食欲素受体：药理学和治疗机会（2012）

Annu Rev Pharmacol Toxicol。 作者手稿; 可在PMC 2012 Feb 10中找到。

以最终编辑形式发布为：

PMCID：PMC3058259

NIHMSID：NIHMS277744

可在以下位置获得发布者对本文的最终编辑版本： Annu Rev Pharmacol Toxicol

请参阅PMC中的其他文章 引用 已发表的文章。

转到：

抽象

食欲素-A和-B（也称为hypocretin-1和-2）是在下丘脑外侧产生的神经肽，其通过OX1和OX2受体促进唤醒的许多方面。 事实上，它们对于正常的清醒是必要的，因为产生食欲素的神经元的损失导致人类和啮齿动物的嗜睡症。 这引起了人们对开发小分子食欲素受体拮抗剂作为治疗失眠症的新疗法的极大兴趣。 Orexin拮抗剂，特别是阻断OX2或OX1和OX2受体的那些，明显促进动物的睡眠，临床结果令人鼓舞：有几种化合物正在进行III期试验。 由于食欲素系统主要促进唤醒，这些新化合物可能会改善失眠，而不会引起目前药物的许多副作用。

关键词： hypocretin，失眠，催眠，镇静，发作性睡病，药物滥用

引言

在1998中，两组寻找新的信号分子独立地发现了食欲素神经肽及其受体。 Sakurai，Yanagisawa和他的同事们（1）这些肽命名为orexin-A和-B，因为它们最初被认为是促进摄食（术语orexin来自 orexis，希腊语中的食欲）。 由de Lecea和Sutcliffe领导的团队（2）它命名为hypocretin-1和-2肽，因为它们是在下丘脑中产生的，并且与肠肽的肠促胰岛素家族有一些相似之处。 在过去十年中，已经清楚的是，尽管食欲肽对喂食和食欲只有适度的影响，但它们对唤醒和睡眠的影响是深远的。 事实上，嗜睡症是最常见的嗜睡原因之一，是由产生食欲素的神经元的丧失引起的，这引起了人们对开发食欲素拮抗剂作为促进睡眠和治疗失眠的新方法的浓厚兴趣。

临床上使用的几乎所有催眠药都会增强γ-氨基丁酸（GABA）信号传导或改变单胺信号传导，但这些神经递质影响许多脑功能，这可能导致副作用，例如不稳定的步态和混乱。 相比之下，预计食欲素拮抗剂可以促进睡眠，减少副作用，最近的大型临床研究看起来很有希望。 在本文中，我们回顾了食欲素信号传导的神经生物学，最近使用食欲素拮抗剂的临床前和临床研究，以及这些化合物在治疗失眠和其他疾病中的潜在应用。

OREXIN信号概述

食欲素肽

Orexin-A和-B来源于前原 - 食欲素的裂解（1, 2）。 Orexin-A由具有两个二硫键的33氨基酸组成，orexin-B是28氨基酸的线性肽，可能形成两个α螺旋（3）。 每个肽在C末端酰胺化，并且食欲素-A的N末端也用焦谷氨酰残基环化。 这些肽包装在致密的核心囊泡中，很可能是突触释放的（2）。 关于食欲素的动力学知之甚少，但是食欲素A似乎会诱发更持久的行为效应，可能是因为翻译后的修饰（1, 4）。 orexin肽在人和小鼠之间高度保守，具有相同的orexin-A序列，并且在orexin-B中仅有两个氨基酸取代（1）。 包括斑马鱼在内的许多其他脊椎动物也会产生食欲素，但无脊椎动物似乎缺乏类似食欲素的肽。

食欲素肽由下丘脑中的一组神经元产生，其围绕穹窿并延伸穿过外侧下丘脑。 人脑含有50,000-80,000产生食欲素的神经元（5, 6），这些细胞对许多大脑区域有广泛的预测（7）。 一些最重的预测是调节唤醒和动机的细胞核，包括蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，结节乳头核（TMN）的组胺能神经元，中缝核的5-羟色胺能神经元和腹侧被盖的多巴胺能神经元。面积（VTA）（图1）。 食欲素神经元还支配基底前脑中的胆碱能神经元和非胆碱能神经元，并直接投射到皮层。 通过这些预测，食欲素系统可以很好地协调激活涉及唤醒各个方面的许多神经系统。

图1 

食欲素系统有助于将激励信号整合到唤醒反应中。 该示意图总结了推定的途径，通过该途径，与睡眠，压力，动机和饥饿相关的信号激活食欲素神经元以驱动唤醒的各个方面。 ...

食欲素神经元也很好地响应各种神经信号（8, 9）。 他们接受来自大脑区域的强烈输入，这些大脑区域介导对压力和自主神经张力的反应，例如扁桃体和岛状皮质，以及调节奖励和动机的细胞核，例如伏隔核和VTA。 与昼夜节律和清醒时间相关的信息可能通过下丘脑背内侧核（DMH）影响食欲素神经元（10）。 通过整合来自这些不同输入的信息，食欲素神经元可以在各种条件下适当地促进唤醒。 尽管尚未证实，但夜间对orexin神经元的不适当激活可能导致失眠，因为失眠症患者经常表现出过度兴奋的迹象，如代谢率和交感神经张力增加（11, 12).

食欲素受体

食欲素肽选择性结合OX1和OX2受体（OX1R和OX2R，也称为HCRTR1和HCRTR2）（1）。 这些是G蛋白偶联受体，具有7-跨膜结构域和与其他神经肽受体的某些相似性。 OX1R和OX2R在哺乳动物中非常保守，在人和大鼠之间的氨基酸序列中具有94％同一性（1).

OX1R以高亲和力结合orexin-A（IC50 20 nM在竞争性结合试验中），但它对orexin-B的亲和力相当低（IC50 420 nM）（图2）。 在用OX1R（EC）转染的CHO细胞中测量钙瞬变时，对orexin-A的这种选择性更加明显。50 食欲素-A的30 nM与食欲素-B的2,500 nM相比（）1）。 OX2R与OX64R具有1％氨基酸同源性，但选择性较低，同时具有高亲和力的orexin-A和-B（IC）50 分别为38 nM和36 nM）（1）。 尽管它们与其他神经肽受体具有一些结构相似性，但OX1R和OX2R对神经肽Y，促胰液素或类似肽都没有任何显着的亲和力（1, 13).

图2 

食欲素信号传导机制。 Orexin-A通过OX1R和OX2R发出信号，而orexin-B主要通过OX2R发出信号。 由G蛋白介导的细胞内级联增加细胞内钙并激活钠/钙交换剂，其去极化 ...

OX1R和OX2R mRNA在大脑中以与食欲素神经末梢类似的模式广泛表达（14）。 一些细胞核如蓝斑仅表达OX1R mRNA，而其他细胞如TMN仅表达OX2R mRNA。 许多区域如中缝核，VTA，杏仁核和皮质都产生这两种受体，但是OX1R和OX2R是否由相同的神经元表达仍然是未知的。 绘制食欲素受体的最可靠研究检测了mRNA的分布; 应该谨慎地观察使用免疫染色检测食欲素受体蛋白的研究，因为许多目前的抗血清可以产生非特异性染色。

大多数研究都集中在大脑上，但是其他地方可能会产生少量的食欲素及其受体。 睾丸含有适量的prepro-orexin mRNA，但受体表达似乎很低（1, 15）。 在肾上腺皮质中检测到Orexin和OX2R mRNA（15, 16）。 产生食欲素的神经元也被描述在胃和小肠的粘膜下和肌间神经丛中（17），但这种说法是有争议的，因为它可能代表与食欲素抗血清交叉反应的类似orexin的肽（18）。 由于大脑外的orexin肽表达似乎很低，orexin拮抗剂不太可能产生实质性的外周效应。

食欲素受体信号机制

大量研究表明，食欲素能使神经元去极化并增加兴奋性和激发率几分钟（19–22）。 通常，OX1R被认为与G耦合q，和OX2R可以通过G发出信号q 或者Gi/Go，但耦合机制似乎因细胞类型不同而未在神经元中进行彻底检查（16, 23).

食欲素的急性作用由几种离子机制介导。 一些神经元可能通过抑制钾通道变得更加兴奋，包括GIRK（G蛋白调节的内向整流）通道（24）。 此外，通过食欲素受体的信号传导可通过电压门控钙通道，瞬时受体电位通道或细胞内储存诱导细胞内钙的快速和持续升高（1, 25–27）。 最后，钠/钙交换剂的激活可以促进靶神经元的激发（28, 29）。 除了这些突触后效应外，食欲素还能突触神经末梢，诱导GABA或谷氨酸释放，从而对下游神经元产生更复杂的影响（21, 25）。 食欲素信号传导也可以产生神经元兴奋性的持久增加：在VTA中，食欲素增加了 N - 甲基D- 细胞膜中的天冬氨酸（NMDA）受体，使神经元对谷氨酸的兴奋作用产生更多响应数小时（30, 31）。 通过这些机制，认为食欲素通常激发促进唤醒的许多方面的神经元。

产生食欲素的神经元还产生谷氨酸，强啡肽和可能来自前 - 强啡肽的其他神经肽（32, 33）。 关于这些共同神经递质的作用或它们被释放的条件知之甚少，但它们可能具有生理学意义。 例如，食欲素激发TMN神经元，强啡肽的共同给药也降低了抑制性突触后电位，协同增强TMN神经元的激发（34）。 此外，与仅缺乏食欲素肽的小鼠相比，缺乏食欲素神经元的小鼠具有更强的肥胖倾向和快速眼动睡眠（REM）失调（35, 36）。 因此，食欲素拮抗剂可以阻断食欲素的作用，但是核心蛋白质的神经递质可能仍然具有生理作用。

OREXIN系统的功能

食欲素和控制睡眠和觉醒

食欲素对唤醒和睡眠产生一些最有效的行为影响（图1）。 将orexin-A或-B注射到啮齿动物的大脑中可显着增加数小时的觉醒，可能是通过直接激发蓝斑，TMN，中缝核，基底前脑和皮质中的神经元（4, 20, 37–40）。 食欲素神经元在清醒期间具有生理活性 - 尤其是运动活动时的清醒 - 然后在非REM和REM睡眠期间沉默（41–43）。 因此，在大鼠的活动，清醒期间，食欲素-A的细胞外水平高，并且在睡眠期间降至其峰值水平的大约一半（44）。 在松鼠猴中可以看到类似的模式; 最高水平发生在一天结束时，如果猴子在夜间保持清醒，则保持高水平（45）。 因此，在啮齿动物和灵长类动物的正常活动期间，食欲素可能促进唤醒。 在人类中，脑脊液（CSF）食欲素水平的日变化似乎要小得多（46, 47），但这可能是因为脑脊液一般是从腰椎区域收集的，远离主要的释放部位。

在缺乏食欲素信号的人和小鼠中，食欲素调节正常觉醒的必要性是显而易见的。 患有发作性睡病的个体患有慢性，通常是严重的嗜睡，并且具有完全发作性睡眠表型的患者除了食欲素A的CSF水平显着降低之外，产生食欲素的神经元大约减少90％（5, 33, 48, 49）。 Orexin肽敲除小鼠似乎也有严重的困倦，在活动期间无法长时间保持清醒（50, 51）。 有趣的是，这些小鼠的清醒总量几乎正常，但它们的尾流比正常情况要短得多，并且它们从清醒过渡到睡眠状态（52）。 具有破坏的食欲素信号传导的大鼠和狗也具有相似的行为，短暂的睡眠中断了短暂的清醒（53, 54）。 这些观察结果提供了令人信服的证据，即食欲素肽对于正常维持和稳定清醒是必需的。

除了慢性白天嗜睡，发作性睡病还会产生可能反映REM睡眠失调的症状。 通常，REM睡眠仅在通常的睡眠期间发生，但在患有发作性睡病的人和动物中，REM睡眠可在一天中的任何时间发生（图3）（36, 55, 56）。 此外，当打瞌睡或醒来时，发作性睡眠的个体通常会有一两分钟的生动性催眠幻觉或睡眠麻痹，尽管这些症状也可能发生在被剥夺睡眠的正常人身上。 最引人注目的是，患有发作性睡病的人经常会出现短暂的瘫痪事件，称为猝倒症，由强烈的积极情绪引发，例如与笑或听到笑话有关的情绪。 轻度发作可能表现为脸部或颈部的微弱无力只持续几秒钟，但在严重发作时，个体可能会崩溃到地面并保持不动，尽管完全清醒一到两分钟（57）。 具有基因破坏的食欲素信号传导的小鼠和狗在清醒过程中也会突然发生猝倒事件（50, 51, 54）。 所有患有发作性睡病的人中大约有一半缺乏猝倒，并且他们经常有较少的严重催眠幻觉和睡眠麻痹。 这些受影响较小的个体中大多数具有正常的食欲素水平的食欲素水平，这表明它们可能对产生食欲素的神经元的损伤较小（49, 58）。 需要更多的临床研究来确定食欲素拮抗剂是否会引起幻觉，瘫痪或REM睡眠失调的其他迹象，因为食欲素信号传导的急性阻断可能与长期丧失食欲素肽的那些产生不同的影响。

图3 

对于24 h，在连续卧床休息的对照和发作性睡眠受试者中平均快速眼动（REM）睡眠量。 在7和8 AM之间开始录音，并允许受试者随意睡觉（n =每组中的10）。 改编自参考 ...

关于OX1R和OX2R在控制唤醒和睡眠方面的具体作用知之甚少。 小鼠中OX1R的遗传缺失对觉醒和睡眠无明显影响（59），但OX2R的破坏产生适度的嗜睡而没有猝倒（60）。 缺乏这两种受体的小鼠具有类似于食欲素肽敲除小鼠中所见的严重困倦，并且它们也表现出一些猝倒（61）。 综合考虑，这些观察结果表明，阻断OX2R的药物应该在促进睡眠方面具有中等效果，阻断OX1R和OX2R的药物应该非常有效。

食欲素和控制食欲，奖励和其他行为

顾名思义，食欲肽也被认为在控制食欲方面发挥了一定作用。 在光照期间给药时，食欲素会增加大鼠的食物摄入量，尽管反应比使用神经肽Y等经典食欲刺激肽的反应要小得多（1, 62）。 然而，当在大鼠正常进食的黑暗时期给予食欲素A时，它不会增加食物摄入量，这表明在光照期间进食的增加可能是由于唤醒的增加（63）。 尽管如此，orexin神经元明显地对食欲信号做出反应：一些研究表明1-2禁食天数激活了食欲素神经元，大致使前原 - 食欲素mRNA加倍（1, 64）。 在某种程度上，这些食欲信号可能是由下丘脑弓状和腹内侧核的神经输入介导的（8, 9）。 此外，食欲素神经元直接对代谢信号作出反应：它们受到生长素释放肽或低葡萄糖水平（指示饥饿）的激发，并被瘦素（充足的能量储存指示）抑制（65–67）。 当被剥夺食物超过12 h时，小鼠的清醒和运动活动更多，这可能是刺激觅食的饥饿反应。 然而，缺乏食欲素神经元的小鼠在食物被剥夺时表现出更小的反应，这表明与饥饿有关的信号通过食欲素神经元起作用，以驱动唤醒，觅食和其他适应行为（66).

唤起对饥饿的反应可能是食欲素系统在应对显着和潜在有益刺激方面更广泛作用的一部分。 VTA的多巴胺能神经元强烈神经支配伏隔核神经元，这种中脑边缘通路在大多数滥用药物成瘾中起着重要作用。 这种途径也可能有助于日常刺激的享乐和激励方面，如食物和性行为。 食欲素神经元被食物或吗啡等奖励激活（64, 68）和orexins通过OX1R和OX2R直接激发VTA和伏隔核的神经元（69, 70）。 Orexins还可以通过增加细胞表面NMDA受体的表达数小时来使VTA神经元更易兴奋（30, 31）。 这种形式的长期增强可能是反复用可卡因治疗的大鼠中所见的运动致敏的基础，因为这两种反应都可以通过用OX1R拮抗剂预处理来阻断（30, 71）。 因此，食欲素可以急性地和长期地增强促使动物寻求药物，食物或其他奖励的途径中的活性。

食欲素神经元也可能有助于对某些形式的压力的行为和自主反应（72）。 压力刺激如足部休克激活食欲素神经元，最有可能通过促肾上腺皮质激素释放因子（73）。 当面对笼中入侵者小鼠的压力时，orexin肽基因敲除小鼠的血压和运动增加幅度小于野生型（WT）小鼠（74）。 此外，OX1R / OX2R拮抗剂almorexant可减少对各种压力因子的自主反应，特别是那些需要高度警惕的压力因子（75）。 尽管如此，几乎没有证据表明食欲素拮抗剂可以减轻焦虑，但是，食欲素是否能够调节对压力的反应而不依赖于它们对唤醒的影响仍然是一个悬而未决的问题。

食欲肽也影响自主控制和代谢。 食欲素直接激发调节自主神经张力的神经元（76, 77）和orexins增加血压，心率，交感神经张力和血浆去甲肾上腺素（78）。 在正常情况下，食欲素可能对基础自主神经张力和代谢率影响很小，因为食欲素肽敲除小鼠的血压略低，而缺乏食欲素神经元的小鼠在休息期间能量消耗较低且轻度肥胖（35, 79, 80）。 事实上，许多嗜睡症患者虽然进食量低于正常值，但轻度超重（81, 82）。 这可能是由于较低的代谢率或可能较少的体力活动，因为食欲肽肽基因敲除小鼠的运动活性比正常小得多（51, 83).

综合考虑，这些行为和生理效应表明食欲素神经肽协调唤醒的许多方面。 食欲素促进和稳定清醒，抑制和调节REM睡眠，并增加运动和交感神经张力。 最有可能的是，食欲素系统在整个清醒期间都处于活跃状态，并且当由内部信号（例如压力或外部信号，例如奖励的前景）驱动时，它可能特别活跃。 这些观察结合当前疗法的局限性提供了开发食欲素拮抗剂作为减少唤醒和改善失眠的新颖且选择性方法的主要原理。

失眠

失眠概述

失眠是一个常见的临床问题，对个人和社会有很多影响。 失眠的人通常难以开始或保持睡眠，白天的后果包括疲劳，注意力不集中，以及上学或工作困难。 大多数人都经历过与压力，疾病或时间表变化相关的短暂性失眠，但10-20％的人患有慢性失眠症 - 即每周睡眠时间超过3晚的持续性麻烦（84, 85）。 患有失眠症的人经常会出现白天疲劳，情绪低落和生活质量下降，其程度与患有充血性心力衰竭或抑郁症的人相当（86）。 失眠症患者的生产力下降，失踪率下降，患抑郁症或药物滥用的风险增加（87, 88）。 在1995中，美国失业的直接成本估计为每年10亿美元，其中药物消耗额为14亿（89），现在的成本肯定要高得多。

失眠是一种个体易于睡眠中断的疾病，多种因素会使睡眠恶化（90）。 失眠症在女性和老年人中更为普遍，在患有抑郁症，焦虑症，痴呆症，药物滥用和其他精神疾病的人群中很常见。 适应不良的行为，例如不规则的就寝时间，重度咖啡因的使用以及酒精依赖性通常都会产生影响。 失眠也发生在扰乱睡眠的疾病中，例如疼痛，睡眠呼吸暂停，不安腿综合征和昼夜节律紊乱，其中体内时钟与所需的就寝时间不同步。 偶尔，失眠症没有明显的医学或精神病因，被认为是原发性失眠症。 因此，许多临床医生首先关注的是治疗患者的抑郁症，适得其反的行为或其他加重因素（91），但这些方法有时不充分或不切实际，许多患者从促进睡眠的药物中受益。

目前治疗失眠症

医生经常用苯二氮卓受体激动剂（BzRAs）治疗失眠，这是GABA的正向变构调节剂A 广泛抑制神经元活动的信号。 非苯并二氮杂卓（例如，唑吡坦，扎来普隆）在结构上不同于传统的苯二氮卓类药物（例如，劳拉西泮，地西泮），并且一些优先结合α1 GABA的亚基A 受体。 它们如何促进睡眠是未知的，但它们可能增强GABA能抑制唤醒促进神经元并全面减少皮质活动。 BzRAs经常加速睡眠的开始，减少睡眠唤醒的次数，并且可以增加睡眠的总量。 一些研究也显示出白天警觉性和幸福感的改善（92）。 对BzRAs的耐受性并不常见，两项关于非苯二氮卓类药物的研究表明，对于6月，疗效良好（92, 93).

镇静抗抑郁药如曲唑酮，阿米替林和多虑平也很常用于治疗失眠，可能是因为它们可能会改善伴随的抑郁症，并且可能不太可能引起耐受和依赖。 这些药物如何促进睡眠尚不清楚，但它们可能通过阻断促进苏醒的神经递质如血清素，组胺，去甲肾上腺素和乙酰胆碱的作用来实现。 虽然抗抑郁药是最受欢迎的催眠药，但对失眠症的疗效和安全性几乎没有临床研究（94).

多种其他药物用于治疗失眠。 褪黑激素和褪黑激素激动剂ramelteon在改善睡眠发作方面具有中等效果，除偶尔出现头痛外几乎没有副作用（95）。 Ramelteon并没有像预期的那样被广泛开处方，可能是因为睡眠的改善是适度的，患者对BzRAs提供的镇静作用很小。 抗精神病药如奥氮平可以非常镇静，但它们具有相对高的副作用发生率。 抗组胺药苯海拉明在非处方睡眠助剂中很受欢迎，但与抗抑郁药一样，很少有研究涉及这种和其他老年药物的临床有效性和安全性。

当前催眠药的局限性

大多数用于治疗失眠的药物会改变广泛作用的GABA，单胺能和胆碱能系统中的神经传递，因此这些药物可产生各种不良反应的事实并不令人惊讶（表1）。 GABA是大脑中的主要抑制性神经递质，它几乎影响所有行为系统，包括控制认知，步态，平衡和情绪的行为系统。 BzRAs通常耐受性良好，但早晨的镇静和精神模糊可能是麻烦的，特别是对于长效药物。 偶尔，患者可能在给药期间发生健忘症，并且偶尔会出现BzRA导致梦游和类似行为。 BzRA停止后，可能会出现反复失眠一两夜，主要是短效药物。 呼吸抑制不是正常剂量的常见问题，但这些镇静剂会加重睡眠呼吸暂停。 在老年人中，跌倒，受伤和混乱在BzRA和抗抑郁药中更常见（96, 97）。 BzRA的依赖和滥用可能是一个问题，特别是对有药物滥用史的患者（98, 99).

表1 

常规催眠药的副作用和食欲素拮抗剂的潜在作用。 常规药物的副作用已有详细记载，但对食欲素拮抗剂的临床效果知之甚少。 一些效果，如早晨镇静 ...

一些医生认为抗抑郁药比BzRAs更安全，但一般来说，副作用更常见于前者。 与BzRAs一样，副作用可能包括白天镇静和混淆。 具有抗胆碱能特性的抗抑郁药可引起口干或尿潴留，阻断去甲肾上腺素能信号传导的抗抑郁药偶尔会引起直立性低血压。 体重增加和心律失常也是一个问题。 抗精神病药可以产生低血压，体重增加和锥体外系反应，抗组胺药可以导致镇静持续，认知受损和体重增加。

由于食欲素系统主要促进唤醒，因此食欲素拮抗剂具有选择性促进睡眠和减少副作用的潜力。 依赖和滥用应该不那么令人担忧，因为动物研究表明食欲素拮抗剂实际上减少了寻求药物（69, 100–102）。 不平衡和跌倒应该不是问题，因为没有证据表明食欲素系统直接影响平衡或步态。 过量服用的后果不应过于关注，因为食欲素拮抗剂不应显着抑制呼吸或影响血压。 orexin拮抗剂的潜在副作用，包括REM睡眠的去抑制，将在下面讨论，但总体而言，许多研究人员预计这些药物应促进睡眠，而不会出现许多现有药物的副作用。 此外，由于食欲素拮抗剂具有新的作用机制，因此它们具有改善已发现其他药剂无效的患者的失眠的潜力。 目前正在进行的临床研究应该更好地确定食欲素受体拮抗剂的益处和局限性。

OREXIN拮抗剂的药理学

几个小组已迅速开发并表征了小分子食欲素拮抗剂（综述参见参考文献） 103–106）。 许多这些化合物有效地增加啮齿动物和狗的睡眠，OX1R / OX2R拮抗剂almorexant和MK-4305促进人类睡眠（107, 107a).

临床前药理学

在发现食欲素后，葛兰素史克（GSK）开始研发拮抗剂，包括一系列杂环尿素化合物（108–110）。 其中，OX1R拮抗剂SB-334867已被广泛研究，因为它具有良好的临床前药代动力学并且容易获得（表2）。 它对OX1R的亲和力比对OX50R的亲和力高约2倍，但应谨慎观察一些使用高剂量的体内研究，因为这些剂量可能会阻断两种受体。 此外，GSK还描述了其他选择性拮抗剂，包括SB-408124和SB-410220，它们在结合研究中对人OX50R的选择性约为1倍，而SB-674042的选择性> 100倍（108, 109, 111, 112）。 在2009中，GSK宣布双重OX649868R / OX1R拮抗剂SB-2在大鼠和mar猴中促进REM和非REM睡眠（113）。 关于该分子的深入临床前药理学数据尚未公布，但SB-649868已进入II期临床研究（114).

表2 

一些主要的食欲素拮抗剂的结构及其对OX1和OX2受体的亲和力

在2007中，Actelion公布了一种有效的双重食欲素受体拮抗剂almorexant（ACT-078573）的详细描述50 13 nM和8 nM的值分别在人类OX1R和OX2R的基于细胞的测定中（103, 107）。 Almorexant似乎是OX1R的竞争性拮抗剂和OX2R的非竞争性拮抗剂（115）。 它具有高选择性，对90以外的其他潜在目标的亲和力很小; 它是〜大鼠和人类结合的~99％蛋白质; 在大鼠（8-34％）和狗（18-49％）中口服给药具有低至中等生物利用度; 它很好地穿透了大脑。 Almorexant对狗有很好的吸收（T最大 = 0.5-2 h）具有8-9 h的消除半衰期。 在活动期间给予大鼠的almorexant口服给药剂量依赖性地增加非REM和REM睡眠，并且在5治疗夜晚没有效果丧失（107, 116）。 相比之下，接受唑吡坦治疗的大鼠有更多的非快速眼动睡眠，但REM睡眠减少，并且在几个晚上的剂量下产生耐受性（107）。 然而，当在休息期间给予almorexant时，它对睡眠的影响较小，表明当orexin音调和尾流驱动高时药物最有效（107, 117）（但也参见参考文献 112）。 almorexant对自主神经张力的影响相对较小; 在允许探索的大鼠中，它略微降低了心率和血压，但在休息期间几乎没有影响（75）。 在犬中，它减少了运动活动而对体温，血压或心率没有显着影响（107）。 凭借这种有利的药理学和对动物的强烈睡眠促进作用，Actelion随后进行了almorexant的临床研究，如下所述。

默克公司开发了一系列不同结构类型的食欲素受体拮抗剂（104, 105, 118, 119）。 DORA-1是一种有效的双重食欲素受体拮抗剂，来自脯氨酸双酰胺系列（120）。 它在动物中具有良好的药理学性质，对OX1R和OX2R具有高亲和力，具有良好的脑渗透性，并且在大鼠中具有适度的生物利用度。 在体内，DORA-1阻断食欲素诱导的运动增加，并且剂量依赖性地促进大鼠的睡眠（121）。 另一种口服生物可利用的双重食欲素受体拮抗剂DORA-5起源于a N，N-- 二取代-1,4-二氮杂环庚烷支架（118, 122）。 该化合物在基于细胞的测定中是有效的，并拮抗大鼠背中缝神经元中食欲素A诱导的神经元放电。 DORA-5还可降低大鼠运动活动，有效降低主动苏醒，同时增加REM和非REM睡眠（122）。 MK-4305是来自二氮杂环庚烷系列的有效和选择性双重食欲素受体拮抗剂，在基于细胞的分析中表现出纳摩尔拮抗作用（OX1R IC）50 = 50 nM，OX2R IC50 = 56 nM），对6,000种受体和酶的选择性具有> 170倍的选择性。 该化合物可口服生物利用，具有良好的脑渗透性，并显示出大鼠脑中的orexin受体占有率。 在啮齿动物睡眠研究中，当以4305、10和30 mg / kg的剂量口服给药时，MK-100剂量依赖性地减少主动唤醒并增加REM和非REM睡眠1。 在这些令人鼓舞的临床前研究结果的支持下，MK-4305已进入临床开发阶段（123).

霍夫曼·拉罗什（Hoffmann–La Roche）开发了一种有效的OX2R拮抗剂，称为EMPA，与OX900R相比，与OX2R的结合具有超过1倍的选择性（124）。 该化合物减少了自发运动并阻断了食欲素-B片段诱导的运动增加，但其睡眠促进作用尚未公开。

Johnson＆Johnson的研究人员描述了有效的取代4-苯基-[1,3]二恶烷，其对OX800R的选择性大于2倍（125）。 该组最近报道JNJ-10397049（一种OX2R拮抗剂）和almorexant显着增加REM和非REM睡眠并降低主动苏醒（112）。 相反，OX1R拮抗剂SB-408124对大鼠的睡眠没有显着影响，支持了一般观察，即食欲素的唤醒促进作用主要由OX2R或OX1R和OX2R的组合介导。

其他公司已经确定了orexin拮抗剂，但现有数据主要限于体外表征（参见参考文献） 105 和 106 进行评论）。 Banyu Tsukuba研究所介绍了一系列四氢异喹啉酰胺化合物，它们对OX45R的选择性是OX250R的2-1倍，对一系列> 50的受体和酶具有良好的溶解性和选择性（126）。 Sanofi-Aventis为OX20R提供了几种拮抗剂的专利，选择性范围从600-到1-倍，以及OX5R对OX20R的1-至2-倍选择性的更均衡的拮抗剂。 Biovitrum报道的化合物的效力范围从30 nM到2 mM，用于OX1R。

临床药理学

没有任何食欲素受体拮抗剂已经提交给监管机构批准，但Actelion，GlaxoSmithKline和Merck都报告了针对失眠症的orexin受体拮抗剂的积极临床开发。

Actelion在2007中提供了关于almorexant的睡眠促进作用的令人鼓舞的第一阶段数据（107）。 在健康的年轻男性中，almorexant耐受性高达1000 mg，没有严重的不良事件（107）。 该化合物显示出快速吸收（T最大 = 1.0至2.3小时）并且基于从100mg至1000mg的剂量的血浆AUC测量，暴露的比例增加。 Almorexant具有双相消除动力学，半衰期为6.1至19.0小时。 200剂量高达1000 mg可显着降低进入非快速眼动睡眠的潜伏期，增加睡眠量，增加主观嗜睡感（107).

在II期，对原发性失眠的147患者进行双盲研究，在睡眠期之前给予200或400 mg almorexant剂量依赖性地将睡眠效率从~75％的基线提高到夜晚的~85％（127）。 相同剂量也有通过35-55分钟改善睡眠发作后醒来的趋势，并缩短持续睡眠的潜伏期。 睡眠潜伏期和睡眠量的主观印象也趋于改善。 正如预期的那样，进入REM睡眠的潜伏期略有缩短，REM睡眠量略有增加。 自2008以来，Actelion一直在使用剂量为100 mg和200 mg的Almorexant进行III期研究。

葛兰素史克公司报告称，他们的OX1R / OX2R拮抗剂SB-649868剂量依赖性地增加了10和30 mg的睡眠，这是一种失眠模型，其中健康志愿者的睡眠因噪声而中断（113）。 该化合物似乎也缺乏任何残留的早晨镇静作用。 对失眠症患者的研究表明，SB-649868可减少睡眠后持续睡眠和醒来的潜伏期，并延长总睡眠时间（114）。 由于未被描述的临床前毒性，SB-649868的开发在2007晚期被搁置，但目前被列为处于II期开发阶段（128）。 GSK与2008的Actelion合作开发用于治疗失眠症的almorexant。

MK-4305是由Merck开发的OX1R / OX2R拮抗剂，用于治疗失眠症。 该化合物具有良好的药代动力学特性和良好的临床前疗效（123）。 在2009中，默克在失眠患者中使用MK-4305进行了II期研究，在2010中，他们宣布MK-4305已进入III期开发阶段。

用食欲素拮抗剂引发和维持睡眠的这些改进为食欲素拮抗剂的开发提供了重要支持，作为失眠的新治疗方法。 几种独立开发的化合物显示出相似的效果，非REM和REM睡眠的增加与常规催眠药的模式不同。

潜在的不利影响

到目前为止，关于食欲素拮抗剂的不良反应的公开信息很少，但是根据现有证据和食欲素阻断的预测效果，可以预期食欲素拮抗剂将具有比许多现有催眠药更好的不良事件谱。 （表1）。 食欲素拮抗剂可能有其独特的关注点，需要额外的临床数据。 然而，与BzRAs不同，它们应该几乎没有滥用或不稳定步态的可能性，并且与镇静抗抑郁药不同，它们不太可能引起自主神经副作用，例如矫正。

对于在醒来时继续阻断食欲素信号传导的药物，早晨或白天的嗜睡可能是一个问题。 可能这种困倦与其与BzRAs呈现的方式不同，因为患有发作性睡病的人经常在醒来时感到警觉，然后在当天晚些时候昏昏欲睡。 因此，在临床试验中，重要的是监测整天的嗜睡，而不仅仅是在早晨。

与其他催眠药不同，食欲素拮抗剂可能会导致睡眠障碍的一些失调，如发作性睡病所遇到的那样。 睡眠开始或醒来时可能会发生催眠幻觉和睡眠麻痹，尽管尚未有报道。 一般来说，这些症状令人不安但稍纵即逝，并且应该通过患者教育和减少剂量来控制。 猝倒症的可能性是一个更大的问题，因为突然摔倒可能会造成伤害，但嗜睡症患者在睡眠期间很少发生猝倒，尽管受体阻滞程度很高，但大鼠，狗和人体中没有观察到粪便症的猝倒（107）。 然而，这些研究可能忽略了顽固性的倾向，因为它通常由强烈的积极情绪引发（例如，嘲笑一个好笑话）并且很难在实验室中引发（57, 129）。 此外，大多数研究允许动物和受试者入睡，这可能掩盖了任何猝倒的倾向。 最有可能的是，只有在与预期的临床使用不一致的特殊情况下，例如患者在服用高剂量的食欲素拮抗剂后处于清醒和社交状态时，才会引起猝倒。

考虑到食欲素促进清醒和抑制REM睡眠，人们可能会发现奇怪和令人惊讶的是，一些患有嗜睡症的人可能会出现中度分散的睡眠，非快速眼动睡眠期间的梦游以及REM睡眠期间称为REM睡眠行为障碍的运动（130）。 可能这些症状是慢性食欲素缺乏或神经元损伤的结果，而不是那些产生食欲素的神经元。 由于这些症状很难用现有模型解释，因此预测它们是否可能与食欲素拮抗剂一起发生是困难的。 然而，在狗中，almorexant在睡眠期间增加了肢体远端部分的抽搐（107），临床研究应监测睡眠的运动或其他中断。

食欲素信号似乎增强调节奖赏和动机的中脑边缘通路中的活性，并且该系统中活性的降低可能恶化情绪或动机。 患有发作性睡病的人可能有更高的抑郁症患病率（131虽然不知道这是否是减少食欲素信号传导或对慢性病挑战的反应的直接后果。 或者，抑郁症患者更好的睡眠可以改善情绪。 由于许多失眠患者患有抑郁症，临床医生应该注意情绪的任何变化。

BzRAs可以抑制呼吸并加重阻塞性睡眠呼吸暂停或严重的肺部疾病，过量可能是致命的，特别是如果与酒精或其他镇静剂一起使用。 由于orexin敲除小鼠的基线通气相对正常（132），食欲素拮抗剂似乎不太可能显着减少呼吸驱动。 但是，它们可能会降低对高碳酸血症的反应。 高水平的CO2 增加呼吸频率和潮气量，食欲素拮抗剂可以减弱这种反应，尤其是在清醒时（132, 133）。 因此，仔细评估高碳酸血症患者中的食欲素拮抗剂可能是明智的，例如患有严重慢性阻塞性肺病（COPD）或呼吸肌无力的个体。

食欲素是否影响人的食欲或代谢仍不清楚，但患有发作性睡病的人和小鼠往往略微超重，尽管显然食物摄入量低于正常值（35, 80, 81）。 因此，食欲素缺乏可能降低代谢率，并且如果长期施用，食欲素拮抗剂可以促进轻度体重增加。 在实践中，食欲素拮抗剂将主要在夜间给予，并且白天正常的食欲素信号应当抵消夜间新陈代谢或饥饿的任何减少。

BzRAs和镇静抗抑郁药可以产生不稳定的步态，头晕和跌倒，但这些不太可能与食欲素拮抗剂有关，因为小脑和前庭核基本上缺乏食欲素纤维和受体（7, 14）。 Orexin敲除小鼠以正常速度运行（51, 83），用EMPA或almorexant处理的大鼠在旋转杆上平衡良好（124, 134）。 对人体中的almorexant进行的初步研究表明，给药后体内摇摆1-3 h仅有少量增加（135因此，orexin拮抗剂似乎不太可能显着增加跌倒的风险。

嗜睡症患者应该避免使用食欲素拮抗剂，因为它们可能会使一些患者的症状恶化。 在产生食欲素的神经元受损的其他疾病中，例如帕金森病和严重的创伤性脑损伤，这些化合物在白天也可能具有更高的产生类似发作性睡病的风险（136–138）。 因此，在那些患者中，临床医生可能会考虑以低剂量开始治疗。

一些研究人员质疑产生类似发作性睡病的行为效应是否有价值（139）但总的来说，似乎食欲素拮抗剂应该促进睡眠，其副作用比目前许多催眠药更少，更少。 正在进行的临床试验正在密切关注与REM睡眠失调相关的任何症状，并观察睡眠不足，睡眠期间的运动以及情绪恶化也很重要。 对于具有允许白天正常的食欲素信号传导的有利动力学的化合物，白天镇静不应该是一个问题。

未来发展

哪些失眠患者可能从食欲素拮抗剂中获益最多？ 我们知道没有证据表明失眠症患者的食欲素异常高（49），但在大多数情况下，食欲素信号的任何减少应该使它更容易入睡和重新入睡。 这些药物可能对轮班工作人员或具有时差的人在生理活动期间尝试睡觉时特别有效，当时，食欲素调高。 它们也可能对许多具有高交感神经张力的失眠患者有帮助（11）因为高交感神经张力会延迟睡眠的开始（140并且交感神经激活可以通过激发食欲素神经元来促进唤醒。 特别是在老年人中，BzRAs会导致不平衡和混乱（141）因此，对于一些老年患者来说，食欲素拮抗剂可能是一个很好的选择，因为它们可能不太可能引起这些副作用。 另一方面，阻止食欲素信号传导的药物在患有焦虑或疼痛引起的失眠的人中可能效果较差; 没有证据表明食欲素拮抗剂会降低焦虑或提高感觉阈值，就像苯二氮卓类药物一样。

食欲素拮抗剂还可以提供治疗物质滥用和进食障碍如贪食症和夜间进食的新方法，因为它们可以降低中脑边缘奖赏系统中的活性。 在大鼠中，OX1R拮抗剂SB-334867可以减少可卡因，酒精或尼古丁的自我给药（100–102）。 在缺乏食欲素神经元的小鼠和用SB-334867治疗的小鼠中，对吗啡的条件性位置偏好（移至给药部位）大大减少（69）。 最近的研究还表明，SB-334867减少了为可卡因或高脂肪食品等有益的刺激而工作的动力（142）。 食欲素拮抗剂也可能有助于停药和维持戒断，因为用SB-334867治疗的小鼠和食欲肽肽敲除小鼠中吗啡戒断症状减少（143, 144）。 在寻求吸毒的动物中，通过OX1R拮抗剂减少了通过压力或其他暗示恢复寻求药物的能力（68, 145）。 SB-334867还可以通过阻断相同的奖励途径减少大鼠中常规和高脂肪食物的摄入量（146, 147）。 它还可以增强饱腹感，甚至促进啮齿动物的体重减轻（148）。 如果OX1R在人类中发挥类似的作用，那么选择性OX1R拮抗剂可能会减少对药物或食物的渴望，而不需要过多的镇静作用。

相反，食欲素激动剂的开发对于白天嗜睡的个体，尤其是患有发作性睡病的个体，可能是非常有帮助的。 小分子食欲素激动剂的开发可能具有挑战性，但是可能产生选择性增强食欲素信号传导的变构调节剂。 如果OX2R对中脑边缘活性贡献很小，那么选择性增强OX2R信号传导的化合物可能会促进觉醒，几乎没有成瘾的可能性。

食欲素系统的发现为唤醒和睡眠的神经生物学提供了许多见解，最近对动物和人类中的食欲素拮抗剂的研究令人鼓舞。 在接下来的几年里，我们期望更多地了解这些化合物的有效性，它们的安全性以及哪些失眠患者将受益最多。

致谢

该评论的撰写得到了美国国立卫生研究院（NS055367）和HL095491的支持。 作者欣赏T. Mochizuki，JK Walsh和JJ Renger对文本的深思熟虑的评论。

词汇表

  • TMN
  • 结节乳头核
  • VTA
  • 腹侧被盖区
  • DMH
  • 下丘脑背内侧核
  • GIRK频道
  • G蛋白调节的内向整流通道
  • NMDA
  • N - 甲基D天冬氨酸
  • 快速眼动（REM）睡眠
  • 睡眠阶段的特点是生动的梦，大脑皮质激活，眼跳运动和骨骼肌全身麻痹
  • 非快速眼动睡眠
  • 睡眠阶段，思想不太生动或完全无意识，皮质活动缓慢
  • CSF
  • 脑脊液
  • Hypnagogic幻觉
  • 在睡眠开始或结束时有梦幻般的幻觉
  • 睡眠瘫痪
  • 无法在觉醒或打瞌睡时移动
  • 昏倒
  • 部分或完全瘫痪，保持意识持续几秒钟至几分钟; 经常由强烈的积极情绪引发，如笑声
  • 运动致敏
  • 响应相同剂量的药物，运动量增加
  • 原发性失眠
  • 失眠不是由明显的精神病或医疗原因引起的
  • BzRAs
  • 苯二氮卓受体激动剂
  • 睡眠效率
  • 睡觉时睡觉时间的百分比
  • 睡眠开始后醒来
  • 睡眠开始后醒来的时间

脚注

披露声明

TES已就默克公司（Merck＆Co.），葛兰素史克（GSK），霍夫曼–拉罗什（Hoffmann-La Roche）和Actelion的食欲素拮抗剂问题进行了咨询。 CJW是Merck Sharp＆Dohme Corp.的员工，拥有股票并持有该公司的股票期权。

文学被引用

1。 Sakurai T，Amemiya A，Ishii M，Matsuzaki I，Chemelli RM，et al。 食欲素和食欲素受体：调节摄食行为的下丘脑神经肽和G蛋白偶联受体家族。 细胞。 1998; 92：573-85。 [考研]
2。 de Lecea L，Kilduff TS，Peyron C，Gao X，Foye PE，et al。 hypocretins：具有神经兴奋活性的下丘脑特异性肽。 Proc Natl Acad Sci USA。 1998; 95：322-27。 [PMC免费文章[考研]
3。 Lee JH，Bang E，Chae KJ，Kim JY，Lee DW，Lee W.新的下丘脑神经肽，人类hypocretin-2 / orexin-B的溶液结构。 Eur J Biochem。 1999; 266：831-39。 [考研]
4。 EspañaRA，Baldo BA，Kelley AE，Berridge CW。 hypocretin（orexin）的唤醒和睡眠抑制作用：基底前脑活动部位。 神经科学。 2001; 106：699-715。 [考研]
5。 Thannickal TC，Moore RY，Nienhuis R，Ramanathan L，Gulyani S，et al。 减少人类发作性睡病中的hypocretin神经元数量。 神经元。 2000; 27：469-74。 [考研]
6。 Fronczek R，Lammers GJ，Balesar R，Unmehop​​a UA，Swaab DF。 在Prader-Willi综合征中，下丘脑 - hypocretin（食欲素）神经元的数量不受影响。 J Clin Endocrinol Metab。 2005; 90：5466-70。 [考研]
7。 Peyron C，Tighe DK，van den Pol AN，de Lecea L，Heller HC，et al。 含有hypocretin（orexin）的神经元投射到多个神经元系统。 J Neurosci。 1998; 18：9996-10015。 [考研]
8。 Yoshida K，McCormack S，EspañaRA，Crocker A，Scammell TE。 对大鼠脑中食欲素神经元的传入。 J Comp Neurol。 2006; 494：845-61。 [PMC免费文章[考研]
9。 Sakurai T，Nagata R，Yamanaka A，Kawamura H，Tsujino N，et al。 通过遗传编码的示踪剂在小鼠中显示的食欲素/ hypocretin神经元的输入。 神经元。 2005; 46：297-308。 [考研]
10。 Chou TC，Scammell TE，Gooley JJ，Gaus SE，Saper CB，Lu J.背内侧下丘脑核在广泛的行为昼夜节律中的关键作用。 J Neurosci。 2003; 23：10691-702。 [考研]
11。 Bonnet MH，Arand DL。 失眠症和匹配的正常睡眠者的心率变异性。 Psychosom Med。 1998; 60：610-15。 [考研]
12。 Bonnet MH，Arand DL。 失眠，新陈代谢率和睡眠恢复。 J Intern Med。 2003; 254：23-31。 [考研]
13。 Holmqvist T，Akerman KEO，Kukkonen JP。 人类食欲素受体对食欲素的高特异性超过神经肽Y和其他神经肽。 Neurosci Lett。 2001; 305：177-80。 [考研]
14。 Marcus JN，Aschkenasi CJ，Lee CE，Chemelli RM，Saper CB，et al。 食欲素受体1和2在大鼠脑中的差异表达。 J Comp Neurol。 2001; 435：6-25。 [考研]
15。 Johren O，Neidert SJ，Kummer M，Dendorfer A，Dominiak P.Prepro-orexin和orexin receptor mRNAs在雄性和雌性大鼠的外周组织中差异表达。 内分泌。 2001; 142：3324-31。 [考研]
16。 Randeva HS，Karteris E，Grammatopoulos D，Hillhouse EW。 食欲素-A和功能性食欲素素2受体在人类成人肾上腺中的表达：对肾上腺功能和能量稳态的影响。 J Clin Endocrinol Metab。 2001; 86：4808-13。 [考研]
17。 Kirchgessner AL，Liu M. Orexin合成和肠道反应。 神经元。 1999; 24：941-51。 [考研]
18。 Baumann CR，Clark EL，Pedersen NP，Hecht JL，Scammell TE。 肠道神经元会产生hypocretin吗？ Regul Pept。 2008; 147：1-3。 [PMC免费文章[考研]
19。 Hagan JJ，Leslie RA，Patel S，Evans ML，Wattam TA，et al。 食欲素A激活蓝斑细胞发射并增加大鼠的唤醒。 Proc Natl Acad Sci USA。 1999; 96：10911-16。 [PMC免费文章[考研]
20。 Bourgin P，Huitron-Resendiz S，Spier AD，Fabre V，Morte B，et al。 Hypocretin-1通过激活蓝斑神经元调节快速眼动睡眠。 J Neurosci。 2000; 20：7760-65。 [考研]
21。 Liu RJ，van den Pol AN，Aghajanian GK。 Hypocretins（orexins）通过兴奋性直接和抑制间接作用调节中缝背核中的血清素神经元。 J Neurosci。 2002; 22：9453-64。 [考研]
22。 Arrigoni E，Mochizuki T，Scammell TE。 由食欲素/ hypocretin神经元激活基底前脑。 Acta Physiol。 2010; 198：223-35。 [PMC免费文章[考研]
23。 Karteris E，Randeva HS，Grammatopoulos DK，Jaffe RB，Hillhouse EW。 CRH和食欲素类型2受体在人胎儿肾上腺中的表达和偶联特性。 J Clin Endocrinol Metab。 2001; 86：4512-19。 [考研]
24。 Hoang QV，Bajic D，Yanagisawa M，Nakajima S，Nakajima Y.食欲素（hypocretin）对GIRK通道的影响。 J神经生理学。 2003; 90：693-702。 [考研]
25。 van den Pol AN，Gao XB，Obrietan K，Kilduff TS，Belousov AB。 突触前和突触后的作用和神经内分泌神经元的调节由新的下丘脑肽，hypocretin / orexin。 J Neurosci。 1998; 18：7962-71。 [考研]
26。 Kohlmeier KA，Inoue T，Leonard CS。 递增唤醒系统中的Hypocretin / orexin肽信号传导：小鼠背中缝和晚期背阔肌中细胞内钙的升高。 J神经生理学。 2004; 92：221-35。 [考研]
27。 Peltonen HM，Magga JM，Bart G，Turunen PM，Antikainen MS，et al。 TRPC3通道参与OX介导的钙振荡1 食欲素受体。 Biochem Biophys Res Commun。 2009; 385：408-12。 [考研]
28。 Burdakov D，Liss B，Ashcroft FM。 Orexin通过激活钠钙交换剂激发弓状核的GABA能神经元。 J Neurosci。 2003; 23：4951-57。 [考研]
29。 Acuna-Goycolea C，van den Pol AN。 神经内分泌proopiomelanocortin神经元被hypocretin / orexin激发。 J Neurosci。 2009; 29：1503-13。 [PMC免费文章[考研]
30。 Borgland SL，Taha SA，Sarti F，Fields HL，Bonci A. Orexin A在VTA中对诱导突触可塑性和对可卡因的行为敏感至关重要。 神经元。 2006; 49：589-601。 [考研]
31。 Borgland SL，Storm E，Bonci A. Orexin B / hypocretin 2增加谷氨酸能传递至腹侧被盖区神经元。 Eur J Neurosci。 2008; 28：1545-56。 [考研]
32。 Chou TC，Lee CE，Lu J，Elmquist JK，Hara J，et al。 食欲素（hypocretin）神经元含有强啡肽。 J Neurosci。 2001; 21：RC168。 [考研]
33。 Crocker A，EspañaRA，Papadopoulou M，Saper CB，Faraco J，et al。 在发作性睡病中同时丧失强啡肽，NARP和食欲素。 神经内科。 2005; 65：1184-88。 [PMC免费文章[考研]
34。 Eriksson KS，Sergeeva OA，Selbach O，Haas HL。 食欲素（hypocretin）/ dynorphin神经元控制GABAergic对tuberomammillary神经元的输入。 Eur J Neurosci。 2004; 19：1278-84。 [考研]
35。 Hara J，Yanagisawa M，Sakurai T.具有相同遗传背景和环境条件的食欲素敲除小鼠和食欲素神经元缺陷小鼠之间肥胖表型的差异。 Neurosci Lett。 2005; 380：239-42。 [考研]
36。 Kantor S，Mochizuki T，Janisiewicz AM，Clark E，Nishino S，Scammell TE。 食欲素神经元是REM睡眠的昼夜节律控制所必需的。 睡觉。 2009; 32：1127-34。 [PMC免费文章[考研]
37。 Piper DC，Upton N，Smith MI，Hunter AJ。 新型脑神经肽orexin-A调节大鼠的睡眠 - 觉醒周期。 Eur J Neurosci。 2000; 12：726-30。 [考研]
38。 Kohlmeier KA，Watanabe S，Tyler CJ，Burlet S，Leonard CS。 双重食欲素对背中缝和后背神经细胞的作用：嘈杂的阳离子电流激活和Ca的选择性增强2+ 由L型钙通道介导的瞬变。 J神经生理学。 2008; 100：2265-81。 [PMC免费文章[考研]
39。 Bayer L，Serafin M，Eggermann E，Saint-Mleux B，Machard D，et al。 hypocretin-orexin对亚层6b皮层神经元的独特突触后作用。 J Neurosci。 2004; 24：6760-64。 [考研]
40。 Eriksson KS，Sergeeva O，Brown RE，Haas HL。 食欲素/ hypocretin激活tuberomamillary nucleus的组胺能神经元。 J Neurosci。 2001; 21：9273-79。 [考研]
41。 Estabrooke IV，McCarthy MT，Ko E，Chou TC，Chemelli RM，et al。 食欲素神经元中的Fos表达随行为状态而变化。 J Neurosci。 2001; 21：1656-62。 [考研]
42。 Lee MG，Hassani OK，Jones BE。 在整个睡眠 - 觉醒周期中释放出已鉴定的食欲素/ hypocretin神经元。 J Neurosci。 2005; 25：6716-20。 [考研]
43。 Mileykovskiy BY，Kiyashchenko LI，Siegel JM。 已识别的hypocretin / orexin神经元中的活动的行为相关性。 神经元。 2005; 46：787-98。 [考研]
44。 Yoshida Y，Fujiki N，Nakajima T，Ripley B，Matsumura H，et al。 与明暗周期和睡眠 - 觉醒活动相关的大鼠细胞外hypocretin-1（食欲肽A）水平的波动。 Eur J Neurosci。 2001; 14：1075-81。 [考研]
45。 Zeitzer JM，Buckmaster CL，Parker KJ，Hauck CM，Lyons DM，Mignot E. Circadian和灵长类动物模型中的hypocretin的家庭抑制性调节：对巩固觉醒的影响。 J Neurosci。 2003; 23：3555-60。 [考研]
46。 Grady SP，Nishino S，Czeisler CA，Hepner D，Scammell TE。 健康男性受试者脑脊液orexin-A的日变化。 睡觉。 2006; 29：295-97。 [考研]
47。 Salomon RM，Ripley B，Kennedy JS，Johnson B，Schmidt D，et al。 对照组和抑郁对象的脑脊液hypocretin-1（Orexin-A）水平的日变化。 生物精神病学。 2003; 54：96-104。 [考研]
48。 Peyron C，Faraco J，Rogers W，Ripley B，Overeem S，et al。 早发性发作性睡病的一种突变和人类发作性睡眠脑中普遍缺乏hypocretin肽。 Nat Med。 2000; 6：991-97。 [考研]
49。 Mignot E，Lammers GJ，Ripley B，Okun M，Nevsimalova S，et al。 脑脊液hypocretin测量在发作性睡病和其他睡眠过度的诊断中的作用。 Arch Neurol。 2002; 59：1553-62。 [考研]
50。 Chemelli RM，Willie JT，Sinton CM，Elmquist JK，Scammell T，et al。 orexin基因敲除小鼠的发作性睡眠：睡眠调节的分子遗传学。 细胞。 1999; 98：437-51。 [考研]
51。 Mochizuki T，Crocker A，McCormack S，Yanagisawa M，Sakurai T，Scammell TE。 食欲素敲除小鼠的行为状态不稳定。 J Neurosci。 2004; 24：6291-300。 [考研]
52。 Diniz Behn CG，Klerman EB，Mochizuki T，Lin SC，Scammell TE。 食欲素敲除小鼠的睡眠/觉醒动态异常。 睡觉。 2010; 33：297-306。 [PMC免费文章[考研]
53。 Beuckmann CT，Sinton CM，Williams SC，Richardson JA，Hammer RE，et al。 在食欲素神经元中表达多谷氨酰胺 - ataxin-3转基因诱导大鼠发作性睡病 - 猝倒。 J Neurosci。 2004; 24：4469-77。 [考研]
54。 Lin L，Faraco J，Li R，Kadotani H，Rogers W，et al。 睡眠障碍犬嗜睡症是由突变引起的 下丘脑分泌素 (食欲) 受体2 基因。 细胞。 1999; 98：365-76。 [考研]
55。 Gudewill S.博士论文。 Ludwig-Maximilians Univ; 慕尼黑：1992。 Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten。
56。 Dantz B，Edgar DM，Dement WC。 发作性睡病的昼夜节律：研究90分钟日。 Electroencephalogr Clin Neurophysiol。 1994; 90：24-35。 [考研]
57。 Vetrugno R，D'Angelo R，Moghadam KK，Vandi S，Franceschini C，et al。 人类猝倒症的行为和神经生理学相关性：视频 - 多元化研究。 临床神经生理学。 2010; 121：153-62。 [考研]
58。 Thannickal TC，Nienhuis R，Siegel JM。 嗜睡症中的hypocretin（orexin）细胞局部丧失，无猝倒。 睡觉。 2009; 32：993-98。 [PMC免费文章[考研]
59。 Kisanuki YY，Chemelli RM，Sinton CM，Williams S，Richardson J，et al。 食欲素受体类型-1（OX1R）在睡眠调节中的作用。 在SLEEP 2000，14th Annu上发表。 遇见。 协会。 Sleep Soc教授; 六月17-22; 拉斯维加斯，内华达州2000。
60。 Willie JT，Chemelli RM，Sinton CM，Tokita S，Williams SC，et al。 明显的发作性睡病综合症 食欲素受体-2 和 食欲 null小鼠：非REM和REM睡眠调节过程的分子遗传解剖。 神经元。 2003; 38：715-30。 [考研]
61。 Hondo M，Nagai K，Ohno K，Kisanuki Y，Willie JT，et al。 组胺-1受体不是作为orexin-2受体的下游效应物维持基础睡眠/苏醒状态所必需的。 Acta Physiol。 2010; 198：287-94。 [PMC免费文章[考研]
62。 Edwards CMB，Abusnana S，Sunter D，Murphy KG，Ghatei MA，Bloom SR。 食欲素对食物摄入的影响：与神经肽Y，黑色素浓缩激素和甘丙肽的比较。 J Endocrinol。 1999; 160：R7-12。 [考研]
63。 EspañaRA，Plahn S，Berridge CW。 hypocretin / orexin的昼夜依赖性和昼夜节律独立的行为动作。 Brain Res。 2002; 943：224-36。 [考研]
64。 Johnstone LE，Fong TM，Leng G.大鼠喂养期间下丘脑和脑干的神经元活化。 细胞代谢。 2006; 4：313-21。 [考研]
65。 Moriguchi T，Sakurai T，Nambu T，Yanagisawa M，Goto K.在成年大鼠脑外侧下丘脑区域含有食欲素的神经元被胰岛素诱导的急性低血糖激活。 Neurosci Lett。 1999; 264：101-4。 [考研]
66。 Yamanaka A，Beuckmann CT，Willie JT，Hara J，Tsujino N，et al。 下丘脑食欲素神经元根据小鼠的能量平衡调节唤醒。 神经元。 2003; 38：701-13。 [考研]
67。 Burdakov D，Gerasimenko O，Verkhratsky A.葡萄糖的生理变化差异调节原位下丘脑黑色素浓缩激素和食欲素神经元的兴奋性。 J Neurosci。 2005; 25：2429-33。 [考研]
68。 Harris GC，Wimmer M，Aston-Jones G.外侧下丘脑食欲素神经元在奖励寻求中的作用。 性质。 2005; 437：556-59。 [考研]
69。 Narita M，Nagumo Y，Hashimoto S，Narita M，Khotib J，et al。 食欲素系统直接参与中脑边缘多巴胺通路的激活和吗啡诱导的相关行为。 J Neurosci。 2006; 26：398-405。 [考研]
70。 Muschamp JW，Dominguez JM，Sato SM，Shen RY，Hull EM。 hypocretin（orexin）在男性性行为中的作用。 J Neurosci。 2007; 27：2837-45。 [考研]
71。 Quarta D，Valerio E，Hutcheson DM，Hedou G，Heidbreder C.食欲素-1受体拮抗剂SB-334867减少安非他明诱发的多巴胺在伏隔核壳中的流出，并降低苯丙胺致敏的表达。 Neurochem Int。 2010; 56：11-15。 [考研]
72。 Berridge CW，EspañaRA，Vittoz NM。 Hypocretin / orexin在唤醒和压力下。 Brain Res。 2010; 1314：91-102。 [PMC免费文章[考研]
73。 Winsky-Sommerer R，Yamanaka A，Diano S，Borok E，Roberts AJ，et al。 促肾上腺皮质素释放因子系统与hypocretins（orexins）之间的相互作用：一种介导应激反应的新型回路。 J Neurosci。 2004; 24：11439-48。 [考研]
74。 Kayaba Y，Nakamura A，Kasuya Y，Ohuchi T，Yanagisawa M，et al。 orexin敲除小鼠的减弱防御反应和低基础血压。 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 2003; 285：R581-93。 [考研]
75。 Furlong TM，Vianna DML，Liu L，Carrive P. Hypocretin / orexin有助于表达一些但不是所有形式的压力和唤醒。 Eur J Neurosci。 2009; 30：1603-14。 [考研]
76。 van den Top M，Nolan MF，Lee K，Richardson PJ，Buijs RM，et al。 食欲素诱导大鼠交感神经节前神经元的兴奋性和同步性增加。 J Physiol。 2003; 549：809-21。 [PMC免费文章[考研]
77。 Smith BN，Davis SF，van den Pol AN，Xu W.通过hypocretin 2选择性增强大鼠孤束核中的兴奋性突触活动。 神经科学。 2002; 115：707-14。 [考研]
78。 Shirasaka T，Nakazato M，Matsukura S，Takasaki M，Kannan H.有意识的大鼠中的食欲素和心血管作用。 Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol。 1999; 277：R1780-85。 [考研]
79。 Zhang S，Zeitzer JM，Sakurai T，Nishino S，Mignot E.睡眠/尾迹碎片破坏嗜睡症小鼠模型中的新陈代谢。 J Physiol。 2007; 581：649-63。 [PMC免费文章[考研]
80。 Hara J，Beuckmann CT，Nambu T，Willie JT，Chemelli RM，et al。 小鼠中食欲素神经元的遗传消融导致发作性睡病，食欲减退和肥胖。 神经元。 2001; 30：345-54。 [考研]
81。 Schuld A，Hebebrand J，Geller F，Pollmacher T.增加发作性睡病患者的体重指数。 柳叶刀。 2000; 355：1274-75。 [考研]
82。 Lammers GJ，Pijl H，Iestra J，Langius JA，Buunk G，Meinders AE。 发作性睡病中的自发性食物选择。 睡觉。 1996; 19：75-76。 [考研]
83。 EspañaRA，McCormack SL，Mochizuki T，Scammell TE。 跑步促进了清醒，并增加了食欲素敲除小鼠的猝倒症。 睡觉。 2007; 30：1417-25。 [PMC免费文章[考研]
84。 Ohayon MM。 失眠的流行病学：我们知道什么，我们还需要学习什么。 Sleep Med Rev. 2002; 6：97-111。 [考研]
85。 国立卫生研究院。 美国国立卫生研究院科学大会关于成人慢性失眠的表现和管理的声明，6月13-15，2005。 睡觉。 2005; 28：1049-57。 [考研]
86。 Katz DA，McHorney CA. 慢性病患者失眠与健康相关生活质量的关系。 J Fam Pract。 2002; 51：229-35。 [考研]
87。 Weissman MM，Greenwald S，Nino-Murcia G，Dement WC。 精神疾病并不复杂的失眠症的发病率。 Gen Hosp精神病学。 1997; 19：245-50。 [考研]
88。 Chang PP，Ford DE，Mead LA，Cooper-Patrick L，Klag MJ。 年轻男性失眠和随后的抑郁：约翰霍普金斯前体研究。 Am J Epidemiol。 1997; 146：105-14。 [考研]
89。 Walsh JK，Engelhardt CL。 1995在美国失眠的直接经济成本。 睡觉。 1999; 22（Suppl 2）：S386-93。 [考研]
90。 Perlis M，Smith M，Pigeon W.失眠症的病因和病理生理学。 在：Kryger MH，Roth T，Dement WC，编辑。 睡眠医学的原理与实践。 费城：爱思唯尔; 2005。 pp.714-25。
91。 Morin C.原发性失眠的心理和行为治疗。 在：Kryger MH，Roth T，Dement WC，编辑。 睡眠医学的原理与实践。 费城：爱思唯尔; 2005。 pp.726-37。
92。 Krystal AD，Walsh JK，Laska E，Caron J，Amato DA，et al。 艾司佐匹克隆对6夜间治疗的持续疗效：对患有慢性失眠的成人进行随机，双盲，安慰剂对照研究的结果。 睡觉。 2003; 26：793-99。 [考研]
93。 Krystal AD，Erman M，Zammit GK，Soubrane C，Roth T.唑吡坦延长释放12.5 mg的长期疗效和安全性，3每周7夜晚24周给予慢性原发性失眠患者：6-月，随机，双盲，安慰剂对照，平行组，多中心研究。 睡觉。 2008; 31：79-90。 [PMC免费文章[考研]
94。 Walsh J，Erman M，Erwin CW，Jamieson A，Mahowald M，et al。 曲唑酮和唑吡坦在DSMIII-R原发性失眠中的主观催眠疗效。 人类Psychopharmacol Clin Exp。 1998; 13：191-98。
95。 Zammit G，Erman M，Wang-Weigand S，Sainati S，Zhang J，Roth T.评估ramelteon在慢性失眠患者中的疗效和安全性。 J Clin Sleep Med。 2007; 3：495-504。 [PMC免费文章[考研]
96。 Ray WA，Thapa PB，Gideon P. Benzodiazepines以及养老院居民跌倒的风险。 J Am Geriatr Soc。 2000; 48：682-85。 [考研]
97。 Thapa PB，Gideon P，Cost TW，Milam AB，Ray WA。 抗抑郁药和养老院居民跌倒的风险。 N Engl J Med。 1998; 339：875-82。 [考研]
98。 Busto U，Sellers EM，Naranjo CA，Cappell HD，Sanchez-Craig M，Simpkins J.苯二氮卓类药物滥用和依赖的模式。 Br J Addict。 2006; 81：87-94。 [考研]
99。 Tan KR，Brown M，Labouebe G，Yvon C，Creton C，et al。 苯二氮卓类药物成瘾性的神经基础。 性质。 2010; 463：769-74。 [PMC免费文章[考研]
100。 EspañaRA，Oleson EB，Locke JL，Brookshire BR，Roberts DC，Jones SR。 hypocretin-orexin系统通过对中脑边缘多巴胺系统的作用调节可卡因自我给药。 Eur J Neurosci。 2010; 31：336-48。 [PMC免费文章[考研]
101。 Lawrence AJ，Cowen MS，Yang HJ，Chen F，Oldfield B.食欲素系统调节大鼠的寻酒行为。 Br J Pharmacol。 2006; 148：752-59。 [PMC免费文章[考研]
102。 Hollander JA，Lu Q，Cameron MD，Kamenecka TM，Kenny PJ。 Insular hypocretin传输调节尼古丁奖励。 Proc Natl Acad Sci USA。 2008; 105：19480-85。 [PMC免费文章[考研]
103。 Boss C，Brisbare-Roch C，Jenck F.生物医学应用orexin / hypocretin受体配体在神经科学中的应用。 J Med Chem。 2009; 52：891-903。 [考研]
104。 Roecker AJ，Coleman PJ。 食欲素受体拮抗剂：药物化学和治疗潜力。 Curr Top Med Chem。 2008; 8：977-87。 [考研]
105。 Coleman PJ，Renger JJ。 食欲素受体拮抗剂：自2006以来获得专利的有希望的化合物的综述。 专家Opin Ther Pat。 2010; 20：307-24。 [考研]
106。 Cai J，Cooke FE，Sherborne BS。 食欲素受体的拮抗剂。 专家Opin Ther Pat。 2006; 16：631-46。
107。 Brisbare-Roch C，Dingemanse J，Koberstein R，Hoever P，Aissaoui H，et al。 通过靶向大鼠，狗和人类的食欲素系统来促进睡眠。 Nat Med。 2007; 13：150-55。 [考研]
107。 Herring WJ，Budd KS，Hutzelmann J，Snyder E，Snavely D，et al。 双重食欲素受体拮抗剂MK-4305在原发性失眠患者中的功效和耐受性：随机，对照，自适应交叉多导睡眠图研究。 在SLEEP 2010，24th Annu上发表。 遇见。 协会。 Sleep Soc教授; 六月5-9; 圣安东尼奥，德克萨斯州2010。
108。 Smart D，Sabido-David C，Brough SJ，Jewitt F，Johns A，et al。 SB-334867-A：第一种选择性orexin-1受体拮抗剂。 Br J Pharmacol。 2001; 132：1179-82。 [PMC免费文章[考研]
109。 Porter RA，Chan WN，Coulton S，Johns A，Hadley MS，et al。 1,3-Biarylureas作为食欲素-1受体的选择性非肽拮抗剂。 Bioorg Med Chem Lett。 2001; 11：1907-10。 [考研]
110。 Rodgers RJ，Halford JCG，Nunes de Souza RL，Canto de Souza AL，Piper DC，et al。 SB-334867是一种选择性orexin-1受体拮抗剂，可增强行为饱腹感并阻断食欲素A在大鼠体内的过度摄食作用。 Eur J Neurosci。 2001; 13：1444-52。 [考研]
111。 Langmead CJ，Jerman JC，Brough SJ，Scott C，Porter RA，Herdon HJ。 表征结合[3H] -SB-674042，一种新的非肽拮抗剂，与人食欲素-1受体结合。 Br J Pharmacol。 2004; 141：340-46。 [PMC免费文章[考研]
112。 Dugovic C，Shelton JE，Aluisio LE，Fraser IC，Jiang X，et al。 对食欲素-1受体的阻断减弱了食欲素-2受体拮抗剂诱导的大鼠睡眠促进。 J Pharmacol Exp Ther。 2009; 330：142-51。 [考研]
113。 Di Fabio R，Gerrard P，Porter R，Stemp G，Nash D，et al。 双酰胺基哌啶衍生物作为体外和体内有效的双重食欲素受体拮抗剂。 在238th ACS Natl上发表。 眉; 8月16-20; 华盛顿特区2009。
114。 Ratti E. Psychiatry：一种创新的药物发现渠道。 2007。 http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115。 Malherbe P，Borroni E，Pinard E，Wettstein JG，Knoflach F. almorexant的生化和电生理学表征，双重食欲素1受体（OX）1 ）/ orexin 2受体（OX2 ）拮抗剂：与选择性OX比较1 和OX2 拮抗剂。 Mol Pharmacol。 2009; 76：618-31。 [考研]
116。 Brisbare-Roch C，Clozel M，Jenck F.重复口服orexin受体拮抗剂almorexant对大鼠和狗的影响。 在SLEEP 2008，22nd Annu上发表。 遇见。 协会。 Sleep Soc教授; 六月7-12; 巴尔的摩，马里兰州2008。
117。 Morairty S，Revel F，Moreau J，Silveira K，Malherbe P，et al。 进一步表征hypocretin / orexin拮抗剂almorexant。 在Annu的Neuroscience 2009上发表。 遇见。 SOC。 神经科学; 10月17-21; 芝加哥。 2009。
118。 Cox CD，McGaughey GB，Bogusky MJ，Whitman DB，Ball RG，et al。 构象分析 N，N- - 二取代的1,4-二氮杂环庚烷食欲素受体拮抗剂及其对受体结合的影响。 Bioorg Med Chem Lett。 2009; 19：2997-3001。 [考研]
119。 Coleman PJ，Schreier JD，McGaughey GB，Bogusky MJ，Cox CD，et al。 构象约束的设计与合成 N，N- - 二取代的1,4-二氮杂环庚烷作为有效的食欲素受体拮抗剂。 Bioorg Med Chem Lett。 2010; 20：2311-15。 [考研]
120。 Bergman JM，Roecker AJ，Mercer SP，Bednar RA，Reiss DR，et al。 脯氨酸双酰胺作为有效的双重食欲素受体拮抗剂。 Bioorg Med Chem Lett。 2008; 18：1425-30。 [考研]
121。 Winrow CJ，Tanis KQ，Reiss DR，Rigby AM，Uslaner JM，et al。 食欲素受体拮抗作用可防止刺激物暴露引起的转录和行为可塑性。 神经药理学。 2010; 58：185-94。 [考研]
122。 Whitman DB，Cox CD，Breslin MJ，Brashear KM，Schreier JD，et al。 发现有效的，CNS渗透性食欲素受体拮抗剂基于 N，N- - 二取代-1,4-二氮杂环庚烷支架，促进大鼠睡眠。 ChemMedChem。 2009; 4：1069-74。 [考研]
123。 Coleman P，Cox C，Breslin M，Schreier J，Roecker A，et al。 发现MK-4305：一种新型的食欲素受体拮抗剂，用于治疗失眠症。 在239th ACS Natl上发表。 遇见; 三月21-25; 旧金山。 2010。
124。 Malherbe P，Borroni E，Gobbi L，Knust H，Nettekoven M，et al。 EMPA的生物化学和行为表征，EMPA是一种新型高亲和力，对OX的选择性拮抗剂2 受体。 Br J Phar-macol。 2009; 156：1326-41。 [PMC免费文章[考研]
125。 McAtee LC，Sutton SW，Rudolph DA，Li X，Aluisio LE，et al。 新型取代4-苯基 - [1,3]二恶烷：强效和选择性食欲素受体2（OX）2 R）拮抗剂。 Bioorg Med Chem Lett。 2004; 14：4225-29。 [考研]
126。 Hirose M，Egashira S，Goto Y，Hashihayata T，Ohtake N，et al。 N - 酰基6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉：第一种orexin-2受体选择性非肽拮抗剂。 Bioorg Med Chem Lett。 2003; 13：4497-99。 [考研]
127。 Dingemanse J，Dorffner G，Hajak G，Benes H，Danker-Hopfe H，et al。 含有almorexant（ACT-078573）的双重食欲素受体拮抗剂的原发性失眠患者的概念验证研究。 在WorldSleep07，5th Int上发表。 Congr。 世界美联储。 睡眠Res。 睡眠医学。 SOC; 9月2-6; 凯恩斯，澳大利亚。 2007。
128。 葛兰素史克。 产品开发流程。 2010。 http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129。 Scammell TE，Willie JT，Guilleminault C，Siegel JM。 嗜睡症小鼠模型中猝倒症的共识定义。 睡觉。 2009; 32：111-16。 [PMC免费文章[考研]
130。 Billiard M. REM睡眠行为障碍和发作性睡病。 CNS Neurol Disord药物靶标。 2009; 8：264-70。 [考研]
131。 Dauvilliers Y，Paquereau J，Bastuji H，Drouot X，Weil JS，Viot-Blanc V.中枢性睡眠过度的心理健康：法国和谐研究。 J Neurol Neurosurg精神病学。 2009; 80：636-41。 [考研]
132。 Deng BS，Nakamura A，Zhang W，Yanagisawa M，Fukuda Y，Kuwaki T. orexin在高碳酸血症化学反射中的贡献：来自遗传和药理学破坏和小鼠补充研究的证据。 J Appl Physiol。 2007; 103：1772-79。 [考研]
133。 Dias MB，Li A，Nattie EE。 食欲素受体-1在后腱核中的拮抗作用主要抑制通常对高碳酸血症的反应。 J Physiol。 2009; 587：2059-67。 [PMC免费文章[考研]
134。 Brisbare-Roch C，Feletti L，Koberstein R，Nayler O，Jenck F.瞬时食欲素受体阻滞诱导大鼠睡眠而没有猝倒。 在WorldSleep07，5th Int上发表。 Congr。 世界美联储。 睡眠Res。 睡眠医学。 SOC; 9月2-6; 凯恩斯，澳大利亚。 2007。
135。 Hoever P，de Haas S，Chiossi E，van Gerven J，Dingemanse J.食欲素受体拮抗剂almorexant在健康受试者中的多剂量药代动力学，药效学，安全性和耐受性。 在SLEEP 2008，22nd Annu上发表。 遇见。 协会。 Sleep Soc教授; 六月7-12; 巴尔的摩，马里兰州2008。
136。 Fronczek R，Overeem S，Lee SY，Hegeman IM，van Pelt J，et al。 帕金森病中的Hypocretin（食欲素素）丢失。 脑。 2007; 130：1577-85。 [考研]
137。 Thannickal TC，Lai YY，Siegel JM。 帕金森病中的Hypocretin（orexin）细胞丢失。 脑。 2007; 130：1586-95。 [考研]
138。 Baumann CR，Bassetti CL，Valko PO，Haybaeck J，Keller M，et al。 创伤性脑损伤导致的hypocretin（orexin）神经元丢失。 Ann Neurol。 2009; 66：555-59。 [PMC免费文章[考研]
139。 Tafti M.回复“通过针对大鼠，狗和人类的食欲素系统促进睡眠”Nat Med。 2007; 13：525-26。 [考研]
140。 Krauchi K，Cajochen C，Werth E，Wirz-Justice A.温暖的脚促使睡眠迅速发作。 性质。 1999; 401：36-37。 [考研]
141。 Glass J，Lanctot KL，Herrmann N，Sproule BA，Busto UE。 老年失眠患者的镇静催眠药：风险和收益的荟萃分析。 BMJ。 2005; 331：1169。 [PMC免费文章[考研]
142。 Borgland SL，Chang SJ，Bowers MS，Thompson JL，Vittoz N，et al。 Orexin A / hypocretin-1选择性地促进阳性强化物的动力。 J Neurosci。 2009; 29：11215-25。 [PMC免费文章[考研]
143。 Sharf R，Sarhan M，Dileone RJ。 食欲素介导沉淀的吗啡戒断和伏隔核壳同时激活的表达。 生物精神病学。 2008; 64：175-83。 [PMC免费文章[考研]
144。 Georgescu D，Zachariou V，Barrot M，Mieda M，Willie JT，et al。 下丘脑外侧肽orexin参与吗啡依赖和戒断。 J Neurosci。 2003; 23：3106-11。 [考研]
145。 Smith RJ，Tahsili-Fahadan P，Aston-Jones G. Orexin / hypocretin是情境驱动的可卡因寻求所必需的。 神经药理学。 2010; 58：179-84。 [PMC免费文章[考研]
146。 Nair SG，Golden SA，Shaham Y. hypocretin 1受体拮抗剂SB 334867对高脂肪食物自我给药和恢复大鼠食物的不同影响。 Br J Pharmacol。 2008; 154：406-16。 [PMC免费文章[考研]
147。 Haynes AC，Chapman H，Taylor C，Moore GBT，Cawthorne MA，et al。 选择性食欲素-1受体拮抗剂的厌食，产热和抗肥胖活性 的ob / ob 老鼠。 Regul Pept。 2002; 104：153-59。 [考研]
148。 Ishii Y，Blundell JE，Halford JCG，Upton N，Porter R，et al。 用orexin-24受体拮抗剂SB-1单剂量处理后雄性大鼠334867 h的厌食和体重减轻。 Behav Brain Res。 2005; 157：331-41。 [考研]
149。 Huang ZL，Qu WM，Li WD，Mochizuki T，Eguchi N，et al。 食欲素A的唤醒作用取决于组胺能系统的激活。 Proc Natl Acad Sci USA。 2001; 98：9965-70。 [PMC免费文章[考研]
150。 Schulz H，Brandenberger G，Gudewill S，Hasse D，Kiss E，et al。 持续卧床下发作性睡眠障碍患者和对照组的血浆肾素活性和睡眠 - 觉醒结构。 睡觉。 1992; 15：423-29。 [考研]