Microtine啮齿动物中的安非他明效应:使用一夫一妻和混杂的田鼠种的比较研究(2007)

拥有一对粘合剂的大脑可能会使人类更容易受到色情成瘾的影响管理员评论: 草原田鼠可以像人类一样形成配对(一夫一妻制)。 只有3%的哺乳动物可以配对,这发生在大脑的奖励电路中。 在这项研究中,发现配对能力使动物更容易上瘾。 成瘾劫持了在多巴胺上运行的结合机制。


小鼠啮齿动物中安非他明的作用:使用一夫一妻和混杂的田鼠种的比较研究

神经科学。 作者手稿; 可在PMC Jan 21,2008中找到。
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PMCID:PMC2211418
NIHMSID:NIHMS31818

微量啮齿动物中的苯丙胺效应:使用单色和多种杂种的比较研究

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抽象

我们比较了表现出不同交配系统的田鼠伏核中安非他明诱导的多巴胺释放,以检查社会组织和药物滥用之间的潜在相互作用。 我们没有发现基底细胞外多巴胺的物种或区域差异,然而,单一种族的田鼠多肽胺在细胞外多巴胺治疗后比混杂的田鼠更多,持续时间更长。 然后,我们检查了苯丙胺诱导的细胞外多巴胺增加是否会诱导一夫一妻的田鼠中的配对键。 我们发现,尽管伏隔核中的多巴胺增加,但苯丙胺给药不会在雄性草原田鼠中诱导配对键,除非动物经过预处理以排除D1受体激活,已知其抑制配对键形成。 这些结果支持社会依恋和药物滥用共享共同神经基质的建议。

关键词: 交配系统,配对,多巴胺,伏隔核,成瘾,微透析

田鼠 (田鼠)是一个理想的动物群体,其中研究成人之间配对结合的过程。 尽管在许多方面非常相似,但不同的田鼠种类显示出各种交配系统,从滥交到一夫一妻制(Dewsbury,1981; Shapiro和Dewsbury,1990; Cushing等,2001)。 例如,草地(Microtus pennsylvanicus)和山地(M. montanus田鼠显示混杂的交配系统,只有女性提供父母照顾。 在这些物种中,雄性和雌性占据不同的巢,保护不同的区域,并且不会在配偶之间形成配对(Shapiro和Dewsbury,1990; Insel等人,1995)。 相比之下,草原(M. ochrogaster)和松树(M. pinetorum田鼠形成长期的,一夫一妻的配对债券。 在这些物种中,男性和女性都提供父母照顾,两性都有共同的巢穴并积极保护共同领域免受不熟悉的同类(Getz等人,1981; Hofmann等,1984; Gruder-Adams和Getz,1985).

过去几年中积累的证据已牢固确立了中枢多巴胺系统,尤其是中皮层皮质“奖励”途径在形成和维持一夫一妻制双键中的作用。 迄今为止的结果表明,在双键形成过程中,腹侧被盖区(VTA)的兴奋性活动降低会导致伏隔核(NAcc)中多巴胺的释放增加(Gingrich等,2000, 柯蒂斯和王,2005)。 在NAcc的前壳部分内(但不在后壳或核心内),多巴胺激活D2型受体以诱导与配对键相关的伴侣偏好行为(Gingrich等,2000; Aragona等,2003; Aragona等,2006)。 相比之下,对于已经成对结合的个体,D1型多巴胺受体的激活会产生对同种异体的拮抗行为,这可能有助于抑制第二对键的形成(Aragona等,2006).

中脑皮质边缘多巴胺系统在药物成瘾中也起着关键作用(Self等人,1998; Yun等人,2004),许多作者建议,成瘾性物质会“劫持”通常介导社会依恋的中心过程(Lende和Smith,2002; Panksepp等人,2002; Insel,2003)。 这种建议得到以下观察的支持:社会隔离是成瘾物质自我管理的有力刺激因素(Howes等人2000)。 虽然很少有研究直接测试了社会联系和药物滥用之间的潜在相互作用,但是介导配对键形成的许多过程似乎在介导药物滥用的过程中具有功能类似物。 例如,许多成瘾物质会改变VTA中的兴奋性输入和/或反应(Kalivas和Duffy,1998; Saal等人,2003)。 此外,安非他明等药物会使NAcc内的细胞外多巴胺显着增加(Zocchi等,2003并且在这种反应中经常存在嘴/尾/和/或核/壳差异(Heidbreder和Feldon,1998; Di Chiara,2002)。 最后,D1-和D2型多巴胺受体可以对寻求药物的行为产生相反的影响; D2激活启动药物寻求,而D1激活减少寻求药物。 (Self等人,1996).

由于配对结合和物质滥用都涉及相同的系统,并且由于这两个过程都可能涉及神经传递的变化(Saal等人,2003; Aragona等,2006),可以想象这两个过程可能产生相互影响。 与这种可能性相一致,强大的社会关系可以减少药物滥用(Recio Adrados,1995; Ellickson等人,1999; Bell等人,2000)或可能有助于从以前的药物滥用中恢复(Havassy等,1995)。 此外,有迹象表明药物滥用可能会对人类的配对结合产生负面影响。 例如,滥用药物会影响婚姻和离婚的模式(Yamaguchi和Kandel,1985; Kandel等,1994; 凯斯特纳,1995)。 不幸的是,关于可以发挥这种效果的机制知之甚少。 在本研究中,我们使用比较方法来检查对安非他明给药的反应中潜在的物种差异,这可能与田鼠中的物种 - 典型交配系统相关,其形成或不形成配对键。 然后,我们测试苯丙胺刺激的多巴胺溢出是否可以诱导一夫一妻的田鼠中的配对键。

实验步骤

主题

使用性天真的成年草原和草甸田鼠来评估苯丙胺处理对伏隔核中多巴胺的细胞外水平和多巴胺代谢物DOPAC和HVA的影响。 受试者是来自伊利诺伊州南部人口的圈养雄性雄性。 定期越过菌落以维持遗传变异。 幼崽在~21天龄断奶,并在塑料鞋盒式笼子(20×50×40 cm)中与14L:10D光周期和 随意 食物(普瑞纳兔食物补充黑油葵花籽)和水。 每周将动物转移到干净的笼子中。 物种和性别分开饲养。 所有程序均经佛罗里达州立大学机构动物护理和使用委员会批准。

微透析探针的构建和植入

如前所述构建微透析探针(Curtis等人,2003除活性区域为1.5 mm外,膜的截留分子量为18Kd。 具有这种设计的探针具有5-7%的多巴胺回收率。 在戊巴比妥钠麻醉下(2.1 mg / 0.6 kg体重),将探针立体定位植入左伏核(前囟的坐标:前6.3 mm,侧1 mm,腹侧10 mm),并使动物恢复过夜。 以2.3 ul / min连续灌注探针,钠,钾,钙和镁等溶液(144 mM NaCl,2.8 mM KCl,1.2 mM CaCl)2和0.9 mM MgCl2 (Sved和Curtis,1993))。

样品采集和透析液分析

将透析液样品收集到含有5ul的0.1N高氯酸的小瓶中,并立即在-80℃冷冻直至分析。 使用具有电化学检测的高效液相色谱(HPLC)(ECD,ESA,Inc.,Chelmsford MA,USA)测定多巴胺,DOPAC和HVA的透析液水平。 对于每个样品,将45ul透析液注入柱中。 使用Alliance Separations Module(Waters,Inc.,Milford MA,USA)和MD-150柱(ESA,Inc。)分离分析物,其中流动相(流速0.7 ul / min)由75 mM二氢钠组成。磷酸盐一水合物(EM Science,Washington,PA,USA),1.7 mM 1-辛烷磺酸钠盐(Sigma,St.Louis,MO,USA),0.01%三乙胺(Aldrich,USA),25uM EDTA(Fisher,Pittsburgh,PA) (美国),用~3.0ml / l的2%磷酸(Fisher)将pH调节至85。 通过首先在400mV氧化样品,然后在-350mV处还原来实现分析物检测。 使用低增益的氧化峰定量DOPAC和HVA,而使用高增益的还原峰定量多巴胺。 通过与使用已知浓度标准产生的峰的比较,将峰面积转换为量(pg分析物/ 45 ul,未校正探针恢复)。 多巴胺的定量限为~2 pg / 45 ul注射,检测限为~0.5 pg / 45 ul注射。

外周苯丙胺治疗的急性效应

在过夜恢复后,收集四个20分钟基线样品,之后每个男性接受腹膜内(ip)注射200ul / 40g体重的盐水或含有3mg / kg苯丙胺的盐水。 然后以20分钟的间隔收集样品3小时,并使用HPLC-ECD分析。

安非他明在伏核中的作用

每个物种的另外两组雄性用于检查通过反向微透析直接施用于NAcc的苯丙胺的效果,同时收集用于多巴胺分析的样品。 在第一组中,在基线取样后,将透析液换成含有1 mM苯丙胺的透析液,持续三个二十分钟的取样时间,然后再返回标准透析液另外两个小时。 该实验旨在评估最大限度刺激的对苯丙胺治疗的短期反应。 在第二组中,在基线取样后,将透析液替换为含有100 uM苯丙胺的透析液。 此后,通过在每第二个样品后增加浓度来增加苯丙胺水平。 测试的苯丙胺浓度为0,100,200,400和800 uM和1 mM。 由于溶液之间的变化,新浓度的安非他明需要大约12分钟才能到达探针的活性区域,因此每个浓度的第一个样品是过渡样品,而安非他明的目标浓度在此之前存在3分钟,然后在每个浓度的第二个采样周期。 该实验旨在测试对安非他明治疗的长期持续反应。

微透析探针放置的评估

在微透析取样期结束时,给予动物过量的戊巴比妥钠,并取出脑以评估探针放置。 将脑在40μm上在低温恒温器上切片,并将通过NAcc的切片解冻安装到显微镜载玻片上。 在新安装的组织中或在一些情况下在尼氏染色组织中评估探针放置。 使用描述的区域描述确定放置 Paxinos和Watson(1998)。 胼call体的膝盖用于描绘NAcc内的后部放置的前部。 具有位于侧脑室内侧的轨道的探测器被认为是在NAcc壳体中,而具有位于心室侧面的轨道的探测器被认为是在NAcc核心中。 为了纳入研究,至少80%的活性区域必须在核心或壳内。 排除了具有跨越多于一个区域的重要部分的探针的动物。

苯丙胺处理对伴侣偏好形成的影响

在第一个实验中,雄性草原田鼠(n = 7-10 /组)接受腹膜内注射200 ul / 40 g体重的盐水或含有0.5,1.0或3.0 mg / kg苯丙胺的盐水。 然后每个男性与一个性别不接受,卵巢切除的女性配对,其大小和年龄相似,为6小时的非性同居。 对每对成员之间的相互作用进行录像,以便随后验证在同居期间不发生交配并评估药物治疗引起的潜在行为缺陷。

在六小时的同居期后,立即测试每位男性的伴侣偏好(Williams等人,1992)。 用于伴侣偏好测试的装置包括一个中性笼(20×50×40 cm),通过管连接到两个相同的笼子,其中一个包含熟悉的女性伴侣,而另一个包含一个男性从未与之交互的陌生女性。 。 女性被束缚在各自的笼子里,因此没有相互接触,而男性受试者可以不受限制地进入所有三个笼子。 定制的计算机程序(R.Henderson,佛罗里达州立大学)使用一系列横跨连接管的光束监视雄性在笼子中的移动。 测试持续了3 h。 再次,对动物进行录像以进行详细的行为分析。 评估的变量包括与每个刺激女性密切接触所花费的时间,作为关联行为的衡量标准,在中性笼中花费的时间量作为一般非社会行为的衡量标准,以及笼子之间的交叉数量作为衡量整体活动。

在第二个实验中,雄性草原田鼠注射(ip)100μg/ kg SCH23390,一种D1型多巴胺受体拮抗剂。 30分钟后,每只雄性接受载体或1mg / kg安非他明(ip),与雌性配对6 h,然后如上所述测试伴侣偏好。

数据分析

绝对量的透析液多巴胺用于物种,区域和治疗组之间通过方差分析(ANOVA)(Statistica)比较基线量。 对于这些比较,使用每只动物的四个基线样品的平均值。 结果显示了ANOVA中使用的各种因子组合的详细描述。 使用独立的t检验进行基础DOPAC和HVA的物种比较。

对于所有其他比较,每个基线和安非他明后样品中的多巴胺或其代谢物的量表示为平均基线量的百分比。 然后将这些值用于重复测量方差分析中,分析物量随时间的变化作为重复测量。 在少数情况下,有必要估计缺失样品的值,以使用重复测量分析。 在这些情况下,将计算适当时间段内所有样本的平均值。 然后,使用中值插值来生成缺失值的第二个估计值。 然后,使用这两个值的平均值来替换丢失的样本值。 分析中所包括的任何动物都不会以这种方式产生一个以上的样本值。 Student-Neuman-Keuls(SNK)事后分析用于进一步检查显着的主要作用或相互作用(p <0.05)。 同样,结果还介绍了在方差分析中使用的各种因素。 对于被认为与基线明显不同的样品,该样品必须与通过SNK事后分析评估的四个基线样品中的至少三个显着不同。 使用配对t检验评估治疗对伴侣偏好的影响,以比较同伴与陌生人密切接触所花费时间的小组平均值。 当发现显着的主要影响或相互作用时,使用方差分析进行伴侣偏好测试期间的其他行为检查,然后进行SNK事后分析。

成果

所有动物至少在66天大,因此在实验时性成熟。 动物的平均年龄在物种之间没有差异(F1,49 = 0.17,p = 0.68)或治疗组(F.4,49 = 0.01,p = 0.94)。

基础多巴胺水平的物种,区域和亚核比较

使用三向ANOVA比较基线多巴胺水平。 共有48动物符合探针放置标准(图1包含在物种(n = 20草甸田鼠; 28草原田鼠),区域(n = 29 rostral; 19尾部)和亚核(n = 18核心; 30壳)比较中。 基底细胞外多巴胺(表1)物种之间没有差异(F.1,40 = 0.08,p = 0.78),亚核(F1,40 = 0.85,p = 0.36)或延髓/尾部水平(F.1,40 = 0.33,p = 0.57)并且没有统计学上显着的相互作用。

图1

微透析探针放置

表1

伏隔核内基底细胞外多巴胺的种类和亚核比较。 值是透析液的pg /45μl(平均值±sem),每组中的动物数量显示在括号中。 主要给出p值 ...

外周苯丙胺给药后的物种比较

雄性草地和草原田鼠接受盐水载体的200ul / 40g体重ip(每种物种n = 5)或含有3 mg / kg苯丙胺的盐水(n = 8草甸田鼠,6草原田鼠)。 使用物种和治疗作为因子的双向ANOVA显示基线多巴胺水平没有差异(表2)物种之间(F1,23 = 1.29,p = 0.27)或治疗组之间(F1,23 = 0.97,p = 0.33),尽管存在显着的相互作用(F.1,23 = 5.11,p = 0.04)。 对相互作用的事后评估显示,在物种内或处理组之间没有显着的成对差异,尽管草甸田鼠的苯丙胺和盐水组之间存在微小差异(p = 0.08)。

表2

伏隔核内基底细胞外多巴胺的物种和治疗组比较。 值是pg /45μl的透析液(平均值±sem),括号中的动物数量。 p值是从双向的主效应给出的 ...

周围给予3mg / kg安非他明增加了两种物种NAcc中的细胞外多巴胺水平(F1,15 = 7.27,p <0.02); 但是,增加的幅度和持续时间有所不同(物种比较F1,15 = 17.10,p <0.01; 时间相互作用的物种F12,180 = 2.24,p <0.02)图2)。 在草原田鼠中,安非他明使细胞外多巴胺增加至基线的约275%,尽管逐渐下降,但至少5二十分钟采样期间多巴胺水平仍显着高于基线水平。 相反,苯丙胺使细胞外多巴胺仅增加到草甸田鼠基线的175%,并且仅在40分钟时水平显着高于基线。 在两个物种中进行盐水处理后,多巴胺水平没有变化。 观察到多巴胺的绝对量以及从基线的百分比变化的模式。 当比较每个样本中回收的多巴胺的绝对量,在接受安非他明处理的草原和草甸田鼠之间,有显着的物种效应(F13,117 = 8.09,p <0.001)。 比较各个时间点,在任何基线值之间都没有物种差异,但是安非他明施用后,草原田鼠显示的安非他明绝对绝对量高于草甸田鼠(30.5±9.8 pg /样品)(18.7±4.2 pg /样品)。 。

图2

外周给予安非他明增加伏隔核内的细胞外多巴胺

特定位点安非他明给药的物种比较

通过反向微透析将1mM安非他明的位点特异性施用至NAcc显着增加细胞外多巴胺水平至两种物种的基线的约2000%(n = 3草甸田鼠和6草原田鼠; 图3A)。 此外,两个物种的反应幅度和持续时间相似。 同样,当安非他明浓度在数小时内缓慢增加时,没有发现物种差异(n = 4草甸田鼠和4草原田鼠; 图3B)。 在该实验中,100 uM苯丙胺的反向透析使细胞外多巴胺增加至基线的约700%。 尽管苯丙胺浓度最终增加了十倍,但多巴胺的释放水平仍然存在,但没有进一步增加。 实验组之间基底细胞外多巴胺没有差异(F1,13 = 0.001,p = 0.97)或物种之间(F1,13 = 0.001,p = 0.98)

图3

将安非他明逆向透析施用到伏核中诱导一夫一妻和混杂田鼠中细胞外多巴胺水平的显着增加

安非他明对NAcc中多巴胺代谢物的影响

总体而言,DOPAC(草原1159.7±295.9,草甸1011.2±171.4; t = 0.56,p = 0.58)或HVA(草原1033.5±162.2,草甸976.8±165.7; t = 0.24,p =)的基线水平没有物种差异。 0.81)。 苯丙胺的外周给药引起DOPAC细胞外水平的显着降低(F.12,108 = 13.54,p <0.001)(图4A)。 与多巴胺一样,与草原田鼠相比,草地田鼠的反应幅度较小,持续时间较短。 通过反向透析将1mM苯丙胺局部特异性给予NAcc显着降低细胞外DOPAC水平(F12,132 = 23.06,p <0.001)在两个物种中图4B)。 尽管在仅三个样品之后苯丙胺溶液被正常透析液替换,但在整个测试过程中水平仍然是低下的。 安非他明进入NAcc的增加产生了类似的细胞外DOPAC水平降低模式(F12,48 = 15.70,p <0.001); 但是,该给药方案对物种产生了重大影响(F1,4 = 17.18,p <0.02)和通过治疗相互作用产生的物种(F12,48 = 2.24,p <0.03)。 尽管两组都显示出细胞外DOPAC减少,但在草地田鼠中这种作用更为明显(图4C)。 两种物种的外周血或位点特异性给药均不影响HVA的细胞外水平(所有p值> 0.20,数据未显示)。

图4

苯丙胺对DOPAC细胞外水平的影响

安非他明对配对结合有影响

正如预期的那样,接受卵巢切除的雌性接触6小时非性接触的生理盐水治疗的男性表现出非选择性的联系(图5A当随后在熟悉的雌性和不熟悉的卵巢切除的雌性之间做出选择时(t = 0.69,p = 0.51)。 三种剂量中的任何一种的苯丙胺治疗也未能诱导伴侣偏好(0.5 mg / kg:t = 0.71,p = 0.50; 1.0 mg / kg:t = 1.26,p = 0.29; 3 mg / kg:t = 0.05 ,p = 0.96)。 然而,在用D1型多巴胺受体拮抗剂SCH1预处理后给予23390 mg / kg苯丙胺(图5B),男性对与伴侣的接触表现出偏爱(t = 2.46,p <0.05)。 给予SCH23390后再注射生理盐水的动物表现出与其他对照雄性相似的非选择性结合行为(t = -0.43,p = 0.68)。 没有任何治疗相关的明显行为缺陷(表3)。 具体而言,与两位女性密切接触所花费的总时间在各组之间没有差异(F5,46 = 0.46,p = 0.80)。 非社会行为,如在中立笼中度过的时间(F.5,46 = 0.25,p = 0.94)和运动活动(F.5,46 = 1.46,p = 0.23)也不受治疗影响。

图5

除非动物经过预处理以排除D1型多巴胺受体激活,否则安非他明诱导的NAcc多巴胺增加不会诱导雄性草原田鼠的伴侣偏好

表3

治疗组在3小时伴侣偏好测试期间对雄性草原田鼠的一般社会和非社交行为进行比较。 括号中显示的每组动物数量。

讨论

使用田鼠的比较研究已经确定了神经解剖学和神经化学差异,这些差异与物种特异性交配系统密切相关(Insel和Shapiro,1992; 王,1995; Lim等,2005)。 此外,一些研究表明配对结合涉及一些大脑区域的重组(Bamshad等人,1993; Wang等人,1994),最显着的是中脑边缘多巴胺途径的部分(Aragona等,2006)。 由于介导配对结合的一些相同区域在物质滥用中也很重要,我们检查了在田鼠中产生各种交配系统的物种差异是否也产生了对滥用药物的物种特异性反应。

NAcc多巴胺对安非他明的反应的物种差异

在外周安非他明给药后,雄性草原田鼠在NAcc中的细胞外多巴胺增加比草甸田鼠更强壮和更持久。 这一观察结果表明,一夫一妻制田鼠对安非他明的影响可能比混杂物种更敏感。 因此,在一夫一妻制物种中,安非他明等药物的积极强化作用可能比混杂物种的强效作用更强。 或者,药物诱导的多巴胺释放的物种差异可能表明,加入混杂的田鼠的苯丙胺剂量可以在一夫一妻的田鼠中产生如此强烈的反应,从而产生厌恶(Orsini等,2004)。 在任何一种情况下,与物质滥用相关的中心途径的变化可能会在一夫一妻制物种中被放大。

我们发现草原和草甸田鼠的基底细胞外多巴胺水平没有区域差异,当安非他明直接施用于NAcc时,我们也没有发现任何物种差异。 这些结果进一步证明了田鼠交配系统的物种差异可能不是由多巴胺神经电路的基本差异造成的(Curtis等人,2003)。 相反,物种差异可能源于多巴胺释放或清除的微妙差异,多巴胺受体的分布或密度,或多巴胺与其他神经递质系统的相互作用(刘和王,2003; Lim和Young,2004)。 由于安非他明针对多巴胺转运蛋白(Jones等人,1998),响应于位点特异性苯丙胺施用的刺激水平缺乏物种差异表明该物种在多巴胺转运蛋白的密度或功能上没有差异。 从表面上看,对持续安非他明给药的物种差异缺乏也表明该物种产生多巴胺的能力没有差异。 然而,持续安非他明治疗后细胞外DOPAC的物种差异可能反对这种解释(Jones等人,1998)。 与多巴胺一样,苯丙胺对细胞外DOPAC的影响在外周给药后在草原田鼠中比在草甸田鼠中更大且持续时间更长,但当苯丙胺直接施用于NAcc时,草甸田鼠的DOPAC降低更多。 鉴于在同一动物中苯丙胺处理后细胞外多巴胺缺乏物种差异,目前尚不清楚如何解释这些结果。 一种可能性是在草甸田鼠中施用位点特异性苯丙胺后细胞外DOPAC的减少可能反映出混杂的田鼠中细胞内多巴胺的水平较低。 必须指出的是,我们不能排除在外周苯丙胺给药后所见的物种差异可能只是反映物种在安非他明代谢能力方面的差异的可能性。

安非他明和配对结合

本研究的第二个主要发现是,在没有D1多巴胺受体阻断的情况下,苯丙胺治疗没有诱导伴侣偏好。 从表面上看,这是一个意想不到的结果。 NAcc中细胞外多巴胺的增加与双键形成相关(Gingrich等,2000),中脑边缘通路的短期激活足以诱导伴侣偏好(Gingrich等,2000; Aragona等,2003; 柯蒂斯和王,2005; Aragona等,2006)。 由于微透析结果表明苯丙胺处理增加了草原田鼠的多巴胺释放, 先验 人们可能会预测安非他明治疗会诱发配对键。 为什么安非他明不能诱导伴侣偏好?

答案可能在于D1-和D2型多巴胺受体激活对配对的相对作用(Aragona等,2003)。 对多巴胺参与配对结合的早期研究表明,虽然D2受体的激活促进了双键形成,但D1受体并未参与该过程(Wang等人,1999)。 然而,随后的工作表明D1型多巴胺受体的激活实际上阻止了由D2受体的药理学活化或通过交配诱导的伴侣偏好的形成(Aragona等,2006)。 这种相反的调节的例子是多巴胺受体激动剂阿扑吗啡以剂量依赖的方式诱导配对键(Aragona等,2006)。 在低浓度下,阿扑吗啡主要与D2受体结合,促进配对结合。 然而,在较高浓度下,阿扑吗啡也与D1受体结合,从而抵消了D2活化的影响。 预计苯丙胺等药物会产生基本上全球性细胞外多巴胺增加的类似结果(Becker,1990; Young和Rees,1998; Yurek等,1998)。 这种增加不太可能仅产生多巴胺受体的特定子集的优先激活,而是引起所有多巴胺受体的非特异性激活。 由于D1和D2受体的同时激活不利于配对(Aragona等,2006),在没有D1阻断的情况下,苯丙胺诱导的多巴胺释放不会诱导伴侣偏好。 然而,先前用D1拮抗剂治疗导致苯丙胺后主要是D2活化,因此在用两种药物同时治疗后表达伴侣偏好。

这些结果也有助于阐明D1受体在配对中的作用。 虽然有充分的证据表明D1激活抑制配对键的形成,并在拒绝潜在的新配偶中发挥重要作用(Aragona等,2006; Curtis等人,2006以前,尚不清楚单独阻断D1受体是否足以诱导配对键。 在本研究中,仅D1阻断不会诱导伴侣偏好形成。 因此,在没有D2激活的情况下,简单地减少D1激活不足以发生配对键合。

应该注意的是,D1阻断的效果不是由选择测试期间的行为抑制引起的。 在一项研究中,此处使用的D1拮抗剂的剂量产生了一些短期运动损伤(Weatherford等,1990)。 但是,我们没有发现明显的运动缺陷; 在伴侣偏好测试期间,治疗的男性在非社交行为方面与对照男性没有差异。 这可能反映了测试时间的差异。 在本研究中,药物注射与行为相互作用开始之间至少有30分钟,并且直到药物治疗后6-9小时才评估关键因变量。 因此,与熟悉的伴侣一起度过的时间的增加不是整体社会接触,运动活动或孤立时间的变化的结果。 相反,联盟行为的差异是由非选择性从属关系转变为与合作伙伴联系的偏好所驱动的。 D1封锁也可能在初始同居期间阻止改变行为。 在同居期间,雄性似乎与雌性正常相互作用。 然而,在此期间的典型行为是成对在笼子的一个角落中悄悄地挤在大部分同居期间。 因此,如果没有更多的侵入性措施,就很难检测出行为抑制。

如上所述,成瘾物质通常针对调节社会结合的相同中心途径。 尽管本研究主要关注中脑边缘多巴胺系统,但应注意中枢阿片系统在社会结合中发挥作用(Panksepp等人,1997),也可以成瘾物质的目标(De Vries和Shippenberg,2002)部分通过与多巴胺的相互作用(Koob等,1998)。 如果发生药物滥用和社会联系之间的相互影响,与药物反应相关的中心功能的变化可能会影响配对键形成,反之亦然。 例如,滥用药物可以改变与D1受体相关的信号通路(Nestler,2001),其激活会损害社会联系(Aragona等,2006)。 因此,在一夫一妻的田鼠中,滥用药物可能会产生中心变化,从而使形成社会纽带变得更加困难。 这可能如何转化为其他物种尚未确定,然而,这些结果表明物质滥用可能对人类粘合产生重大影响。

致谢

这项工作得到NIH拨款HD48462(JTC)和MH58616以及DA19627(ZW)的支持

缩略语

  • DOPAC
  • 3,4-二羟基 - 苯乙酸
  • HVA
  • 高香草酸
  • VTA
  • 腹侧被盖区
  • NACC
  • 伏隔核
  • EDTA
  • 乙二胺四乙酸
  • ip
  • 腹腔

脚注

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