Nat Med。 作者手稿; 可在PMC 2011 Mar 16中找到。
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PMCID：PMC3058782
NIHMSID：NIHMS277755
罗马神Janus展示了两张脸，一张向后看，另一张朝向前方。 像Janus一样，我们可以回顾过去几年，并了解我们对于食欲素神经肽在调节觉醒和睡眠，控制体重和新陈代谢以及调节动机和成瘾方面的作用了解了多少。1。 展望未来，我们可能很快就会将这些发现应用于临床实践。
在本期中，Brisbare-Roch et al. 描述了一种新的口服给药药物，它通过选择性阻断食欲素信号传导产生嗜睡2。 很可能，这种药物在临床上可能对促进睡眠有用，并且通过调节奖励回路，它可能成为一种新的药物成瘾治疗方法。
Orexin-A和orexin-B（也称为hypocretin-1和hypocretin-2）由下丘脑后侧神经元簇产生（图。 1）。 食欲素神经元通过为控制唤醒和警觉性的各种大脑区域提供兴奋性驱动来帮助促进和维持觉醒。 此外，食欲素是REM睡眠的重要调节剂，睡眠阶段的特点是生动的梦想和几乎所有肌肉的麻痹。
对于发作性睡病的人来说，食欲素的重要性尤为明显。 这些个体有产生食欲素的神经元的后天性丧失，导致慢性嗜睡和入侵REM睡眠样现象的觉醒，包括梦幻般的幻觉和猝倒（情绪触发的肌肉无力发作类似于REM睡眠瘫痪3–5).
Brisbare圣洛克 et al. 发现新的食欲素拮抗剂（ACT-078573）选择性地阻断了两种食欲素受体（OX1 和OX2）在纳摩尔浓度下，但它对其他G蛋白偶联受体几乎没有亲和力2。 该药物具有口服活性，迅速进入大脑。 当在活动期间给予大鼠时，它在至少12小时内增加REM和非REM睡眠，并且用视频分析显示用它治疗的狗在睡眠姿势中花费更多时间。 在白天接受药物治疗的少数人中，许多人感到困倦，并且当允许打盹时，他们很快就睡着了。 许多镇静剂可以产生醉酒或不稳定的感觉，但这种和其他副作用对于这种食欲素拮抗剂并不常见。
正如许多动物研究所表明的那样，这种药物产生的嗜睡证实了食欲素可以促进人类的清醒。 更重要的是，这种药物可能有几个有用的临床应用。
乍看之下，人们可能会认为食欲素拮抗剂可能是目前选择的失眠药物的有用补充。 现在用于促进睡眠的许多药物，如苯二氮卓类药物和唑吡坦等新药，可通过GABA增强信号传导A 受体。 其他选择包括GABAB 激动剂，抗组胺药和褪黑激素激动剂，但患者有时会发现目前的药物无效或副作用难以忍受。
这种食欲素拮抗剂的早期发现表明它可以促进睡眠，但不是每个有睡眠问题的人都可能发现它有效。 作者表明，这种化合物在活跃期给予大鼠和狗时具有中度有效促进睡眠的作用，但与传统镇静剂形成鲜明对比的是，在休息期间给予它没有效果。 在主动清醒期间释放食欲素，但在睡眠期间不释放6–8，所以这种药物可能不会使大多数失眠患者受益。 另一方面，它可能对轮班工作人员或有时差的人试图睡觉时非常有效，因为他们的生物钟表示清醒。
在小鼠，大鼠，狗和人中，破坏的食欲素信号导致发作性睡病伴有猝倒3–5,9–11。 尽管新的食欲素拮抗剂彻底阻断了食欲素信号传导并产生嗜睡，但令人惊讶的是它似乎不会产生猝倒症。 在某种程度上，这可能是作者对猝倒症的定义的结果，这与先前的发作性睡眠啮齿动物研究不同（其中癫痫发作期间的脑电图模式类似于REM睡眠中所见;参见参考文献。 10,12）。 但即使将这种药物给予人，也没有发生明显的猝倒症。
这种缺乏猝倒可能是由于实验条件：人们的猝倒常常是由笑声引发的，并且在实验室中很难发出衷心的欢笑。 猝倒症也可能仅伴随食欲素信号传导的慢性丧失而发展，因此在用拮抗剂治疗数周后仔细评估是否发生猝倒是很重要的。
新工作表明，该orexin拮抗剂的另一种可能用途是表明食欲素神经元在调节奖赏途径中起重要作用13。 奖励可卡因，吗啡和食物等刺激物会触发中脑边缘多巴胺预测中的多巴胺释放，并且该途径中的过度活动可能导致成瘾。 食欲素增强了这个奖励网络中的信号传导，缺乏食欲素的小鼠不仅吃得少，而且对吗啡或安非他明的成瘾行为也少得多14,15。 因此，通过降低奖赏途径中的活性，食欲素拮抗剂可通过减少食物或药物渴望和复发风险而用于治疗肥胖症或药物成瘾。 尽管如此，这可能并不像看起来那么简单：用食欲素拮抗剂治疗的老鼠和狗是缓慢的，并且在它们的笼子周围移动较少。 目前尚不清楚他们是否因为昏昏欲睡或因为他们的奖励途径被停用（减少了他们的动作动机）而减少了。
因此，食欲素拮抗剂可以帮助人们受到物质滥用的困扰，只要它能够以减轻奖励途径活动的剂量给予，而不会产生过多的镇静或普遍缺乏动力。
大量的动物研究证明了食欲素在促进唤醒，调节奖励和驱动食欲方面的重要性，这种新的拮抗剂提供了一个更好地理解食欲素在人类行为中的功能的机会。 这种药物的早期发现令人鼓舞，但在将其带到诊所之前还有许多工作要做。 首先，必须确定哪些患者最有可能从这种药物的镇静作用中受益; 然后，需要详细检查睡眠记录，以确保急性和慢性使用拮抗剂可以产生高质量的睡眠，而不会在患者清醒时触发猝倒。 测试这种拮抗剂作为治疗药物滥用的新疗法也是值得的。
然而，就像Janus的两个面孔一样，在评估orexin拮抗剂时要注意其他人脸的含义是很重要的：减少生命热情的动机。
参考资料
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