大鼠比对照组更不活动。 * p <0.05与任意糖和周和任意周组相比。 ...

当24 h去除所有食物时，也会出现阿片戒断的迹象。 这又包括躯体症状，如牙齿颤动，前爪震颤和头部晃动（Colantuoni等，2002用高架十字迷宫测量焦虑（Avena，Bocarsly，Rada，Kim和Hoebel，未发表）。 据报道，使用降低的体温作为标准，仅仅通过仅仅去除糖来自发戒断（Wideman等，2005）。 此外，在退出涉及间歇性糖进入的饮食期间，已发现有攻击行为的迹象（Galic和Persinger，2002).

4.C。 “渴望”：禁欲后加强对糖的反应

如第2节所述，实验动物的“渴望”可以定义为获取滥用物质的强化动机（Koob和Le Moal，2005）。 在自我管理滥用药物然后被迫弃权之后，动物经常坚持不受欢迎的操作性反应（即抵抗反应消退），并增加对先前与随时间生长的药物相关的线索的反应（即孵化） （Bienkowski等，2004, Grimm等，2001, Lu等人，2004）。 此外，如果药物再次可用，动物将比禁欲前服用更多（即“剥夺效应”）（辛克莱和Senter，1968）。 获得滥用物质的动机增加可能导致复发。 “渴望”的力量可以通过结果证明，动物有时会因获得可卡因或酒精等滥用物质而面临不利后果（Deroche-Gamonet等，2004, Dickinson等人，2002, Vanderschuren和Everitt，2004）。 实验动物中的这些迹象模仿了人类观察到的迹象，其中先前与滥用药物相关的刺激的呈现增加了自我报告的渴望和复发的可能性（O'Brien等人，1977, 1998).

我们使用“剥夺效应”范例来研究在对糖进行暴食的大鼠禁欲后食用的糖。 在12-h每天获得糖后，大鼠在23戒烟后的试验中比以前更多地接受2％糖的加压（图。 4; Avena等，2005）。 0.5-h每日进入蔗糖的组没有显示出效果。 这提供了一个有说服力的对照组，其中大鼠熟悉蔗糖的味道，但没有以导致剥夺效果的方式消耗它。 结果表明糖的动机影响发生变化，持续两周的禁欲，导致摄入量增加。

 

图4

在从糖中戒除14天后，之前每天接触12-h的大鼠显着增加葡萄糖杠杆按压至戒烟前响应的123％，表明糖的动机增加。 拥有0.5-h每日访问权限的小组确实如此 ...

此外，与上述药物一样，获得糖的动机似乎与禁欲的长度“孵化”或增长（Shalev等，2001）。 使用操作性条件反射， 格林兄弟及其同事（2005） 发现在10天间歇性糖进入后，在大鼠禁欲期间寻求蔗糖寻找（杠杆消退然后用于蔗糖配对的提示）。 值得注意的是，与30周或1日相比，1禁糖天数后，对提示的响应更大。 这些结果表明，由于糖的自我管理和禁欲，神经回路的长期变化逐渐出现。

4.D。 “交叉致敏”：在禁欲期间增加对精神兴奋剂的运动反应

药物引起的致敏作用可能在增强药物自我管理方面发挥作用，并被认为是导致药物成瘾的一个因素（Robinson和Berridge，1993）。 在典型的致敏实验中，动物每天接受药物约一周，然后程序停止。 然而，在大脑中有一个持续的，甚至是不断增长的变化，一周或更长时间后，当低剂量的挑战剂量导致过度运动时（Kalivas等，1992）。 此外，几种滥用药物已证明从一种药物到另一种药物的交叉敏化，包括苯丙胺致敏大鼠可卡因或苯环利定（格林伯格和西格尔，1985, Kalivas和Weber，1988, 皮尔斯和卡利瓦斯，1995, Schenk等人，1991），可卡因与酒精交叉敏化（Itzhak和Martin，1999）和大麻海洛因（Pontieri等，2001）。 其他研究发现这种效应与非药物有关。 可卡因与压力之间的行为交叉敏感已得到证实（Antelman和Caggiula，1977, Covington和Miczek，2001, Prasad等，1998）。 此外，食物摄入量增加（Bakshi和Kelley，1994）或性行为（Fiorino和Phillips，1999, Nocjar和Panksepp，2002已经在具有药物致敏史的动物中观察到过。

我们和其他人发现间歇性糖摄入量与滥用药物交叉敏感。 每周注射苯丙胺（3 mg / kg，ip）致敏的大鼠在一周后因为品尝10％蔗糖而过度活跃（Avena和Hoebel，2003a）。 相反，喂食每日间歇糖和食物的大鼠显示对苯丙胺的运动交叉致敏。 具体而言，这种动物对极低剂量的安非他明（0.5 mg / kg，ip）的反应过度活跃，对幼稚动物没有影响，即使在禁食8天后（图。 5; Avena和Hoebel，2003b）。 保持该喂食方案的大鼠但是给予盐水不是过度活跃的，对照组（每日间歇性食物，自由采​​食和食物，随意食物）中的大鼠也没有给予安非他明的攻击剂量。 间歇性蔗糖获取也与可卡因交叉敏化（Gosnell，2005）并促进DA激动剂喹吡罗致敏的发展（Foley等人，2006）。 因此，来自三个不同实验室的三种不同DA激动剂的结果支持DA系统通过间歇性糖通路敏感的理论，如交叉敏化所证明的。 这一点非常重要，因为增强的中脑边缘多巴胺能神经传递在致敏和交叉致敏的行为影响中起主要作用（Robinson和Berridge，1993），并可能导致滥用多种物质的成瘾和合并症。

 

图5

光电管笼中的运动活动绘制为0日基线束断裂的百分比。 在指定的饮食方案中将大鼠维持21天。 维持每日间歇性蔗糖和食物的大鼠在9天后反应过度活跃 ...

4.E。 “网关效应”：禁欲期间增加酒精摄入量

大量研究发现，对一种药物过敏不仅会导致多动，还会导致其他药物或物质的摄入量增加（Ellgren等，2006, Henningfield等，1990, Hubbell等，1993, Liguori等，1997, Nichols等，1991, Piazza等人，1989, Vezina，2004, Vezina等，2002, Volpicelli等，1991）。 我们将这种现象称为“完善的交叉敏化”。 在临床文献中，当一种药物导致服用另一种药物时，这被称为“门户效应”。 当合法药物（例如尼古丁）作为非法药物（例如可卡因）的门户时，尤其值得注意（Lai等人，2000).

大鼠保持间歇性糖进入，然后被迫戒酒，随后显示增加摄入的9％酒精（Avena等，2004）。 这表明间歇性获取糖可以成为饮酒的门户。 其他人已表明喜欢甜味的动物会以更高的速度自我管理可卡因（Carroll等人，2006）。 与上述的运动交叉敏化一样，这种行为的潜在可能是大脑中的神经化学改变，例如DA的适应性和可能的​​阿片类药物功能。

5.A。 间歇性糖摄入量改变D.₁，D₂ 和μ-阿片受体结合和mRNA表达

滥用药物可以改变大脑中脑边缘区域的DA和阿片受体。 选择性D的药理学研究₁，D₂ 和D₃ 受体拮抗剂和基因敲除研究表明，所有三种受体亚型均介导滥用药物的增强作用。 D有一个上调₁ 受体（Unterwald等人，1994并且增加D.₁ 受体结合（Alburges等，1993, Unterwald等人，2001）回应可卡因。 相反，D₂ 具有可卡因使用史的猴子的NAc受体密度较低（Moore等，1998）。 滥用药物也可以产生DA受体基因表达的变化。 已显示吗啡和可卡因可减少伏隔核D.₂ 受体mRNA（Georges等，1999, Turchan等，1997），并增加D.₃ 受体mRNA（Spangler等，2003）。 实验动物的这些发现支持了临床研究，这些研究揭示了D₂ 受体在可卡因成瘾者中被下调（Volkow等人，1996a, 1996b, 2006).

据报道间歇性获取糖类似的变化。 放射自显影显示D增加₁ 在NAc和减少D.₂ 受体结合在纹状体中（图。 6; Colantuoni等，2001）。 这与喂食食物的老鼠有关，所以不知道是否 随意 糖也会显示出这种效果。 其他人报告D减少₂ 与限制性食物喂养的大鼠相比，限制进入蔗糖和食物的大鼠的NAc受体结合（Bello等，2002）。 间歇性糖和食物进入的大鼠的D也有减少₂ NAc中的受体mRNA与 随意 食物控制（Spangler等，2004）。 D的mRNA水平₃ NAc中的受体mRNA在NAc和尾状壳核中增加。

 

图6

间歇性糖通路改变纹状体水平的DA受体结合。 d₁ 受体结合（上图）与对照相比，暴露于每日间歇葡萄糖和食物（黑条）的动物的NAc核和壳中30天增加 ...

关于阿片受体，响应可卡因和吗啡，μ受体结合增加（Bailey等，2005, Unterwald等人，2001, Vigano等人，2003）。 与间歇性糖饮食相比，间歇性糖饮食三周后，阿片类药物受体结合也显着增强 随意 议员。 在伏隔核壳，扣带回，海马和蓝斑中观察到这种效应（Colantuoni等，2001).

5.B。 间歇性糖摄入改变脑啡肽mRNA的表达

纹状体中的脑啡肽和NAc在反复注射吗啡后降低（Georges等，1999, Turchan等，1997, Uhl等人，1988）。 阿片类药物系统中的这些变化与可卡因依赖的人类受试者中观察到的相似（Zubieta等，1996).

间歇性糖进入的大鼠也显示出脑啡肽mRNA的显着减少，尽管很难判断其功能意义（Spangler等，2004）。 脑啡肽mRNA的这种减少与在每日获得甜脂肪，液体饮食有限的大鼠中观察到的结果一致（Kelley等，2003）。 假设mRNA的这种减少导致合成和释放的脑啡肽肽较少，它可以解释μ-阿片受体的补偿性增加，如上所述。

5.C。 每日间歇性糖摄入量反复释放伏隔核中的多巴胺

已发现间歇性糖通路与滥用药物之间最强烈的神经化学共性之一 体内 微透析测量细胞外DA。 细胞外DA的反复增加是滥用药物的标志。 响应两种成瘾药物，NAc中细胞外DA增加（De Vries和Shippenberg，2002, Di Chiara和Imperato，1988, Everitt和Wolf，2002, Hernandez和Hoebel，1988, Hurd等人，1988, Picciotto和Corrigall，2002, Pothos等人，1991, Rada等人，1991a）和药物相关的刺激（Ito等，2000）。 与滥用药物不同，滥用药物每次给药都会对DA释放产生影响（Pothos等人，1991, Wise等人，1995），当食物不再新鲜时，食用可口食物对DA释放的影响会逐渐消失，除非动物被剥夺食物（Bassareo和Di Chiara，1999, Di Chiara和Tanda，1997, Rada等人，2005b）。 因此，正常喂养与服用药物非常不同，因为喂养期间的DA反应被逐步淘汰。

然而，这是非常重要的，每天喂食间歇性糖和食物的大鼠显然每天释放DA，如在1，2和21天的测量（图。 7; Rada等人，2005b）。 作为对照，大鼠喂食糖或食物 随意， 间歇性进入仅仅食物的大鼠，或仅仅两次尝到糖的大鼠，会产生钝化的DA反应，这是典型的食物，使其失去新鲜感。 这些结果得到了维持间歇性给糖计划的大鼠伏安DA转换和DA转运蛋白改变的结果的支持（Bello等，2003, Hajnal和Norgren，2002）。 总之，这些结果表明间歇性获取糖和食物导致细胞外DA的反复增加，其方式更像是滥用药物而非食物。

 

图7

在第60天，间歇性获得糖的大鼠响应于饮用蔗糖21 min而释放DA。 多巴胺，通过测量 体内 微透析，在1，2和21天增加每日间歇蔗糖和Chow大鼠（空心圆圈）; 相反， ...

一个有趣的问题是，间歇性糖通路观察到的神经化学作用是否是由于其消化后的特性或糖的味道是否足够。 为了研究糖的感觉效果，我们使用假喂养制剂。 用开放式胃瘘假喂食的大鼠可以摄取食物但不能完全消化它们（史密斯，1998）。 假喂养并不能完全消除摄入后的影响（Berthoud和Jeanrenaud，1982, Sclafani和Nissenbaum，1985但是，它确实允许动物品尝糖，同时几乎不保留卡路里。

每天进食第一小时的假喂食结果显示DA在NAc中释放，即使在每天暴食三周后，仅仅由于蔗糖的味道（Avena等，2006）。 假喂养不会进一步增强典型的糖诱导的DA释放。 这支持了其他工作，表明NAc中DA释放量与蔗糖浓度成正比，而不是消耗的体积（Hajnal等人，2004).

5.D。 在糖暴食期间，伏安的乙酰胆碱释放被延迟并且在假喂食期间被消除

假喂食显示ACh的有趣结果。 如第3.C部分所述，当进食减慢然后停止时，伏隔ACh在进餐中增加（Mark等人，1992）。 人们可以预测，当动物吃大餐时，就像糖溶液和食物的第一餐一样，ACh的释放应该延迟，直到饱食过程开始，这反映在逐渐终止进餐。 这是观察到的; 当最初的“暴饮暴食”即将结束时，ACh释放了（Rada等人，2005b).

接下来我们测量了ACh的释放，当动物在假喂食时可以吃大量的糖。 清除胃内容物可大大减少ACh的释放（Avena等，2006）。 这是可以预测的，基于ACh通常对饱食过程很重要的理论（Hoebel等，1999, Mark等人，1992）。 它还表明，通过清除，可以消除反对DA的ACh反应。 因此，当对糖进行“暴饮暴食”伴随着清除时，没有ACh的DA会增强行为，这更像是服用药物而不像正常饮食。

5.E。 糖的戒断会破坏伏隔核中的多巴胺/乙酰胆碱平衡

药物戒断的行为征兆通常伴随着NAc中DA / ACh平衡的改变。 在退出期间，DA减小而ACh增加。 这种不平衡已经在几种滥用药物（包括吗啡，尼古丁和酒精）的化学诱导戒断过程中显示出来（拉达等人，1996, 2001, 2004）。 仅仅从滥用物质中戒除也足以引起神经化学戒断症状。 例如，被迫戒除吗啡或酒精的大鼠在NAc中减少了细胞外DA（Acquas和Di Chiara，1992, Rossetti等人，1992）自发性吗啡戒断期间ACh增加（Fiserova等，1999）。 虽然戒断由苯二氮卓受体拮抗剂沉淀的anxyolitic药物（地西泮）不会降低细胞外DA，但它会释放伏隔ACh，这可能有助于苯二氮卓依赖（Rada和Hoebel，2005)

间歇性获取糖和食物的大鼠在戒断期间表现出DA / ACh中吗啡样神经化学失衡。 这是通过两种方式产生的。 如图所示 图。 8当他们给予纳洛酮以沉淀阿片类药物戒断时，伏隔核释放减少，同时ACh释放增加（Colantuoni等，2002）。 在36 h食物剥夺后发生同样的事情（Avena，Bocarsly，Rada，Kim，Hoebel，未发表）。 解释剥夺引起的戒断的一种方法是建议在没有食物释放阿片类药物的情况下，当上调的μ-阿片受体被纳洛酮阻断时，动物会遭受相同类型的戒断。

 

图8

在具有每日间歇性蔗糖和食物史的大鼠中，注射纳洛酮（81 mg / kg，sc）后，细胞外DA（上图）降至基线的3％。 在相同的间歇性糖获取大鼠中，乙酰胆碱（下图）增加至157％。 ...

6.A。 神经性贪食症

Daily Intermittent Sugar和Chow的喂养方案分享了被诊断患有暴食症或贪食症的人的行为模式的某些方面。 暴食症通常在一天的早期限制摄入量，然后在晚上晚些时候暴饮暴食，通常是在可口的食物上（Drewnowski等人，1992, Gendall等人，1997）。 这些患者后来通过呕吐或通便使用或在某些情况下通过剧烈运动来清除食物（美国精神病学协会，2000）。 贪食症患者的β-内啡肽水平较低（Brewerton等，1992, Waller等，1986），这可能会促进优先饮食或渴望甜食。 与对照组相比，它们在脑岛中的μ-阿片受体结合减少，这与最近的禁食行为相关（Bencherif等，2005）。 这与狂欢后大鼠中观察到的增加形成对比。 循环暴食和食物剥夺可能会产生μ-阿片受体的改变，这有助于延续暴食行为。

我们使用假喂养制剂来模拟与贪食症相关的清除。 第5.C节中描述的发现，间歇性糖进入反复释放DA以响应糖的味道，对于理解与贪食症相关的暴食行为可能是重要的。 通过将其与下丘脑自我刺激进行比较，DA与贪食症有牵连，后者也会释放不含卡路里的DA（Hoebel等，1992）。 暴食患者的中枢DA活性较低，这反映在脊髓液中DA代谢物的分析中，这也表明DA在其对食物的异常反应中的作用（Jimerson等，1992).

上文描述的具有糖暴食和药物摄入的行为和大脑适应的总体相似性支持肥胖和饮食失调（例如贪食症和厌食症）可能在某些个体中具有“成瘾”特性的理论（戴维斯和克拉里奇，1998, Gillman和Lichtigfeld，1986, Marrazzi和Luby，1986, 美世和持有人，1997, Riva等人，2006）。 自我成瘾理论提出，一些饮食失调可能是内源性阿片类药物成瘾（Heubner，1993, Marrazzi和Luby，1986, 1990）。 在支持下，暴食和自我饥饿形式的食欲功能障碍可以刺激内源性阿片类药物活动（Aravich等，1993).

暴食症患者会过量饮用过量的无热量甜味剂（Klein等，2006），表明他们从甜味感受刺激中获益。 我们已经证明清除叶片中的DA与伏隔内的饱腹感相关的ACh无关（5.D。部分）。 这种神经化学状态可能有助于夸大暴饮暴食。 此外，间歇性糖摄入与安非他明交叉敏感并促进酒精摄入的结果（4.D。和4.E。部分）可能与贪食症和药物滥用之间的合并症有关（Holderness等，1994).

6.B。 肥胖

该研究得到了USPHS资助MH-65024（BGH），DA-10608（BGH），DA-16458（NMA奖学金）和Lane Foundation的支持。

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