评论:基本前提是成瘾劫持了奖励电路共享的对绑定机制。 因此,色情成瘾可能会影响我们大脑中的配对结合机制。
Neurosci Lett。 作者手稿; 可在PMC Jul 10,2009中找到。
以最终编辑形式发布为:
Neurosci Lett。 可能是17,2007; 418(2):190-194。
在线发布Mar 14,2007。 DOI: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID:PMC2708345
NIHMSID:NIHMS23770
抽象
最近的研究表明,一夫一妻制的草原田鼠对结合的神经调节(Microtus ochrogaster)与更传统的实验室啮齿动物的药物寻求类似。 因此,可以预期社会行为和药物奖励之间的强烈相互作用。 在这里,我们建立了草原田鼠作为药物研究的模型,通过证明该物种中强大的安非他明诱导的条件性位置偏好。 对于男性和女性,安非他明的作用是剂量依赖性的,女性对药物治疗更敏感。 该研究代表了该物种药物奖励的第一个证据。 未来的研究将研究社会行为对药物奖励的影响以及这种相互作用的潜在神经生物学。
导致药物滥用的因素很多。 其中包括遗传易感性和药物可获得性,这些变量已经与传统的实验室啮齿动物很好地建模,并且已被证明可以极大地影响药物寻求行为[1, 18, 22, 59]。 然而,已知其他复杂因素会影响人类吸毒,例如社会环境[31]。 这个变量在实验室中更难以研究,因为传统的啮齿动物受试者没有表现出类似于人类所显示的社会组织[4]。 对非人类灵长类动物的研究证明了社会等级制度对吸毒的重要性[39]。 然而,灵长类动物实验对大多数实验室来说并不实用,因此,如果在啮齿动物模型中进行研究,那么理解社会行为与药物滥用之间相互作用的神经生物学将会大大方便。 在这里,我们通过建立一个高度社会的啮齿类动物,一夫一妻的草原田鼠,朝着这个目的迈出了第一步(Microtus ochrogaster),用于药物研究。
草原田鼠是研究社会依恋的有力模型[13, 23]。 该物种的雄性和雌性表现出与一个伴侣的优先交配[20],表现出高水平的父母行为[36–38, 43],并形成持久的对债券,即使该对中的一个成员丢失也会维持57]。 通过使用伙伴偏好测试在实验室中常规研究配对键形成[60, 61]这些研究提供了对双键结合的神经调节的极好的见解[62]。 特别是,最近的研究表明,配对键形成和维持关键取决于脑回报电路的关键组成部分,包括伏隔核和腹侧苍白球[2, 3, 24, 33–35]。 这些大脑区域对于处理有关其他自然奖励的信息至关重要,例如食物和性[9, 29, 46, 47],这个电路是所有滥用药物的主要目标[42].
鉴于配对结合和药物奖励涉及相同的神经系统,社会行为和寻求药物之间可能存在显着的相互作用。 为了促进对这些相互作用的研究,我们通过在该物种中建立苯丙胺(AMPH)诱导的条件性位置偏好(CPP),将草原田鼠建立为药物研究的可行模型。 我们的数据显示,AMPH剂量依赖性地诱导男性和女性的CPP,并且女性对药物治疗更敏感。 这些研究结果为未来的研究奠定了基础,这些研
材料和方法
动物
受试者是来自实验室繁殖群体的性天真男性(n = 37)和雌性(n = 36)草原田鼠。 在21天龄时,将受试者断奶并将其置于塑料笼中的同性同胞对中(12cm高×28cm长×16cm宽)。 提供水和食物 随意,保持14:10明暗循环,温度约为20℃。 所有受试者在测试时在80-120天之间,并在35-50g之间称重。 实验程序由佛罗里达州立大学的动物护理和使用委员会批准,并根据美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南(NIH出版物No.80-23)进行。
条件的地方偏好
最初在2腔室偏好装置中对受试者进行30 min的预测试。 该装置由具有实心金属盖的黑色塑料笼(20×25×45 cm)和具有金属丝网盖的其他相同的白色塑料笼(20×25×45 cm)组成。 与用于黑色笼子的固体金属盖相比,金属丝网盖允许更多的光进入白色笼子,这产生了更暗的环境。 在预测试开始时,将一半受试者最初置于白笼中,另一半最初置于黑笼中(在CPP测试开始时使用相同的程序)。 笼子通过塑料管(7.5×16 cm)连接,允许动物在两个腔室之间自由移动。 使用运动分析程序(Ross Henderson,FSU)通过光束断裂测量笼子交叉和在每个笼子中花费的时间。 预测试的目的是确定是否存在黑色或白色笼子的固有偏好。 令人惊讶的是,与雄性的试验表明该物种更喜欢白笼。 因此,我们试图通过将黑笼环境与AMPH配对来扭转这种偏好; 即有偏见的测试。
在预测试后一天,一半受试者接受腹膜内(IP)注射盐水,并将其置于带有金属丝网盖的白色笼子中两小时。 剩余的受试者用0.1,0.5,1.0或3.0mg / kg d-苯异丙胺硫酸盐给予盐水,并置于具有固体金属盖的黑笼中,也持续2小时。 调节期连续交替进行8天,从而为盐水和AMPH提供4联合配对。 在最后一天调理后的那一天,使处于无药物状态的受试者进入30 min的位置偏好装置。 预先测试,调节会议和条件性地点偏好测试均在光照阶段进行; 在10:00和14:00h之间。
数据分析
CPP由调节前后AMPH配对笼中所用时间的变化来定义[5]。 在这里,我们将数据显示为AMPH和盐水治疗前测试的百分比变化:调理后AMPH(或盐水)笼中花费的总时间除以调节前在AMPH(或盐水)笼中花费的总时间(即预测试)乘以100。 进行配对样品t检验以确定在调节之前和之后在AMPH配对笼中花费的时间是否存在显着差异。 由于预期AMPH配对笼的增加,单尾测试用于确定p值。
成果
与我们的中试测试一致(请参阅“方法”),在注射盐水进行对照调节后,雄性显示在白色笼子中的时间(16.7±1.2分钟)比黑笼子中的时间(11.7±1.1分钟)明显多(t = 4.29; p < 0.05)(图1a)。 因此,在随后的实验中,非优选的笼子被用作AMPH配对的环境,以试图扭转这种偏好。 低剂量的AMPH(0.1mg / kg)导致对任何一种环境均无偏好(t = 0.78; p> 0.2)(图1a)。 但是,在男性中以较高剂量的AMPH(0.5至3.0mg / kg)进行调理会导致对药物配对环境的强烈偏好(t分别为2.49、2.11和4.95; p <0.05)(图1a).
雌性大田鼠没有表现出对任何一个房间的内在偏好,因为在用盐水进行对照调节后,对任何一个房间都没有偏好(t = 0.52; p> 0.3)(图1b)。 低剂量的AMPH(0.1mg / kg)导致倾向于药物配对环境的趋势(t = 1.60; p = 0.07),而0.5mg / kg则诱导了强大的CPP(t = 4.07; p <0.05 )(图1b)。 与雄性不同,较高剂量的AMPH(1.0和3.0mg / kg)未能诱导CPP(t分别为1.25和0.59; p> 0.1)(图1b).
鉴于较高剂量的AMPH(1.0和3.0mg / kg)诱导男性CPP但不诱导女性,并且最低剂量的AMPH(0.1mg / kg)似乎在女性中更有效,似乎女性对药物更敏感治疗与男性相比。 这些差异不是由于活动水平的差异,因为在CPP装置中笼子条目的数量中雄性和雌性之间没有差异(雄性22.2±1.4;雌性20.1±1.3;平均值±标准误差)。 此外,男性或女性在调理前后的运动活动没有变化(表1).
讨论
这项研究代表了一夫一妻制草原田鼠中药物奖励的首次证明。 与其他啮齿类动物相似,AMPH诱导的草原田鼠CPP呈剂量依赖性[5, 58]。 AMPH诱导的CPP的大多数研究都是在雄性大鼠身上进行的,这些研究表明,最有效剂量的AMPH介于0.3和3.0 mg / kg之间[25, 55],与目前雄性草原田鼠的结果一致的范围。 对于男性,使用的最高剂量(3.0mg / kg)似乎不如中位剂量(0.5和1.0mg / kg)有效。 这与研究显示较高剂量的AMPH不太有效,或实际上厌恶[11].
对于女性,剂量反应向左移动,使用的最低剂量(0.1mg / kg)显示出CPP和更高剂量的趋势,其在男性中有效(1.0和3.0mg / kg),不能诱导CPP。 这与其他物种的先前研究一致,这些研究表明雌性对精神兴奋剂更敏感[7, 49]。 AMPH诱导的雌性小鼠CPP也有类似的左移[16, 32和可卡因诱导的雌性大鼠CPP [51]。 AMPH和可卡因也会引起更大的行为过敏,以及雌性大鼠纹状体和伏隔核内多巴胺释放的增加[6]。 因此,我们的研究提供了额外的证据,表明女性一般对药物的影响比男性更敏感[50].
大鼠精神兴奋剂敏感性性别差异的主要原因是血清雌激素水平[12]。 女性在发情期间最敏感,外源性雌激素也会增加AMPH诱导的行为和AMPH诱导的伏核中多巴胺的释放[7, 8]。 然而,草原田鼠是诱导卵巢[14, 27],基础水平较低的血清和脑雌二醇[53]。 低基础雌二醇可以解释为什么这个物种的性别差异不是更明显,因为它与大鼠的研究一致,表明尽管卵巢切除的雌性对AMPH的敏感性仍然高于雄性,但差异不如完整的雄性。发情周期[8].
其他激素系统也可能导致对精神兴奋剂敏感性的性别差异。 例如,皮质酮(CORT)在调解药物奖励中起重要作用[48和肾上腺切除术消除AMPH诱导的大鼠CPP的性别差异[51]。 与传统的实验室啮齿动物相比,草原田鼠的血清CORT水平非常高[56]和男性和女性在各种治疗方案中CORT水平的变化差异显着[19]。 此外,男性和女性之间的遗传差异[17]也可能有助于对药物治疗的敏感性。 未来的研究需要解决草原田鼠药物治疗的性别差异的潜在生物学。
建立用于药物研究的草原田鼠为将来研究配对结合和药物奖励之间的相互作用奠定了基础。 虽然已知二十多年来母系结合依赖于阿片类药物信号[44],阿片类药物在一夫一妻制结合中的作用在很大程度上是未知的[54]。 然而,已经出现了对双键调节对键合的详细了解[3并且非常有趣的是,配对结合和精神兴奋剂的自我管理具有相似的神经机制[3, 52]。 这与滥用药物有效控制行为的观念是一致的,因为它们篡夺大脑回路,进化为调节生存所必需的行为[10, 21, 28, 41],包括社交联系[15, 26, 45]。 事实上,有人提出,社会环境贫困的人可能更有可能人为地刺激这些神经通路[40, 45]社会支持可能会减少上瘾的冲动[44]。 研究表明积极的社会环境有利于从吸毒成瘾中恢复[30, 31]。 未来的研究将直接测试对保护的田鼠是否“受到保护”以防止药物奖励,并希望改善治疗和预防吸毒成瘾。
脚注
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参考资料