前扣带皮层的亚区域形成不同的功能性连接模式在年轻男性与互联网游戏紊乱和共患抑郁症（2018）

前扣带皮层的亚区域形成不同的功能性连接模式在年轻男性与互联网游戏紊乱和共患抑郁症（2018）

前精神病学。 2018 Aug 29; 9：380。 doi：10.3389 / fpsyt.2018.00380。 eCollection 2018。

李D.^1,2, 李杰², Namkoong K.^2,3, Jung YC^2,3.

抽象

抑郁症是互联网游戏障碍（IGD）中最常见的共病症之一。 虽然已有许多关于IGD病理生理学的研究，但是抑郁症与IGD之间密切关联的神经生物学基础尚未完全阐明。 以前的神经影像学研究已经证实了IGD患者前扣带皮层（ACC）的功能和结构异常。 在这项研究中，我们探讨了功能性连接（FC）异常，涉及冠状动脉抑郁症的IGD受试者中ACC的亚区域。 我们对患有合并抑郁症（IGDdep +组，21±23.6年）的IGD的2.4男性青年进行了基于静态状态种子的FC分析，22男性年轻成人没有合并抑郁症的IGD（IGDdep-组，24.0±1.6年），和20男性年龄匹配的健康对照（24.0±2.2年）。 使用CONN-fMRI FC工具箱评估ACC种子FC。 选择背侧ACC（dACC），原始ACC（pgACC）和亚种ACC（sgACC）作为种子区域。 两个IGD组均具有比对照组更强的pgACC FC，其具有正确的前躯，后扣带皮层和左下额回/岛叶。 与对照组和IGDdep组相比，IGDdep +组具有更强的dACC FC，其左前叶和右小脑小叶IX。 IGDdep +组的pgACC FC较弱，右侧背内侧前额叶皮质和右侧辅助运动区域，左前叶，左侧舌回和左侧中央回的sgACC FC较其他组弱。 在IGDdep +组的连续性能测试中，sgACC和左前躯之间的连接强度与较高的遗漏错误率正相关。 此外，IGDdep-组的左侧背外侧前额叶皮质sgACC FC强于其他组。 我们的研究结果表明，患有抑郁症的IGD年轻男性患有默认模式网络的FC改变，并且前额叶皮层的FC减少。 这种改变的FC模式可能与IGD和抑郁症的密切关联有关。

关键词： 前扣带皮层，默认模式网络，抑郁，功能连接，网络游戏障碍

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介绍

在过去十年中，对互联网游戏障碍（IGD）进行了大量研究，其特点是尽管存在社会心理障碍，但难以控制互联网游戏的使用（1）。 合并症的高发率和IGD与其他精神疾病之间的因果关系引起了很多关注（2）。 抑郁症是IGD中常见的共病精神疾病，IGD和抑郁症的合并症与更严重的心理社会负担有关（3）。 一种抑制而不是使用认知重新评估情绪的适应不良的情绪调节策略已被提出作为IGD和抑郁症共病的一个促成因素（4）。 一些神经生物学因素，如前额区域的半球间连通性减少和背外侧前额叶皮层的结构改变，已被建议调解IGD与抑郁情绪之间的关系（5, 6）。 尽管这些先前的研究已经提高了我们对IGD与抑郁症之间关联的理解，但是尽管其具有高临床意义，但关于IGD与抑郁症之间关系的研究仍然很少。 因为仍然缺乏对IGD治疗工具的共识（7），进一步了解IGD与抑郁症之间的关联可以为IGD干预提供新的目标。 例如，最近的一项研究报道，安非他酮比依他普仑治疗合并抑郁症的IGD患者更有效（8).

有证据表明，前扣带皮层（ACC）的结构和功能障碍是IGD发展和维持的基础（9）。 ACC与大脑其他区域之间的相互作用改变可能有助于IGD的发展及其相关的临床特征。 ACC与大脑其他区域之间的联系是复杂的; ACC的每个子区域连接到具有不同和特定功能的大脑的不同区域（10）。 有人提出，背侧ACC（dACC）通过与背外侧前额叶皮质（DLPFC）的连接参与注意力和执行控制（11, 12并且延髓ACC（rACC）通过与杏仁核，海马和眶额皮质（OFC）的连接参与情绪处理（13）。 rACC分为pregenual ACC（pgACC）和subgenual ACC（sgACC）（14）。 已显示pgACC与侧前额叶皮层密切连接，并在情绪刺激的自上而下调节中起重要作用（15）。 已经发现sgACC与杏仁核和腹侧纹状体具有强连接性，并有助于自主控制和条件学习以进行情绪处理（16).

ACC和大脑其他区域之间的静止状态功能连接（FC）可用于评估ACC与大脑其他区域的相互作用。 先前的静息状态功能磁共振成像（fMRI）研究表明，患有IGD的个体在dACC和脑的一些皮质下区域（包括背侧纹状体，苍白球和丘脑）之间的FC减少，并且rACC之间的FC增加和前岛叶（17, 18）。 这些发现与以下观点一致：减少执行控制和增强奖励寻求可能成为IGD的基础（19）。 在伴有抑郁症的IGD患者中，伴有抑郁症的合并症与减少对默认模式网络（DMN）的抑制相关，这可能导致注意力问题（20）。 发现DMN及其与其他脑网络的相互作用在抑郁症中起重要作用（21）。 有人提出抑郁状态下的DMN包括rACC，尤其是sgACC（22, 23）。 患有抑郁症的个体已经显示在sgACC和前部DMN区域之间增加了FC（24）和突出网络（SN）（25）。 因此，IGD和抑郁都改变了ACC的子区域的FC。 这些FC改变可能有助于IGD和抑郁症的合并症及其相关的临床特征，但需要对IGD与抑郁症和FC改变之间的关系进行更多的研究。

执行功能是高阶认知过程，对于正确控制行为至关重要，之前的研究表明IGD中的执行功能受损（26例如，患有IGD的受试者表现出高冲动性，这是执行控制减少的一个例子（27, 28）。 执行缺陷也与抑郁有关（29），例如，抑郁症患者已经表现出改变的注意力控制（30因此，注意力控制一直是抑郁症的治疗目标（31）。 执行缺陷是IGD和抑郁症的病理生理学和临床表现的重要组成部分。 然而，执行功能在IGD与抑郁症之间关系中的确切作用尚未完全阐明。

这项研究的目的是调查抑郁症IGD受试者的ACC种子FC。 分析了ACC，dACC，pgACC和sgACC的三个亚区域。 我们假设IGD受试者将显示基于ACC的FC的不同模式，这取决于是否存在共病抑郁症。 基于先前的研究，我们预期具有IGD的受试者将在dACC和皮质下区域之间减少FC并且在rACC（pgACC或sgACC）和SN的种子之间增加FC，而不管是否存在与抑郁症的共病。 我们还预期sgACC与其他DMN或SN相关种子区域之间的FC在IGD受试者中会更高，伴有共病抑郁反映他们的DMN异常。 我们通过基于静态状态种子的FC分析测试了这些预期，并且我们检查了患有合并抑郁症的IGD患者的FC改变和执行功能之间的相关性。 冲动性和注意力过程是执行功能的临床变量，通过自我报告的冲动问卷和注意过程的连续性能测试（CPT）进行评估。

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方法

主题

本研究于2月2015-April 2017进行，该研究的方案由延世大学Severance医院的机构审查委员会批准。 受试者通过在线广告，传单和口口传播进行招募。 在参与研究之前，所有受试者都被告知整个过程并签署了知情同意书。

我们为这项研究筛选了101年轻男性成年人。 根据以前的流行病学研究，IGD在男性中更常见（32）。 因为在线游戏的行为特征和动机存在性别差异（33），这项研究仅针对男性，以减少混杂影响。 检查对象的互联网使用模式，并完成了杨氏互联网成瘾测试（IAT）（34）。 使用互联网主要用于游戏及其IAT分数的受试者（34超过50根据DSM第五版的IGD诊断标准进行了访谈，以确定是否存在IGD（35）。 随后，使用Beck抑郁量表（BDI）评估患有IGD的受试者的抑郁情绪（36）。 在具有IGD的受试者中，具有20或更高的BDI得分的那些被分类为具有共病抑郁的IGD受试者，而具有13或更低的BDI得分的那些被分类为没有共病抑郁的IGD受试者。 使用Wechsler成人智力量表第四版（WAIS-IV）评估所有受试者的智商（IQ）（37）。 所有受试者还使用DSM第四版（SCID-IV）的结构化临床访谈评估了主要精神疾病的存在（38）。 所有BDI评分为20或更高的受试者被证实患有当前抑郁症（满足轻度抑郁发作或重度抑郁发作的标准）。 排除以下受试者：神经系统疾病或医学疾病，IGD或抑郁症以外的主要精神疾病（即双相情感障碍，精神障碍，物质使用障碍，注意力缺陷/多动障碍），精神发育迟滞或放射性禁忌症在MRI扫描。

筛选过程后，63年轻男性成年人20-27年龄（平均：23.8±2.0年）参加了研究，并且都是右撇子。 患有IGD的受试者根据其共患抑郁症细分为两组：患有共病抑郁症的IGD受试者（IGDdep +组， n = 21; 23.6±2.4年）和没有合并抑郁症的IGD受试者（IGDdep-组， n = 22; 24.0±1.6年）。 在游戏中每天花费少于2 h并且在IAT上得分低于50分的受试者被归类为健康对照（n = 20; 24.0±2.2年）。 除了筛选过程中使用的IAT和BDI外，受试者还完成了酒精使用障碍识别测试（AUDIT）（39），贝克焦虑量表（BAI）（40）和Barratt Impulsiveness Scale-version 11（BIS-11）自我报告问卷（41).

连续性能测试（CPT）

我们应用计算机化的综合注意力测试来评估持续关注和分散注意力的能力（42）。 在持续关注任务中，每个2在计算机屏幕上呈现各种形状作为视觉刺激，并且任务在10 min执行。 当显示视觉刺激时，指示受试者尽可能快地按压空格键，但是当呈现“X”形状时不指示。 持续的注意力任务评估在持续关注连续和重复刺激的同时施加一致的行为反应的能力。 该任务还通过评估受试者是否可以抑制对特定刺激的行为反应来估计冲动性。 在分开的注意力任务中，每个2同时呈现视觉和听觉刺激，并且任务总共需要3 min和20 s。 在再次呈现紧接在前的视觉刺激或听觉刺激的情况下，指示受试者尽可能快地按下空格键。 分开的注意力任务通过适当地分开他们的注意力来评估受试者是否可以同时处理两个或更多个刺激。 在CPT上测量了两个行为变量的性能。 遗漏错误是未能执行所需的行为响应，并且反映了注意力不集中。 委托错误是存在应该被抑制的行为反应，它反映了冲动。

MRI图像采集和预处理

使用配备有八通道头部线圈的3T Siemens Magnetom MRI扫描仪获取MRI图像。 使用单次发射的T2加权梯度回波平面脉冲序列收集fMRI数据（回波时间= 30 ms，重复时间= 2,200 ms，翻转角= 90°，视场= 240 mm，矩阵= 64×64，切片厚度= 4 mm），6 min。 指示受试者凝视黑色背景中心的白色十字准线，没有任何认知，语言或运动活动。 使用T1加权的变质梯度回波序列获取fMRI数据的解剖模板（TE = 2.19 ms，TR = 1,780 ms，翻转角= 9°，视野= 256 mm，矩阵= 256×256，切片厚度= 1 mm）。 使用SPM8（欢迎信任中心进行神经影像学）进行数据的预处理和统计分析; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）。 对于每个对象，时间序列中最初的七个点都将被丢弃以消除信号衰减。 为了调整每个对象的运动伪影，我们通过目视检查重新排列参数估计值来检查每个轴上的最大头部运动是否小于2 mm，并且没有意外的头部运动。 对于每个受试者，将功能性大脑图像重新排列并与结构图像共同配准。 使用8参数仿射变换和非线性迭代将共同注册的图像在空间上归一化为蒙特利尔神经科学研究所（MNI）模板（由SPM12提供）。 将标准化参数应用于展开的功能图像，然后将其重新采样为2×2×2 mm的体素大小。 使用8 mm全宽半最大内核平滑数据。

FC分析

使用CONN-fMRI FC工具箱构建每个受试者的种子到体素FC图谱（http://www.nitrc.org/projects/conn）。 ACC的子区域的种子区域被定义为源自先前FC研究的5 mm半径球心坐标（dACC：4 14 36; pgACC：-2 44 20; sgACC：2 20-10）（43, 44）。 每个大脑体素的波形通过带通滤波器（0.008 Hz <f <0.09 Hz）进行临时滤波，以调整低频漂移和高频噪声影响。 进行了线性回归分析以去除心室区域和白质的信号（45）。 为了使头部运动的影响最小化，将运动参数输入到线性回归分析中。 为了估算FC的强度，计算了相关系数，并使用Fisher的r到z转换将其转换为z值。 然后，使用每个体素的方差分析（ANOVA）比较各组之间的FC强度估计值。 作为探索性全脑分析的统计推断，使用未校正高度阈值的聚类形成阈值 p-值<0.001，并且应用了100个连续体素的范围阈值。 在评估具有显着组差异的聚类后，Bonferroni 事后 进行测试以检查哪些组与其他组不同。

统计分析

单因素方差分析测试用于比较三组中的人口统计学和临床​​变量，包括年龄，IQ，IAT，AUDIT，BDI，BAI和BIS评分。 由于未达到正常性假设，因此使用Kruskal Wallis检验分析各组之间CPT行为表现的比较。 应用Bonferroni校正 事后 分析。 在控制BDI和BAI之后，进行CPT的连通性强度，BIS分量表和行为表现的部分相关性分析。 用SPSS（Chicago，IL）进行统计学分析，显着性设定为 p <0.05（两尾）。

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成果

受试者的人口统计学和临床​​变量

对照组和IGD受试者在年龄，智商和AUDIT评分方面没有显着差异（表 （Table1）.1）。 心理测量自我报告量表显示IAT的差异[F_（2，60） = 111.949， p <0.001]，BDI [F_（2，60） = 185.146， p <0.001]和BAI [F_（2，60） = 30.498， p <0.001]分。 BIS分量表在各组之间有所不同[非计划： F_（2，60） = 11.229， p <0.001; 发动机： F_（2，60） = 11.246， p <0.001; 认知能力： F_（2，60） = 11.019， p <0.001]。 事后 测试显示IGD组的IAT和BIS评分均显着高于对照组。 IGDdep +组显示出比其他组更高的BDI和BAI评分。 CPT行为表现的比较仅显示了划分注意力任务中的遗漏错误率的差异（χ ² = 6.130， p 0.047）。 事后 测试显示IGDdep +组的遗漏错误率高于其他组。

表1

受试者的人口统计学和临床​​变量。

在另一个窗口打开

通过单因素方差分析（ANOVA）测试进行组比较。 由于注意力任务的行为变量未满足正态性假设，因此使用Kruskal Wallis检验进行比较.

IGD_中DEP，网络游戏障碍，没有共病抑郁; IGD_{DEP +}，网络游戏障碍患有并发症; 智商，智商; IAT，网络成瘾测试; BAI，Beck焦虑量表; BDI，Beck抑郁量表; 审计，酒精使用障碍识别测试; BIS，Barratt冲动量表.

FC分析

在全脑分析中，在各组之间发现了具有显着FC差异的多个群集（表 （Table2）.2）。 基于dACC的FC分析显示IGDdep +组具有更强的dACC FC，其左前叶和右小脑小叶IX比其他组更强（图 （Figure1）.1）。 基于pgACC的FC分析显示IGDdep +组的pgACC FC较右侧背内侧前额叶皮质（dmPFC）和右侧辅助运动区（SMA）较弱（图 （Figure2）.2）。 两个IGD组均具有较强的pgACC FC，其具有正确的前躯，左后扣带皮层（PCC）和左下额回/前岛叶（IFG / AI），而不是对照组。 基于sgACC的FC分析显示，IGDdep +组的sgACC FC较左，前左侧，左侧舌回和左侧中央回位较其他组（图 （Figure3）.3）。 与其他组相比，IGDdep-组具有更强的sgACC FC与左背外侧前额叶皮质（dlPFC）。

表2

基于全脑种子的功能连接（FC）分析。

组之间FC显示出显着差异的脑区域[未校正的p值的高度阈值<0.001，连续k的范围阈值_e > 100体素（18)].

IGD_DEP，网络游戏紊乱对象没有共病抑郁症; IGD_{DEP +}，网络游戏障碍患有并发症; ACC，前扣带皮层.

图1

脑区域显示组间基于dACC的FC的显着差异。 （A） 左前躯体和 （B） 右小脑小叶IX。 未矫正的高度阈值 p值<0.001和100个连续体素的范围阈值。 每个簇的峰值坐标由蒙特利尔神经学研究所（MNI）系统指示。 事后 使用Bonferroni校正进行测试以检测各组之间的差异。 *p <0.05。

图2

脑区域显示组间基于pgACC的FC的显着差异。 （A） 右侧辅助运动区， （B） 右背内侧前额叶皮质， （C） 右前躯， （D） 左后扣带皮质，和 （E） 左额下回/前脑岛。 未矫正的高度阈值 p值<0.001和100个连续体素的范围阈值。 每个簇的峰值坐标由蒙特利尔神经学研究所（MNI）系统指示。 事后 使用Bonferroni校正进行测试以检测各组之间的差异。 *p <0.05。

图3

脑区域显示组间基于sgACC的FC的显着差异。 （A） 左背外侧前额叶皮质， （B） 左舌回， （C） 左前躯，和 （D） 留下中央后脑回。 未矫正的高度阈值 p值<0.001和100个连续体素的范围阈值。 每个簇的峰值坐标由蒙特利尔神经学研究所（MNI）系统指示。 事后 使用Bonferroni校正进行测试以检测各组之间的差异。 *p <0.05。

相关性分析显示IGDdep-组中pgACC-IFG / AI连接强度与认知冲动性之间存在相关性（r = 0.482， p = 0.031; 数字 Figure4A）4A）和IGDdep +组持续注意力任务中sgACC-前体连接强度与遗漏错误之间的相关性（r = -0.499， p = 0.030; 数字 Figure4B）.4B）。 其他相关性测试显示无统计学意义。

图4

控制BDI和BAI后的部分相关分析。 使用非标准化残差来制作散点图。 （A） 没有共病抑郁症的IGD受试者在pgACC-IFG / AI连接性与BIS-认知冲动性亚量表评分之间呈现正相关（r = 0.482， p 0.031）。 （B） 患有共病抑郁症的IGD受试者在分开的注意力任务中表现出sgACC-前体连接性与遗漏错误率之间的负相关性（r = -0.499， p 0.030）。

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讨论

在该研究中，分析了具有和不具有抑郁症的IGD受试者中基于ACC的FC。 两个IGD组具有比对照受试者更强的具有正确的前躯，PCC和左IFG / AI的pgACC FC，但是具有和没有抑郁的IGD受试者之间的FC模式存在差异。 患有共病抑郁症的IGD受试者具有比其他受试者更强的dACC FC与前躯和右小脑小叶IX。 患有共病抑郁症的IGD受试者也具有较弱的pgACC FC与右侧dmPFC和右侧SMA以及较弱的sgACC FC与左前叶，左侧舌回和左侧中央后回而不是其他受试者。 这些FC改变，部分地基于共存抑郁症的存在与否而不同，与我们的假设一致，即合并抑郁症的IGD患者可能具有特征性神经生物学基础，这有助于其独特的临床特征。

与其他组相比，患有共病抑郁症的IGD受试者表现出更强的dACC FC与前躯体和右小脑小叶IX，它们与DMN有关（46, 47）。 这些发现与以前的证据一致，即伴有抑郁症的IGD受试者可能在ACC和DMN相关的大脑区域之间具有超连接性，这反映了他们难以抑制DMN（20）。 然而，基于sgACC的FC分析显示sgACC和左前叶之间的FC在伴有抑郁症的IGD受试者中明显弱于其他组。 既往研究表明前后DMN在抑郁状态下具有异步活动模式（48）。 我们对弱sgACC前体FC的发现支持了先前的研究，该研究证实了抑郁症中前后DMN之间FC的变化（49）。 此外，在伴有抑郁症的IGD受试者的持续注意力任务中，弱的sgACC-前体连接性与高遗漏错误率相关。 患有抑郁症的IGD受试者中遗漏错误的频率较高表明，当涉及抑郁症时，IGD受试者的注意力问题更为明显。 sgACC-前体连接和遗漏错误率之间的显着相关性支持这样的假设，即DMN的FC改变导致注意力过程中的损伤。

与其他组相比，伴有抑郁症的IGD受试者表现出较弱的pgACC FC与正确的dmPFC和右侧SMA。 已经表明，dmPFC受多巴胺的支配，并与刺激的显着和动机值的调节有关（50）。 dmPFC与重新评估情绪刺激有关（51据报道，抑郁症患者中dmPFC与其他大脑区域的FC改变（）52, 53）。 dmPFC也被认为在成瘾神经电路中发挥重要作用（54）。 总之，改变的dmPFC FC可能是令人上瘾的互联网游戏使用和抑郁之间的关键联系。 此外，先前的研究表明，pgACC和dmPFC之间的FC与经颅磁刺激（TMS）治疗的反应密切相关（55并且安非他酮增加了dmPFC中的静止状态FC（56）。 改变dmPFC的FC作为IGD合并抑郁症患者的治疗干预的目标具有显着的潜力。 此外，SMA与行为的认知控制有关（57），报告了IGD中SMA的结构或功能变化（58, 59）。 我们在SMA中改变FC的发现可能与过度游戏的行为控制减少有关。

与对照相比，IGD受试者在pgACC和左IFG / AI之间显示出更强的FC。 此外，没有合并抑郁症的IGD受试者表现出更强的pgACC-IFG / AI连接性，这与基于短期满意度的反映决策倾向的更高认知冲动性显着相关（60）。 因为左IFG / AI是SN的种子区域（61），这些发现与我们的期望是一致的，即具有IGD的受试者将增加具有SN种子的rACC的FC。 SN和其他脑网络之间的相互作用已经被认为有助于成瘾中观察到的动机，情感和认知特征（62）。 我们目前的结果和以前的证据（63）表明SN中的FC改变，尤其是DMN和SN之间的超连接，在IGD的病理生理学中起关键作用。 没有合并抑郁症的IGD受试者也显示出比左侧dlPFC更强的sgACC FC比其他组更强。 脑网络之间的异常功能性相互作用已被提出作为IGD病理生理学的一部分（64, 65）。 DMN与中央执行网络之间的超连接也可能是IGD背后的神经生物学因素。

这项研究存在一些局限性。 首先，这项研究是横断面的，尽管这项研究调查了抑郁症和IGD的共病，但目前还没有关于这两种疾病之间因果关系的信息。 需要进一步的纵向研究来正确解释当前的成像结果。 其次，这项研究涉及少数受试者，只关注大脑的某些区域，即使IGD与抑郁之间的关系可能涉及复杂的神经生物学机制。 探索大量受试者的大脑连通性而不关注特定的感兴趣的种子区域将是有帮助的。 第三，该研究仅针对男性受试者进行。 以前的研究表明IGD在女性中越来越常见（66）。 为了使这项研究的结果更广泛，应进一步研究男女成瘾者。 最后，该研究并未充分控制可能影响抑郁症与IGD之间关系的变量，并且该研究并未充分阐明IGD中的脑与行为关系。 进一步的研究将需要更广泛地考虑受试者的临床特征，这可能与他们不受控制的互联网游戏有关。

总之，抑郁和非抑郁的IGD患者的基于ACC的FC模式不同。 患有共病抑郁症的IGD受试者显示DMN中的特异性FC改变。 前后DMN之间改变的FC可能与伴有抑郁症的IGD受试者的注意力受损过程相关。 患有共病抑郁症的IGD受试者在ACC和dmPFC之间也具有弱FC，反映了情绪刺激的受损调节。 我们的静息fMRI结果表明IGD与抑郁症之间存在强烈关联存在神经生物学基础，这可能是未来的重要治疗靶点。

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道德声明

涉及人类参与者的所有程序均按照机构和国家研究委员会的道德标准以及1964赫尔辛基宣言及其后来的修订进行。 实验方案由韩国首尔延世大学Severance医院的机构审查委员会批准。

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作者贡献

DL和Y-CJ构思并设计了这项研究。 JL招募了参与者并获得了成像数据。 DL起草了手稿。 KN和Y-CJ批判性地审阅了手稿并提供了重要的知识内容。 所有作者都严格审查并批准了本手稿的最终版本以供发表。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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脚注

资金。 这项研究由大韩民国卫生与福利部韩国心理健康技术研发项目（HM14C2578）资助。

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