大脑hypocretins及其受体：静息觉醒的介质（2009）

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抽象

介绍

自发现hypocretins（Hcrts）以来已经过去了十年，在过去十年中，我们已经了解了它们的表达，结构和功能。 几乎在他们被发现之后，Hcrts在维持清醒中的重要作用被报道在包括人类在内的多个物种中[1–5]。 随后的几年只巩固了Hcrts维持和足以诱导觉醒所必需的证据，现在它们通常被认为是“促进唤醒”的肽[6–7]。 最近，Hcrts还涉及除了觉醒之外的生理功能和行为。 在这篇综述中，我们提供了大脑Hcrts及其受体的概述，并调查了最近的研究，这些研究暗示了Hcrts在这些不同的生理功能中的作用。 在试图整合这些研究时，我们认为Hcrts的两个一般功能是调节觉醒和静音唤醒。

hypocretins

Hcrts是在1990后期由两组独立发现的[8,9]。 它们由一对分泌的肽组成，即hypocretin-1和hypocretin-2（Hcrt1和Hcrt2;也分别称为“orexin A”和“orexin B”）。 这些肽是从相同的遗传前体“preprohypocretin”（ppHcrt）加工而成，仅在脑的下丘脑外侧下丘脑区域表达[8,9]。 Hctrs及其受体也在外周表达[10]，但在本次审查中，我们关注中枢神经系统的Hctrs。

脑Hcrt神经元接受来自下丘脑，分布，睫状体，纹状体末端的床核，导水管周围灰质，背中缝核和侧臂旁核的许多细胞核的传入投射[11]。 Hcrt神经元接受来自GABA能，谷氨酸能和胆碱能神经元的输入[12]。 此外， 细胞/组织 电生理学研究表明，几种神经递质/神经调节剂激发Hcrt神经元（包括促肾上腺皮质激素释放因子，生长素释放肽，神经降压素，血管加压素和催产素）或抑制Hcrt神经元（包括血清素，去甲肾上腺素，多巴胺，神经肽Y和瘦素）[13].

反过来，Hcrt神经元投射到中枢神经系统的不同区域，包括对去甲肾上腺素能蓝斑（LC），组胺能结核瘤（TMN），5-羟色胺能中缝核，多巴胺能腹侧被盖区（VTA）的显着投射，胆碱能性脑桥蛋白被盖区（PPT）和后背侧被盖区（LDT），以及galaninergic腹外侧前视核（VLPO）[14]。 Hcrt神经元也在整个大脑皮层中扩散。 Hcrts是兴奋性肽，因此可以使它们的传出靶标去极化[8,9].

总之，这些解剖学和电生理学研究表明，Hcrt神经元整合来自中枢神经系统和外周的各种稳态信号，并投射到许多大脑区域，许多大脑区域表达其他神经调节剂并且能够调节多种生理功能和行为（图1).

 

图1

hypocretin神经元的传入预测和hypocretin受体的表达

hypocretin受体

两种Hcrt肽与两种Hcrt受体的结合具有不同的亲和力，即hypocretin受体1（Hcrtr-1-也称为“OxR1”）和2（Hcrtr-2-也称为“OxR2”）[8,9]。 Hcrt-r1以高亲和力结合Hcrt1，并将Hcrt2与100结合至1000倍低亲和力[9,15]。 Hcrt-r2对Hcrt1和Hcrt2都有很高的亲和力（图2).

 

图2

大脑hypocretins及其受体

Hcrt受体位于突触后末梢，其形式与上述hypocretin神经元的顺行投射一致（数字1 和 and2）2）[6,8,9,14]。 在下丘脑，LC，大脑皮层和几个脑干核内检测到Hcrt-r1 mRNA。 相反，Hcrt-r2 mRNA在脑干，腹侧被盖区和TMN中的胆碱能细胞核中表达，以及在下丘脑中与Hcrt-r1重叠表达。 部分原因是缺乏特异性拮抗剂（框1关于Hcrt-r1和Hcrt-r2的不同功能知之甚少。 然而，Hcrt-r2敲除动物，但不是Hcrt-r1小鼠，显示发作性睡病，因此支持该受体在唤醒稳定性中的突出作用。

hypocretins在唤醒稳定性中的关键作用

大量证据表明，Hcrts促进和维持清醒，正如其他优秀评论中所详述的那样[6–7,13]。 主要证据源于最初的发现，即Hcrt系统的损伤导致小鼠，狗和人类的睡眠障碍发作性睡病[1–5]。 大多数人类嗜睡症患者的脑脊液中Hcrt水平降低，死后分析显示人类发作性睡眠脑中Hcrt神经元减少[4,5]。 有趣的是，Hcrt系统也是全身麻醉正常出现所必需的[16]。 侧脑室（icv）注射Hcrt1和/或Hcrt2可增加清醒时间并减少各种脊椎动物物种在慢波和REM睡眠中所花费的时间[17–18]。 此外，使用光激活阳离子通道，即视紫红质素-2对Hcrt神经元进行人工刺激，可增加慢波和REM睡眠期间从睡眠过渡到失眠的可能性[19]。 因此，现在有确凿的证据证明Hcrts是维持和足以诱导觉醒所必需的。

hypocretin系统的其他潜在功能

除了保持清醒之外，Hcrts还涉及许多生理功能。 例如，Hcrts的替代名称“orexins”被指定，因为Hcrts的icv输注增加了啮齿动物的食物摄入量[9]。 这些结果现在被认为是Hcrts唤醒效应的间接影响，但这仍然是一个活跃的调查领域。 将Hcrts微量注射到弓状核中可刺激促食欲的GABA能神经元并抑制表达厌食症的POMC表达神经元。 Hcrts还抑制腹内侧下丘脑神经元，这是一个已建立的饱腹感中枢[20]。 因此，Hcrts以相互作用的方式作用于下丘脑的重要能量 - 稳态区域中的饱腹感激素瘦素。

最近，Hcrts在奖励寻求和成瘾方面发挥了令人兴奋的作用。 Hcrt神经元的激活与药物和食物奖励相关的线索相关。 刺激Hcrt神经元或显微注射Hcrt1进入VTA或心室恢复以前熄灭的药物寻求行为，这些作用被Hcrtr-1拮抗剂阻断[21,22]。 这些开创性的研究引发了一系列快速增长的研究，这些研究反复证实了Hcrts调整奖励处理[23].

增加唤醒/觉醒的刺激也经常增加压力和焦虑。 因此，Hcrts促进觉醒的能力表明这些肽可能在增加压力的行为和生理标志中起作用。 为了支持这一假设，icv注射Hcrt1引发许多与压力有关的行为[17,24]。 Hcrt活性增加也与各种与压力相关的自主过程相关，如平均动脉血压升高，心率，氧耗和体温升高[25–27]。 此外，Hcrt纤维投射到室旁核（PVN）内的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元[28–29]，神经元激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴对压力的生物反应。 Hcrt1的浴应用引发这些CRF细胞的去极化和增加的尖峰频率[28]。 该证据表明，Hcrts可能与中央CRF系统相互作用，以激活HPA轴和其他与压力相关的过程。

除了食物摄入，成瘾和压力之外，Hcrts还涉及啮齿动物的注意模型[30]和男性的性行为[31]。 Hcrts也被假设在帕金森病的症状中发挥作用[32]，精神分裂症[33–34]和抑郁症[35–36]。 总之，对Hcrt系统的研究已经远远超出了Hcrts参与睡眠和觉醒的初步发现。 这些研究提出了一个问题：Hcrts如何在各种各样的行为中发挥作用，从清醒到食物摄入，成瘾，压力，警惕，甚至是性行为？ 下面，我们提供这个问题的初步答案。

Hypocretins：唤醒和动态平衡的调节剂

hypocretin系统在促进觉醒中的作用通常被描述为“唤醒”中的一个角色。广泛唤醒的特点是运动活动增加，对感觉和情绪突出刺激的反应性增强[37–40]。 然而，较少强调的是，唤醒系统不仅仅涉及调节睡眠/觉醒周期，例如警惕，焦虑和许多精神疾病的症状[41]。 重要的是，脑结构涉及全身性唤醒，包括髓质和脑桥的网状结构，中脑，以及室旁，背内侧和外侧下丘脑核[42]，接收来自Hcrt神经元的预测。 我们建议，如果Hcrts能够调节这种唤醒网络，他们也可能能够调节由该网络精心策划的行为。 通过了解唤醒已经在睡眠场外研究的这种行为中所起的作用，研究者可能能够对Hcrts在非睡眠行为中的功能做出越来越新颖但具体的假设。 例如，最近报道Hcrts调节抑郁症小鼠模型的行为[35–36面对多年的精神病学研究表明抑郁症患者的觉醒加工受损[]是可以理解的，甚至是可以预见的43].

当需要唤醒来调节饥饿，焦虑或性欲的基本稳态压力时，Hctrs似乎有最大的影响。 因此，我们建议Hcrts对于动态平衡特别重要。 与体内平衡相反，动态平衡保持稳定在正常范围之外的水平，并通过改变内部环境来实现，以匹配感知和预期的环境需求[44,45]。 例如，考虑一项最近的研究，测试卡路里限制对压力和抑郁的影响[46]。 连接压力和抑郁症的工作表明，preprohypocretin基因敲除小鼠和Hcrt神经元消融小鼠对急性和慢性应激反应的应激反应减少[47]。 然而，一些应激反应被保留，包括强迫游泳试验引起的急性应激和慢性社交失败引起的慢性应激。 这种压力导致抑郁症状[46]。 令人着迷的是，在静态压力下，Hcrts实际上可以抑制压力引起的抑郁症状，恢复对脑唤醒的“稳态”控制。 卡路里限制小鼠在强迫游泳测试中表现更好（具有更长的潜伏性，不动性和更少的完全不动）并且与之相比没有表现出社交互动缺陷 随意 - 喂老鼠。 Hcrt null小鼠没有显示这些卡路里限制的益处。 此外，卡路里限制诱导的c-Fos阳性Hcrt神经元数量与社会交互作用测试的改善密切相关[46]。 这表明Hcrt神经元介导对卡路里限制的全能性广义应激反应，其允许动物克服由慢性应激诱导的适应不良抑郁症状。 同样，虽然Hcrts不一定能在正常条件下刺激食物摄入，但在限制卡路里的情况下，Hcrts对于适应性食物预期行为的增加是必要的[48]。 这项研究进一步表明，Hcrt神经元介导行为的动态变化，在这种情况下，确保动物在有限的时间内清醒并有动力获得食物。 虽然需要更多的研究来理解Hcrts在不同类型的环境挑战中的功能，但这些例子说明了当我们理解Hctrs在体内平衡和动态平衡中的作用时，Hcrts的生理功能将如何才能完全揭示。

结论

在他们被发现的十年中，我们已经了解了大脑Hcrt系统。 事实上，Hcrts在促进清醒方面的作用是无可争辩的。 该评论提出了一个框架，用于思考Hcrts在其他行为中的一般角色。 虽然需要更多的研究来阐明Hcrts的确切功能，但也许Hcrt系统的作用只有在有机体内稳态和动态平衡的背景下才能得到充分认识。 凭借先进的新成像和光遗传学技术，未来十年无疑将包含我们对这种迷人的大脑唤醒系统的理解的持续进步。

致谢

参考资料