通过上瘾的过程破坏母亲的养育电路：奖励和压力系统的重新布线（2011）

前精神病学。 2011 Jul 6; 2：37。 doi：10.3389 / fpsyt.2011.00037。 eCollection 2011。

海伦娜JV卢瑟福¹*, 莎拉·威廉姆斯²*, 谢丽尔莫伊^2,3, 琳达C.梅斯¹ 和 Josephine M. Johns^2,3

¹ 耶鲁大学儿童学习中心，耶鲁大学，纽黑文，CT，美国
² 北卡罗来纳大学教堂山精神病学系，美国北卡罗来纳州教堂山
³ 卡罗莱纳州发育障碍研究所，北卡罗来纳大学教堂山分校，美国北卡罗来纳州教堂山

成瘾代表了奖励和压力神经回路之间的复杂相互作用，随着药物使用的增加，反映了从维持药物依赖的正强化到负强化机制的转变。临床前研究表明扩展杏仁核内区域的参与可以促进这种转变，特别是在压力条件下。在令人上瘾的情况下，奖励系统用于维持与减轻负面影响相关的习惯行为，代价是削弱其他奖励的显着性。因此，成瘾反映了核心奖励系统之间的失调，包括前额皮质（PFC），腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc），以及下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和应力系统的延长杏仁核。。在这里，我们考虑成瘾期间或之后神经功能变化对父母养育的影响，这是一种可能被成瘾破坏的固有回报过程。具体来说，我们概述了支持成瘾奖励和压力系统失调的临床前和人类研究，以及这些系统对养育子女的贡献。越来越多的证据表明下丘脑，PFC，VTA和NAc在育儿方面的重要作用，这些相同的区域是成瘾中失调的那些区域。此外，在成瘾的成年人中，我们建议育儿线索引发压力反应而不是奖励显着性，这可能会加剧负面情绪状态，引起成瘾行为和儿童忽视和虐待的可能性。

成瘾已被概念化为自我调节的循环过程。积极和消极的强化机制都可能有助于维持成瘾; 前者代表初次使用后的奖励反应，后者代表继续用于缓解禁欲的负面情感状态。在神经生物学水平上，虽然大脑奖励系统的激活强调了药物使用（即，正强化），但是大脑应激系统的激活可以控制与戒断相关的痛苦（即，负强化）。在令人上瘾的情况下，药物的压力缓解导致习惯性吸毒，奖励制度被“选择”用于维持与压力缓解或负面情绪相关的习惯行为。通过这种合作，其他更具适应性的奖励并不是那么突出，因为它们不是条件性压力缓解 - 奖励链接的一部分。重要的是，这些奖励包括社会归属和关系，这种合作对于成瘾的成年人的养育行为以及他们的一般关系具有深远的影响。在这些情况下，由于对护理的需求，对于成瘾的成年人而言，关系可能会变得更加紧张。因此，与关联提供的规范性奖励不同，这种关系变得更加紧张，并且在持续的社交或母性回避行为的同时，可以作为持续强迫或上瘾行为的线索。

在本文中，我们将概述来自临床前和人类研究的证据，以解决图中概述的以下命题 1：（a）成瘾过程反映了奖励制度与压力反应之间的平衡失调; （b）育儿涉及对奖励和压力调节神经系统的特殊适应，以及来自后代的相关线索，这些线索对于成年人来说是非常突出的，现在是父母; （c）在令人上瘾的情况下，养育方式并不是有益的，而是有压力的。这种强烈的压力反应可能会促进寻求毒品的行为，而不是养育子女的行为和满足婴儿的需求。我们专注于可卡因成瘾，以探索这种模式的证据。

图1

图1。成瘾和养育子女之间的关系。在我们的模型中，成瘾代表了压力和奖励系统的失调，这两者都适用于支持育儿。在上瘾的情况下，我们提出药物引起的大脑变化导致婴儿线索的有益价值减弱，取而代之的是更有压力的神经生理反应。对婴儿线索的这种压力反应可能会增加对滥用药物的渴望，促进戒毒者的吸毒和复发，并使忽视的循环永久化。

可卡因扰乱了孕产妇行为：来自啮齿动物和人类数据的证据

可卡因的使用和滥用是一个重大的公共卫生问题。在2008，1.4百万美国人符合DSM-IV药物滥用和依赖他们的可卡因成瘾标准（物质滥用和心理健康服务管理局，2008）。年轻妇女使用可卡因的比率有所增加，一些研究表明怀孕期间使用可卡因（Kuczkowski，2004）。持续使用可卡因进入产后期并不罕见，这对育儿实践带来了重大问题; 具体而言，母体滥用与儿童忽视的显着增加有关（Cash和Wilke，2003）。在行为和神经生物学水平上研究可卡因对人类养育的影响的复杂性因与可卡因使用相关的心理社会和生物学变量的广度而变得复杂，因此对实证研究提出了独特的挑战。因此，我们采取补充方法，将基础科学与人类研究的工作联系起来。尽管大多数哺乳动物物种对其幼体表现出某种形式的父母照顾，但啮齿动物是研究母体行为（MB）发病和维持的优秀临床前模型，因为与人类相似，它们产生需要巨大承诺的婴儿。确保生存。典型的老鼠母亲（大坝）在产后2周内与幼仔一起度过一整天，只留下巢穴寻找食物。啮齿动物表现出对婴儿（幼崽）的刻板行为，这些行为可以量化并且具有与人类相关的行为，包括护理和梳理婴儿以及为婴儿准备安全的环境（筑巢）。产后侵略或防御也在产后阶段出现，这种行为类似于新人类母亲所经历的“保护性”。我们通过考虑人类和啮齿动物研究中可卡因对MB的破坏的经验支持开始本文。

在人类研究中，主要通过观察母子互动来探讨可卡因暴露和管理对养育子女的影响。在产后12-48中，与无药物母亲相比，在怀孕期间使用可卡因的母亲反应更为被动，与新生儿相比更容易脱离（Gottwald和Thurman，1994）。早期与婴儿一起工作表明，在怀孕期间使用可卡因的母亲减少了对婴儿线索的积极影响和敏感性的表达，以及在二元交互过程中较差的创造力和机智（Burns等，1991, 1997）。有一些证据表明，虽然早产儿的母婴相互作用的早期损伤（例如，对婴儿的注意力减少，注意力从婴儿转移）似乎受到产前可卡因暴露的调节，但后续评估显示出减少（Mayes等，1997）或没有这些相同的功能障碍（Ball等人，1997）表明可卡因暴露的影响可能会随着时间的推移而改变。这促使研究探讨了产前可卡因暴露对幼儿母体相互作用的影响，证明了二元体与可卡因暴露的适应不良和敌对相互作用（约翰逊等人，2002; Uhlhorn等，2005; Molitor和Mayes，2010）。在喂食期间也探讨了怀孕期间使用可卡因的后果。与没有复发的母亲相比，在怀孕期间使用可卡因并且产后复发的母亲报告了较差的喂养相互作用（Blackwell等，1998）。这些喂养对象表现出更大的冲突（艾登，2001）以及不敏感（Eiden等人，2006）母亲和孩子之间。值得注意的是，母子间相互作用的损伤也可能与怀孕期间消耗的可卡因量有关（Tronick等人，2005），以及产后使用（Blackwell等，1998; 约翰逊等人，2002; Eiden等人，2006）。虽然到目前为止还没有公布过可卡因成瘾母亲的神经影像学研究，但最初的试点工作表明，与没有可卡因使用史的母亲相比，这些女性在观察婴儿面部时会发生差异性前额叶皮层（PFC）激活（Strathearn和Kosten，2008).

关于啮齿动物母婴动态的研究表明，通过急性，间歇或慢性治疗方案接触可卡因会破坏甲基溴的各个方面，其中断的程度取决于剂量，持续时间，检测时间和治疗方案（Johns等，1994; Nelson等，1998）。在一种常用的范例中，大坝在妊娠期（GD 1-20; 30 mg / kg）长期接受可卡因或在产后期间通过单次注射接受可卡因，然后在分离和与幼崽重聚后测试幼崽指导的MB。任何一种方案都可以导致延迟增加和护理持续时间缩短，以及舔食和筑巢的中断。可卡因处理的水坝也表现出适应不良的母亲攻击性行为，表明社会行为缺陷可能延伸到幼犬关系之外（Johns等，1997b; McMurray等人，2008这些中断不是由多动症或可卡因戒断引起的（Johns等，1997b），建议改为激励或社交互动电路。

与妊娠期间的治疗相反，怀孕前反复接触可卡因会增加产后早期大鼠和小鼠的咀嚼和舔行为，这表明成人可卡因暴露会改变动机的显着性和对后来自然有益的刺激（如幼崽）的行为（Nephew和Febo，2010）。然而，虽然这些母亲更快地找回幼崽，但他们花了更长的时间来开始其他的MB，这表明显着的可能是将幼犬放在附近而不是照顾它。清醒动物中的功能性磁共振成像（fMRI）允许在暴露于有益刺激之后研究脑区域的激活。实际上，可卡因预暴露也减少了内侧前额叶皮层（mPFC），纹状体和听觉皮层中幼崽的活动，但是在暴露于mPFC中的幼崽时不会影响基线多巴胺（DA）或DA增加百分比（Febo和Ferris，2007），支持这些地区持有的MB和成瘾过程中的重要角色，我们将在本次审查的后期回到这一点。

总之，这些研究结果表明，在怀孕之前，期间和/或之后使用可卡因可以显着改变产后期间的MB。由于MB并未完全废除，我们建议这些行为变化可能表明后代的奖励显着性存在差异。此外，从怀孕到产后的过渡本身对母亲来说是压力; 然而，可以在静电机制的控制下考虑成功适应这种新环境。 Allostasis被定义为响应来自环境的挑战以维持体内平衡的活跃过程，通常通过激活激素应激反应。成功适应这种紧张的环境以及对婴儿的需求作出适当反应的能力对婴儿的生存至关重要，因此在哺乳动物的进化过程中得到了保护。有人提出，吸毒成瘾可以破坏对压力非父母养育环境的典型适应（Le Moal，2009）; 然而，产后期是否也是如此，目前仍不清楚，并为上述药物引起的缺陷提供了可能的解释。这里提出的评论考虑了神经结构在育儿的奖励和压力系统中的作用（图1中概述） 2).

图2

图2。压力，奖励和养育的神经电路之间的关系。育儿电路（红色）与压力（蓝色）和奖励（黄色）共享许多区域。中心列出的区域涉及所有三个电路，表明一个电路区域的中断可能对其他连接电路的功能产生深远影响。可以通过包括在父母电路圈中的区域的数量来看出，最佳父母照顾的表现（以及属于该类别的许多类型的行为）需要大多数大脑的典型功能。图例中的颜色编码表示每个区域所属的解剖学脑系统。

孕产妇行为的启动

这篇综述的核心是有一个重要的神经生物学变化，即向父母的过渡。这些包括各种结构和神经化学变化，表明在对照的突触和转录调节水平上的可塑性。在整篇文章中，我们指的是神经功能，受体表达或肽水平的变化，这是母亲或药物暴露的结果，作为表明神经元动态性质的塑料。向母亲过渡至关重要的是下丘脑功能和神经肽催产素（OT）的产生的重大变化，因此我们首先考虑MB的开始以及下丘脑和催产素的参与，然后再回顾压力和奖励神经电路及其对育儿的适应性。

下丘脑

纹状体内侧视前区（MPOA）和腹侧床核（BNST）对于MB的起始和维持至关重要，并且代表控制转变为父母行为的指导区域（努曼，2007）。 MPOA与腹侧被盖区（VTA），伏隔核（NAc），mPFC，BNST和室旁核（PVN）直接连接，使其在产后期间发挥强大的影响。 MPOA的病变完全消除了大鼠的检索和筑巢行为。在病变后仍然可以观察到护理，尽管它已经减少，并且可能是幼犬寻找并附着在无反应的大坝上的结果。这些结果表明MPOA对MB的激励行为很重要（努曼，2007）。通过c-FOS，CREB和fMRI测量，在第一次2产后几周暴露于幼崽和幼崽提示后观察到MPOA神经元激活增加（Fleming和Korsmit，1996; Febo等，2005; Jin等人，2005）。值得注意的是，CREB在小鼠突变体系中的缺乏导致幼崽死亡率的增加以及在检索幼崽的潜伏期和带回巢中的幼崽数量的显着缺陷（Jin等人，2005）。 DA和5-羟色胺（5-HT）在妊娠期间维持该区域的基线水平，但在此期间去甲肾上腺素（NE）减少（Olazabal等，2004）。总之，结果表明MPOA中的CREB活化对于MB的起始和表达尤其重要。与母亲相比，母亲对婴儿线索敏感性的个体差异显示，当母亲正在观看自己婴儿的照片时，与未知婴儿相比，下丘脑以及垂体和PFC区域的差异调整（Strathearn等，2009）。此外，在后一项研究中，游戏相互作用后的母体OT反应与下丘脑（以及垂体和腹侧纹状体）的活动相关。

催产素

催产素在几种哺乳动物物种（包括大鼠和人类）中起始MB起着重要作用，但它在维持MB中的作用不太明显（Pedersen和Boccia，2002; Feldman等人，2007）。在啮齿动物中，来自PVN的OT神经元集中到主要嗅球（MOB），MPOA，NAc，杏仁核（AMY），海马和VTA（见图） 3）。 OTN从PVN和视上核（SON）项目到垂体，外周释放到血液中以响应婴儿产生的或有压力的刺激（Uvnas-Moberg等，2005; 哈顿和王，2008）。使用对于OT无效的鼠标线的工作已经证明，由于对乳汁排出的影响，OT对于仔猪的存活至关重要，但对于母体反应的其他方面可能不是至关重要的（Lee等人，2009）。虽然OT无效突变体具有正常的生殖和培育反应（Ferguson等，2000, 2001），具有靶向破坏OT受体基因的小鼠水坝在幼犬取出方面具有显着缺陷，包括更长的潜伏期以取回每只幼崽并采取蹲伏姿势，以及更短的时间蹲在幼崽上（Takayanagi等，2005）。此外，具有低功能OT受体等位基因的人类母亲在产后表现出较低的母体敏感性（Bakermans-Kranenburg和van Ijzendoorn，2008）。已经提出OT功能的改变是导致具有突变的小鼠的母体缺陷的基础 Peg3 (父系表达的基因3）。女 Peg3 突变小鼠的MB严重损伤和缺乳减少（Champagne等，2009）。这些缺陷与下丘脑中OT神经元的减少和MPOA和侧间隔中OT结合的减少有关。 Peg3 突变体（Champagne等，2009).

图3

图3。啮齿动物脑中的催产素投射。催产素释放在解剖学上适合于在奖励，压力和母体电路中发出信号。 PVN（红色椭圆形）和SON（蓝色椭圆形）的大细胞神经元投射到垂体后叶，以响应于哺乳或压力刺激而在外周释放OT。 PVN的小细胞神经元也投射到奖励电路（VTA和NAc），应激电路（海马体，AMY和PVN内释放）和母体电路（MPOA / BNST和OB），并且被认为对于适当的社交互动。 PVN，下丘脑室旁核; SON，下丘脑视上核; VTA，腹侧被盖区; NAc，伏隔核; AMY，amygdala; MPOA，下丘脑内侧视前区; OB，嗅球。脑图改编自 Paxinos和Watson（1997）.

最近的一篇论文吉田等人（2009）提示OT对社交和焦虑样行为的影响的潜在机制是增强5-羟色胺能神经传递。中枢中缝核的中枢给药导致小鼠中5-HT的显着释放（Yoshida等，2009）。删除5-HT_1A or _1B 受体可以改变蹲伏在巢中的时间，崽检索或其他培育措施，并可以改变母体对后代行为特征的影响（van Velzen和Toth，2010）。血清素转运蛋白（5-HTT）的修饰可以增加对母亲养育不良或其他环境压力因素影响的易感性，对不利条件的恢复具有长期影响（Bakermans-Kranenburg和van Ijzendoorn，2008; Kinnally等人，2009; Heiming和Sachser，2010）。通过OT增强的5-羟色胺能神经传递可以在调节与应激，可卡因和其他药物的暴露以及MB相关的CREB功能方面具有相似的功效。在使用药物后，中脑和下丘脑中OT和5-HT信号通路之间的相互作用可能会严重中断，并可能导致MB缺陷。

血浆和脑OT均可与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴活动相互作用（Uvnas-Moberg等，2005; Slattery和Neumann，2008）。这一信息可能对人体临床研究产生影响，正如一项研究最近报道，在妊娠期间使用可卡因的人类母亲血浆OT水平降低，感知压力增加（Light等，2004）。 OT系统在几个地区被可卡因破坏，与MB的行为中断并行（Johns等，1997a, 2005）。例如，用可卡因长期治疗大鼠母鼠可以显着降低分娩时24 h内MPOA，海马和VTA的OT水平（Johns等，1997a）。产后急性可卡因可影响几个大脑区域的OT水平和OT受体，包括产后日（PPD）1降低MPOA水平，以及PPD 6升高AMY水平（Jarrett等人，2006; McMurray等人，2008）。有趣的是，OT也可以在药物奖励效应中发挥作用。最近对啮齿动物模型的研究表明，OT治疗可以在条件性位置偏好（CPP），自我管理和恢复寻药行为的测试中减少或阻止与精神兴奋剂相关的反应（Yang等人，2010）。这些数据表明OT在成瘾，压力和MB的交叉点上发挥着重要作用。

育儿奖励制度的适应与可卡因的影响

小狗和幼崽对大鼠水坝具有奖励（激励）价值，在CPP和操作性反应范例中都有所体现（Lee等人，2000; Mattson和Morrell，2005）。特别值得注意的是，幼仔经常诱导CPP大于可卡因的影响，表明幼犬的动机显着性强弱（Seip和Morrell，2009）。然而，在啮齿动物研究中，多达30％的大坝更喜欢非幼崽相关腔室，并且这些水坝对可卡因表现出更大的运动致敏性，表明一部分人群可能更容易受到可卡因对奖励回路的影响而因此受到损害以MB计（Mattson和Morrell，2005; Seip和Morrell，2007）。控制增强线索的激励值的电路似乎在产后短暂改变，因为与原始雌性大鼠相比，接受皮下可卡因注射后，水坝缺乏厌恶反应（通过CPP测量），这表明内部生理学可以在调节效应中起主要作用。药物（Seip等，2008).

对奖励电路的多次评论已经提出，DA在药物奖励和“奖励回路”中具有突出的作用，如图所示 4，由连接VTA与NAc和mPFC的中脑 - 前脑通路组成，信息汇聚在NAc中以驱动运动对回报的反应（Koob和Volkow，2010; Sesack和Grace，2010）。 fMRI的广泛使用还使得人类的奖励电路得到了研究，确定了可比较的区域，包括眶额皮质（OFC），杏仁核，NAc，以及PFC和前扣带皮层（ACC; McClure等，2004）。越来越多的文献正在出现，将寻求奖励的行为分解为独立的认知过程：“想要”，“喜欢”和“学习”（Berridge，2004; Berridge等，2009）。喜欢被定义为通过立即获得奖励而触发的感官愉悦的神经反应。相反，“缺乏”被定义为同一奖励的动机激励价值。已经假定上述多巴胺能信号传导（VTA / Nac / mPFC）对于行为的“缺乏”方面是最重要的。这一理论可能有助于解释为什么，虽然孕产妇保健的某些方面不太可能产生高度享乐影响（即初始护理，孕产妇侵略，睡眠中断），但母亲仍“想”提供孕产妇保健。

图4

图4。啮齿动物大脑中的奖励电路。这个啮齿动物大脑的中线矢状切片描绘了与有益刺激有关的主要大脑区域。中脑的腹侧被盖区（VTA）向伏隔核（NAc）和内侧前额叶皮质（mPFC）发送多巴胺能投射（蓝色箭头）。 NAc（以及外侧缰核，LHb）向VTA发送GABAergic预测（红色箭头），而mPFC向VTA发送谷氨酸能量投射（绿色箭头）。 mPFC和NAc具有相互的谷氨酸能投射。 NAc中的活动变化导致奖励寻求或激励行为（黑色箭头）。脑图改编自 Paxinos和Watson（1997）.

腹侧被盖区

腹侧被盖区DA神经元活动负责瞬时和相位DA释放到NAc（Sombers等人，2009）以及整个奖励回路，VTA活动被认为对激励评估和目标导向行为至关重要（Koob和Volkow，2010）。 VTA由DA投射神经元组成，由GABAergic中间神经元包围（供审查） Adell和Artigas，2004）。可卡因暴露会影响VTA功能，可能会改变其对自然有益刺激的反应能力。可卡因通过其阻断转运蛋白的能力急剧增加5-HT，NE和DA的突触水平，导致放电率增加（Thomas和Malenka，2003）。可卡因通过减少VTA GABA能中间神经元放电减少抑制作用，也有助于增加射击（Steffensen等，2008）。这些可卡因诱导的变化不会因反复接触而习惯; 因此，可卡因急剧地和长期地增加VTA中的兴奋性基调，导致更高的发放率（Thomas和Malenka，2003），可能创造一个新的（婴儿）刺激无法触及的射击阈值。卵巢激素增强可卡因对雌性大鼠VTA DA射击的影响（Zhang等人，2008），表明在卵巢激素高度上调的怀孕期间可能会加剧变化。重要的是，可卡因自我管理在VTA中引起持久的增强，蔗糖自我管理不会（陈等人，2008），表明可卡因可能会阻止产后期间所需的VTA进一步可塑性。

来自啮齿类动物研究的证据支持来自VTA的DA投射神经元在MB的激励方面的作用（努曼，2007）。 VTA的病变，或者从MPOA到VTA的轴突切断，破坏了MB（努曼，2007）。 VTA的瞬时失活，特别是通过GABA_A 受体_, 破坏母亲的产妇检索，护理和CPP（Numan等，2009; Seip和Morrell，2009），虽然没有破坏可卡因CPP，但表明VTA活动对幼犬刺激的反应至关重要。尽管VTA中的DA细胞数量没有差异，但是天然忽视幼仔的小鼠显示出较高的基础c-FOS活化。Gammie等，2008a）。这表明忽略幼崽可能被认为对这些水坝有益，可能是由于压力的减少。然而，除去小鼠是否会减少压力并增加某些水坝的奖励信号，但尚未对其进行直接测试。 VTA中的脑电图（EEG）和fMRI反应通过暴露于幼崽和幼崽嗅觉提示而增加（Febo等，2005; Hernandez-Gonzalez等，2005）。在VTA中直接应用OT或阿片类药物可以促进MB（Pedersen等，1994; 汤普森和克里斯塔尔，1996）。最近的证据表明OT在调节VTA DA细胞发射和DA释放到前脑中的直接作用（Shahrokh等人，2010）。有趣的是，OT拮抗剂可降低高母体大坝中的DA释放，但不会降低低母体大坝中的DA释放，这表明OT可能对导致DA细胞发射的能力产生“底限”影响。总之，这些研究结果表明，VTA功能的破坏会严重影响MB和幼崽对水坝的奖励价值。妊娠期可卡因治疗不影响产后期VTA中NE，DA或DA代谢物的基础水平; 然而，基础5-HT和OT减少（Johns等，1997a; Lubin等人，2003）。这些数据以及之前提到的可卡因诱导的VTA功能变化表明，VTA神经元对OT的反应较小，因此发射较少，尽管尚未直接测试。

核伏核

NAc分为核心和外壳，具有多种行为功能。 shell通过增强刺激 - 奖励关联参与奖励刺激的激励动机属性，而核心参与奖励寻求的表现组成部分（Di Chiara，2002; Russo等，2010）。在人类中，NAc调节对奖励的预期和预测（Knutson和Cooper，2005），区域活动因奖励幅度而异（Haber和Knutson，2009）。 NAc主要由GABAergic投射神经元和中间神经元组成。主要的NAc GABAeric传出物投射到下丘脑外侧，VTA，黑质，脑干和腹侧苍白球，其活动与寻求奖励相关（Koob和Volkow，2010）。已经观察到响应急性施用所有主要滥用药物的NAc中来自VTA的抑制性DA传递的激活（Koob和Volkow，2010）。可卡因急剧增加抑制性5-HT和NE的水平（Li等人，1996）。慢性可卡因暴露上调D₁ 纹状体中的受体（Ben Shahar等人，2007），类似于高母系大坝中的表达（Champagne等，2004），表明反复接触有益刺激可能会产生类似的效果。虽然DA转运蛋白的表达没有变化，但随着可卡因消耗，其活性增加（Oleson等，2009）。慢性可卡因暴露上调5-HT转运蛋白表达，而不影响NE转运蛋白表达（Belej等人，1996）。转运蛋白活性的增加可能表明神经元尝试恢复到类似于药物使用前观察到的发射水平。可卡因暴露会降低兴奋性PFC传入神经与NAc外壳之间的突触强度，并导致核心中持续减少的射击（Russo等，2010).

NAc对MB的启动和维持很重要。 NAc消融显着降低MB，并且特别是损坏NAc壳破坏了检索行为而不中断蹲伏，舔或筑巢（李和弗莱明，2003）。 NAc显示通过c-FOS表达和fMRI增加的神经元激活，以响应整个产后第一周的幼仔（Fleming和Korsmit，1996; Febo等，2005）。但是，没有观察到对幼崽的反应（Fleming和Korsmit，1996）。相比之下，在NAc周围区域的人类母亲以及更广泛的皮质和皮质下区域（主要受多巴胺支配）中观察到响应婴儿哭声（相对于白噪声）的激活（Lorberbaum等，2002).

与原始大鼠相比，哺乳期大鼠的NAc基础DA较低（Olazabal等，2004），也许允许对水平变化更敏感。即时的体内伏安法和微透析测量显示护理期间NAc壳DA增加，并且DA浓度与舔行为持续时间直接相关（Champagne等，2004; Afonso等人，2008）。用DA激动剂治疗会增加舔舔特别是以前被称为“低舔”的水坝（Champagne等，2004），建议必须满足一些阈值才能达到更高的舔率。 NAc中的类似药理学治疗已被证明可以调节“想要”的奖励（Berridge等，2009）。最近，已经表明D₂ 受体激活对正常MB很重要（赵和李，2010）。虽然D₂ 在高度母性的水坝和低舔/护理的水坝之间，受体结合没有差异，高度母系的水坝有更多的D₁ 和D₃ 与低舔/修饰水坝相比，NAc壳中的受体和较低的DA转运蛋白结合（Champagne等，2004）。在用于疏忽母体的小鼠系中，与对照水坝相比，在忽视开始后立即观察到更高的c-FOS表达（Gammie等，2008a），核心效果比壳体更大。总之，NAc中的多巴胺能信号传导对于MB是至关重要的，并且由于药物使用可以极大地改变信号传导，这可能导致MB受损。然而，关于药物暴露如何影响NAc在怀孕，分娩和哺乳期间的可塑性知之甚少，这将是未来研究的焦点。

前额皮质

PFC参与各种认知功能，所有这些功能都是向药物依赖，成瘾或MB转变的关键组成部分。了解PFC的作用是复杂的，特别是考虑到在研究中观察到的人类和动物研究（包括ACC，OFC，mPFC和infralimbic）中皮质分离程度的广泛变化（Dalley等，2004）。 ACC与社会信息的整合和评估有关，因为它与AMY，腹侧纹状体，下丘脑，导水管周围灰质（PAG）和听觉皮层直接相关（Dalley等，2004），以及排序时间序列的行为。 OFC在决策和刺激 - 奖励关系中具有明确的作用，它接受来自所有感觉方式以及腹侧纹状体和杏仁核的输入。对OFC的损害可能导致焦虑/恐惧和攻击行为的变化，这表明其在社交互动中的重要性。前肢和下肢皮质，分别是背侧和腹侧的mPFC的细分，与工作记忆功能和注意力有关。然而，它们在学习中扮演着不同的角色，前肢皮层有助于动作 - 结果关联，并且下肢动物有助于啮齿动物的习惯形成。 mPFC和OFC都涉及控制冲动（Dalley等，2004），我们稍后会回到这一点。鉴于所有这些功能对于适当的社会互动至关重要，了解药物使用如何改变其功能将突出显示这些区域如何参与改变的产后行为。

慢性吸毒与PFC中单胺信号传导的缺陷有关; 然而，目前尚不清楚这些缺陷是否是致使或预测（评论： Dalley等，2008; Koob和Volkow，2010; Sesack和Grace，2010）。最近的证据表明药物诱导功能障碍的分子机制。急性可卡因后葡萄糖代谢增加，但可卡因自我给药后葡萄糖代谢减少，表明适应的神经元反应（Hammer Jr.和Cooke， 1994）。可卡因在涉及雄性，雌性和哺乳期大鼠的fMRI研究中增加血流量（Febo等，2004; Ferris等，2005）。由于血液流量增加所测量的mPFC“活化”增加可能是由于GABA能中间神经元而非谷氨酸能神经投射神经元活动增加所致，因为可卡因导致更大的VTA驱动的mPFC投射神经元抑制（Peterson等人，1990），表明该区域投射神经元的抑制增加。通过微阵列测量，可卡因消耗导致数百个突触可塑性基因表达变化（Freeman等人，2010）以及D的上调₁ 受体和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）活性（Ben Shahar等人，2007; Corominas等，2010）。总之，这些数据表明通过使用可卡因降低mPFC功能的多种机制。与盐水对照相比，ACC，OFC，infralimbic和prelimbic皮质均显示响应可卡因相关线索的c-FOS表达增加（Ciccocioppo等，2001），表明药物学习在这些领域的重要作用。鉴于这些区域可能通过基因表达的塑性变化对可卡因暴露作出反应，这些神经元可能不会响应过渡到执行MB所需的适当数量的神经可塑性。怀孕前对可卡因给药的一项研究显示，mPFC对幼崽的活动减少，但在接触mPFC幼崽时不影响基线DA或DA增加百分比（Febo和Ferris，2007）。然而，怀孕期间可卡因是否影响孕期和哺乳期间PFC塑性变化的发展，与男性观察到的相似，尚未直接测试。

PFC在组织行为中的作用对于向MB的过渡至关重要，PFC功能的中断导致MB的不足。 mPFC中钠通道的药理学拮抗作用或GABA的激活表明该区域对于大鼠水坝的回收行为是必需的（Febo等，2010）。这些实验没有改变对幼仔的接近行为，只是决定将它们检索到巢中，表明动机的变化而不是调查行为。对mPFC的兴奋性毒性损伤也会扰乱小狗的剔除，舔舔以及MB的总体模式或顺序，这表明该区域在产后记忆和产后记忆中的重要性（Afonso等人，2007）。小狗哺乳会增加哺乳期大鼠内侧和外侧PFC和岛叶皮层的fMRI反应，这种效应依赖于OT（Febo等，2005）。脑电图数据表明，mPFC活动随着幼崽气味的变化而变化（Hernandez-Gonzalez等，2005）。如上所述，DA有助于PFC功能。与处女雌鼠相比，妊娠晚期大鼠的DA水平较低（Olazabal等，2004），这可能导致更高的总体活动，因为DA可以抑制mPFC中的活性（Peterson等人，1990）。最近，高冲动性与MB的缺陷有关，这可能与mPFC功能的改变有关（Lovic等，2010）。由于mPFC DA是冲动的重要介质（Dalley等，2008并且可能被药物滥用破坏，MB期间行为组织的差异可能在药物使用后发生（尽管尚未直接测试）。值得注意的是，早在PPD1，扣带皮层显示出响应幼仔的c-FOS表达增加，并且在第一周内继续对线索作出反应（Fleming和Korsmit，1996）。此外，infralimbic皮质响应线索，而前肢皮质没有（Fleming和Korsmit，1996），提出了电路特定区域化的重要性。

在人类母亲中，尽管在暴露于婴儿线索时观察到大脑中的广泛活动，但OFC正在成为育儿电路中的核心区域，可靠地参与研究以及不同的方式。与白噪声相比，当母亲听到婴儿哭声时，右侧OFC的活动更大（Lorberbaum等，1999, 2002当母亲看到自己孩子的照片与不熟悉的孩子相比时，双边OFC活动增加了（Nitschke等，2004）。弥合大脑和自我报告的情绪，OFC中的这种双边活动与观察婴儿面部时的积极情绪评分显着相关（Nitschke等，2004），在随后的研究中，左侧OFC活动与积极情绪和右侧OFC活动相关，与负面情绪评分相关（Noriuchi等，2008）。在后一份报告中，其他地区对婴儿的熟悉程度表现出敏感性，包括背外侧PFC，脑岛，壳核和PAG。在临床前工作中，PAG被认为可以调节护理的固定姿态，因为接触哺乳幼崽选择性地激活PAG的程度大于接触非哺乳幼崽的PAG（Lonstein和Stern，1997）。 PAG还强烈关注控制产后期间的攻击行为并调解恐惧或焦虑（Lonstein等，1998）。值得注意的是，侧向OFC（和PAG）选择性地响应母体附着的线索，重叠区域包括纹状体，岛叶和背侧ACC，对母体和浪漫依恋的线索做出反应（Bartels和Zeki，2004）。脑磁图还证明了OFC对婴儿线索敏感性的作用，并进一步表明OFC可能在婴儿面部感知中发挥自上而下的作用（Kringelbach等，2008）。在包含父母和非父母的样本中，刺激后130 ms开始时，响应于观察婴儿面部而不是成人面部，mOFC中的活动显着增加。此外，在传统上与面部加工相关的区域（即梭形皮质）中未观察到这种对婴儿面部的早期敏感性。尽管如此，在面部表现的165 ms之后，观察到针对梭形皮质中的婴儿和成人面部的活动的相应差异。这些发现表明，mOFC不仅对婴儿线索敏感，而且还可调节梭形区域的后续活动，以优先处理婴儿面部刺激。

侧面Habenula

可以促成MB的另一个前脑区域是侧缰（LHb; Geisler和Trimble，2008）。 LHb活动与缺乏预期奖励以及压力刺激相关，表明处理显着性和奖励和痛苦刺激的价值的作用。 LHb显示急性可卡因和可卡因相关线索的c-FOS增加但反复暴露后这种反应减弱（富兰克林和德鲁汉，2000），表明可卡因暴露会破坏LHb降低VTA活性的能力。如果VTA神经元达到不能响应婴儿刺激而进一步改变的射击水平，这可能尤其重要。该结构响应于PPD7上的幼崽而被激活，并对PPD 10上的幼崽反应作出反应（Felton等，1998）。有趣的是，在对幼崽表现出强CPP的水坝中，c-FOS响应减弱。这可以通过LHb在负奖励显着性中的作用来解释（Mattson和Morrell，2005）。 LHb也被证明具有MB后的兴奋性输入和输出（Geisler和Trimble，2008）。这是未来研究的一个有趣的领域，因为它可能在确定产后不同刺激的显着性方面发挥关键作用。

总之，在奖励神经回路中已经确定了许多核心结构，并且我们已经描述了证据表明它们适应育儿的证据。可卡因对这些神经电路的调节暗示了一种神经生物学途径，物质的使用可以通过这种途径影响育儿行为。奖励回路的作用，特别是中脑皮质激素DA，在MB和对结合的临床前研究中更广泛地涉及社会依恋（Insel，2003）。这将是未来研究的重要途径，以了解可卡因如何影响MB以及母体依恋的形成和维持。

适应父母的压力系统和可卡因的影响

除了奖励神经回路之外，人类和啮齿动物中MB的应激神经电路也有大量募集。此外，大量的行为数据表明药物寻求和复发的压力（Corominas等，2010; Koob和Volkow，2010）。因此，我们将注意力转向应力系统的神经回路，其参与MB和可卡因的调节。

HPA轴

规范的HPA轴应力系统似乎在药物滥用的发展中起关键作用，而外上丘脑应激回路[BNST，海马，NAc的中间部分和中央amydala（CeA）]似乎在激励中起更重要的作用。急性戒断和应激性复发的影响（阿斯顿 - 琼斯和哈里斯，2004; Corominas等，2010; Koob和Volkow，2010）。有人假设成瘾是由于神经支配如何处理奖励而产生的，特别是正强化的丧失以及被称为延长扁桃体的基础回路中的负强化的替代（Koob和Volkow，2010）。大脑压力系统如何在药物暴露或反复应激事件后处理类似的环境因素（动态平衡）的长期转变被定义为静态负荷（McEwen和Gianaros，2011）。静态负荷的变化是通过长期暴露于心理或生理压力源而得出的。

很明显，HPA轴由各种外部和内部事件激活（见图 5）。下丘脑中的PVN将CRF释放到垂体血液供应中，刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）从脑垂体释放到循环血液供应中。 ACTH作用于肾上腺髓质以释放糖皮质激素（GC），即皮质醇（人）或皮质酮（CORT;啮齿动物）进入循环，其中它发挥许多生理作用。重要的是，CORT通过垂体，PVN和海马中的GC激活发挥负反馈，使系统恢复体内平衡。除了将CRF释放到血液中之外，PVN神经元还会投射到其他中枢神经系统部位，例如BNST，CeA和VTA（Palkovits等，1998; Rodaros等，2007），导致这些大脑区域的各种神经元反应（复查参见 Corominas等，2010）。 PVN在怀孕和哺乳期间在结构上可逆地重塑，以允许更大的兴奋性输入（Panatier和Oliet，2006），这表明这是一个特别动态的时间来改变大脑压力系统。如果药物使用在产后阶段改变PVN反应性，这可能会产生有害影响，因为PVN还含有产生OT的细胞（Slattery和Neumann，2008），PPN7已发现PVN响应幼犬而激活（Fleming和Korsmit，1996; Febo等，2005).

图5

图5。啮齿动物大脑中的应力电路。下丘脑中的室旁核（PVN）将促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）投射（绿色箭头）发送至中央杏仁核（CeA），纹状体末端（BNST）的床核和脑下垂体。垂体腺将促肾上腺皮质激素（ACTH）释放到进入肾上腺的血流中。肾上腺将皮质酮（CORT）释放到血液中。 CORT作为垂体，PVN和海马的负反馈信号（红色箭头），向PVN发送兴奋性投射（绿线箭头）。 PVN从CeA和BNST接收额外的兴奋性输入。脑图改编自 Paxinos和Watson（1997）.

药物滥用与人类和动物模型中与压力相关的症状学之间存在着确立的双向关系（Sinha，2001; Goeders，2002; Koob和Volkow，2010）。可卡因急剧激活HPA轴（Goeders，2002），一种由女性性激素上调的反应（Russo等，2003），表明怀孕和伴随的高循环女性类固醇激素，可能是可卡因诱导的压力激素效应特别敏感的时期。慢性影响取决于治疗方案; 例如，HPA反应既不习惯也不会对每日可卡因给药敏感，尽管ACTH和CORT对暴食剂量的反应确实适应重复暴露（Goeders，2002）。然而，可卡因的自我管理导致CORT反应增加，负反馈减少，这与PVN中较低的GC受体相吻合，但与其他前脑区域不同（Rodaros等，2007），表明其他大脑中心可以表现出持续的反应。在急性戒断期间HPA反应性增加，并且在长期禁欲期间持续存在失调（Goeders，2002; Corominas等，2010）。重要的是，慢性可卡因可以在怀孕期间显着提高CORT水平（Quinones-Jenab等，2000），虽然对反馈监管的影响不太明显。补充数据表明，压力和HPA信号可以促进精神兴奋剂自我管理（Goeders，2002），表明压力可能影响产后期寻求药物的机制。

HPA应激系统在MB中的作用刚刚开始被理解，很明显，在从怀孕，哺乳和断奶过渡期间都会涉及严格的调节。如上所述，HPA和脑应激系统对不断变化的环境的动态平衡或动态响应可能起着关键作用，然而，静电机制的作用非常需要研究。妊娠期和产后期的特征是高基础CORT水平，对压力的低反应性激素反应和低焦虑水平（Slattery和Neumann，2008）。母亲的压力反应的变化与孕产妇保健的缺陷有关（Smith等人，2004; Bosch等，2007; 陈等人，2010）。怀孕期间的压力可以降低啮齿类动物的MB，但是，如果大鼠体内MB较低，压力不会影响它们，这表明最佳护理只能在一定程度上减少（香槟和梅尼，2006）。对怀孕或哺乳期大鼠施用CORT会减少护理并增加疏忽行为（Bosch等，2007; Brummelte和Galea，2010）。产后期间反复的压力可以抑制啮齿动物的泌乳，提示直接的荷尔蒙效应（刘和辛普森，2004）。相反，去除循环应激激素会减少但不会消除MB（Rees等，2004）。哺乳期取决于外周OT水平，已知OT与HPA活性双向相互作用，慢性OT治疗导致急性应激反应降低（Uvnas-Moberg等，2005），提示OT可能有助于调解产后期间的压力低反应性（Slattery和Neumann，2008).

参与应激调节的许多神经递质在产后早期发生改变，包括5-HT，DA，NE，血管加压素，OT和CRF（Slattery和Neumann，2008）。这些信号主要在PVN内起作用以引导应力响应，尤其是CRF和OT释放。 CRF不仅通过激活HPA轴，还通过向扩展的杏仁核和VTA发送信号，作为“压力”信号，导致围绕压力事件的线索显着增加（Gulpinar和Yegen，2004; Corominas等，2010）。有人提出，应激反应的产后变化是由PVN中CRF产量的减少引起的（Slattery和Neumann，2008），可能是通过高OT水平，可以减轻CRF mRNA在应激反应中的上调（Lightman等，2001; Windle等人，2004）。在一系列使用突变小鼠品系的研究中，Gammie及其同事已经证明CRF信号调节MB的成分（Gammie等，2007, 2008b; D'Anna和Gammie，2009）。有针对性的破坏 CRFR1 显着减少护理，而 CRFR2 淘汰水坝在居民入侵者测试中表现出降低的母亲攻击性。由于暴露于不熟悉的入侵者可能对大坝造成很大的压力，因此CRF功能对于与恶劣或致焦虑状况相关的MB尤其重要。通过重复可卡因治疗观察到的CRF介导的信号传导的改变（Corominas等，2010），因此可能破坏正常的后代防御。我们现在将考虑与压力反应，成瘾和养育有关的关键神经区域; 在回顾压力和奖励回路之间的重要相互作用之前，特别是海马和扩展的杏仁核。

海马

海马活动通过腹侧海马神经元与PVN的直接连接发挥抑制作用，并调节应激激素的释放（Herman等人，2005）。海马体通过内嗅皮层与mPFC，ACC，岛状和其他关联皮质具有相互兴奋性连接，表明其在协调空间和社会信息中的作用，以及促进妊娠和哺乳期间的应激反应。慢性可卡因暴露改变单胺信号传导以及几种激酶信号传导途径（Dworkin等人，1995; Freeman等人，2001），提示可卡因可能会下调海马结构调节PVN应激反应的能力。

海马体在幼犬哺乳时表现出增加的BOLD信号（Febo等，2005），这个区域的病变将特别扰乱MB（Kimble等人，1967），建议可能是学习安全护理地点的一个角色。直接与海马相邻的内嗅皮质表现出对幼崽哺乳的正BOLD反应（Febo等，2005），表明社会记忆的参与。母体致敏大鼠海马中的成体神经发生减少，这与循环CORT水平增加有关（Pawluski和Galea，2007），与可卡因使用后观察到的相似（Venkatesan等人，2007），提示可卡因暴露增加的CORT可能进一步减少神经发生，尽管这仍有待测试。怀孕期间或妊娠期可卡因暴露后海马单胺水平不会改变（Lubin等人，2003; Olazabal等，2004），表明功能的潜在变化可能依赖于CRF和CORT信令。此外，原始大鼠和产后慢性妊娠可卡因暴露后海马的OT水平降低（Johns等，1997a; Lubin等人，2001），这可能表明与CRF和CORT的互动。

扩展的Amygdala

延长的杏仁核有助于处理情绪（特别是恐惧和焦虑），改善对运动系统的边缘输入（Alheid，2003; Koob和Volkow，2010并且可能涉及皮质信息与HPA轴功能的整合。延长的杏仁核由CeA，内侧杏仁核（MeA），足够的延长杏仁核，BNST以及NAc的内侧和尾侧部分组成（Alheid，2003）。 CeA和BNST与PVN具有互惠连接，是CRF的独立来源（Alheid，2003）。可卡因暴露导致这些地区CRF活动的长期变化（Corominas等，2010）。慢性可卡因治疗通过增加杏仁核和BNST对男性应激反应的CRF依赖性激活，对神经元对压力的反应具有短期和长期影响（Kash等，2008）; 然而，它对女性的影响不太明显。在慢性可卡因方案和恢复可卡因奖励期间，由CRF介导的信号传导与神经适应有关（Corominas等，2010）。尽管这项工作的大部分都集中在从可卡因中撤出，但它表明慢性暴露会改变CRF信号。此外，BNST中可能因可卡因暴露而改变的NE的条件释放可以提高焦虑，从而通过负强化增加药物的奖励价值（阿斯顿 - 琼斯和哈里斯，2004; Koob和Volkow，2010）。总体而言，这些证据支持该地区作为成瘾奖励和压力电路之间的关键收敛点。急性可卡因可以增加杏仁核中的OT（Elliott等人，2001），而妊娠期慢性可卡因治疗可减少产后早期BNST和杏仁核中的OT受体结合（Johns等，2004; Jarrett等人，2006).

延长杏仁核活动的中断可能对MB产生重大不利影响。激活杏仁核和BNST区域可导致MB减少（Rasia-Filho等，2000; Walker等，2003; Bosch等，2005）。特别地，MeA的激活可以抑制水坝接近幼崽。此外，与对照水坝相比，以母体疏忽为特征的小鼠水坝在MeA和CeA中具有更高的c-FOS表达（努曼，2007; Gammie等，2008a）。 MeA和皮质杏仁核（CeA）在产后第一周暴露于幼崽时被激活，但不是通过接触幼崽（Fleming等人，1994a; 弗莱明和沃尔什，1994b; Stack等，2002）。基底外侧杏仁核（BLA）直到PPD3才被激活，并且对PPD10的线索有反应，这与其在线索学习中的作用一致（Pego等，2008）。 AMY中的OT对于调节焦虑和母体攻击行为很重要，并且在慢性可卡因暴露后增加（Bosch等，2005; McMurray等人，2008）。鉴于产后期间延长的杏仁核发生复杂的变化，以前的药物使用可能会中断功能可塑性的正常过程。

应力与奖励电路的相互作用

重要的是，压力会改变奖励回路。虽然强调奖励电路功能的重点集中在扩展的杏仁核中的CRF信号传导，但GC激活也很重要。慢性应激增加NAc壳和VTA中的谷氨酸能信号传导和突触功能，与精神兴奋剂暴露后观察到的相似（Meshul等，1998; Campioni等人，2009; Lodge and Grace，2005）。可卡因诱导的VTA活性和NAc DA释放的变化取决于CRF和CORT（Cleck等，2008; Kash等，2008）。 GC可调节NAc神经元对DA的敏感性，尤其是哺乳期大鼠（Der-Avakian等，2006; Byrnes等，2007）。鉴于孕期和哺乳期间大量循环GC，GCs在使NAc对精神兴奋剂敏感中的作用可能尤为重要（Byrnes等，2007）。转录因子CREB与暴露于成瘾药物或压力环境事件的大脑中的持续变化有关，并且在整个奖励回路中表达（Briand和Blendy，2010）。磷酸化CREB水平的增加可能是可卡因给药和致敏的急性和慢性作用的重要机制（Briand和Blendy，2010），以及应激诱导恢复对可卡因的条件反应（Kreibich和Blendy，2004）。中断 CREB 功能可以提高对可卡因奖赏效果的敏感性，但会破坏压力发作后药物相关行为的增强（Dinieri等，2009），而 CREB 过表达可以减弱可卡因的运动效应（Kreibich等，2009; Briand和Blendy，2010）。通过CRF受体1破坏信号可以阻断应激诱导的对可卡因的条件反应的增强，以及磷酸化CREB的应激引起的增加（Kreibich等，2009）。总之，这些数据表明，可卡因诱导的应激信号传导变化可能与奖励回路中的变化协同作用，从而影响母体反应。

最后，重要的是要注意维持静脉注射过程需要海马，杏仁核和PFC之间协调信号的提议（McEwen和Gianaros，2011）。由于这些区域很明显对于应激反应以及MB的起始和维持很重要，并且受可卡因暴露的负面影响，因此它们突出了值得进一步研究药物暴露育儿模型的区域。

育儿线索成瘾中的压力线索

正如我们在此回顾的那样，奖励和压力系统的神经回路有助于物质使用的启动，以及持续使用和随后的依赖。这些回路中的许多关键神经结构也是在育儿研究中观察到的那些，表明这些重叠的神经回路作为滥用药物可以调节育儿行为的机制。这些与本评价导言中提出的模型相关的研究结果如图所示 6。我们模型的最后一个部分假设在上瘾的情况下，婴儿线索是压力而不是奖励，并且压力水平的提高增加了对过去经验与消极负面情绪的缓解相关的滥用物质的渴望。因此，照顾婴儿的行为可能会促进目前使用母亲的寻求毒品的行为，并引发戒断母亲的复发。

图6

图6。大脑变化在吸毒与养育子女关系中的作用。众所周知，药物使用会导致许多大脑变化（青色盒子和箭头）。这些变化可以通过根据行为和生物背景放大或减少变化来相互影响（红色双尖箭头）。重要的是，这些变化独立地显示出有助于父母的照顾行为，并且当被药物使用中断时，导致对婴儿的奖励价值的敏感性降低和压力增加。应激反应可能足以引发药物渴望，从而导致持续吸毒和戒断母亲的复发。此外，寻求减轻压力的药物也可能使忽视的循环永久化。

在神经生物学层面，育儿，成瘾和压力之间的关系还处于起步阶段。然而，物质使用与压力相关的症状学很好地相关（Sinha，2001），早期的压力已被强调为调节育儿行为（Webster-Stratton，1990）。养育子女的压力水平越来越高被认为与管理照顾孩子的需求的资源不足（例如收入，情绪稳定性）有关，并且在上瘾的母亲中这种情况得到了增强，她们的压力水平高于非母亲。使用母亲的物质（Kelley，1998）。这些数据表明，成瘾的母亲可能会在产后期间对压力的异常控制表现出适应不良的转变。其他研究表明，父母压力是母亲风险因素及其对父母行为影响的重要调节因素（Suchman和Luthar，2001）。这些初步研究支持育儿作为压力源的概念，现在我们将考虑压力和渴望之间的关系，这是我们模型不可或缺的。

越来越多的证据表明，暴露于压力时渴望更强烈的人更容易复发，并且药物使用提供了一种压力调节手段，尽管是一种适应不良，自我延续的手段（Sinha和Li，2007）。在这些研究中，参与者暴露于人际压力源，然后将血液动力学反应的变化与暴露于中性非压力源状况进行比较。在非物质使用个体中，暴露于压力已被证明可增加（1）额叶区域的血流动力学反应，包括右侧mPFC和腹侧ACC; 和（2）边缘和中脑区域，包括后扣带，左纹状体，丘脑，双侧尾状核和壳核，以及左侧海马和海马旁区域（Sinha等，2004）。同一研究小组的进一步工作（Sinha等，2005）表明，虽然血液动力学反应的某些变化在正常个体和可卡因依赖性受试者中很常见，但健康对照组显示ACC活性增加，而可卡因依赖性参与者反而在相同区域延伸到侧面的活动减少。额叶皮质。作者解释了ACC功能的这种差异与两组之间情绪调节和认知控制的差异以及这些功能与成瘾行为的关系。复制他们早期的发现，应激暴露增加了健康对照组海马和海马旁区域的活动，但这种反应在可卡因依赖的参与者中不存在，而后者在双侧背侧纹状体和尾状区域显示出增加的反应。后一区域的活动与自我报告的渴望得分呈正相关，与该结构在成瘾中的作用一致。右背外侧PFC以及左后岛和颞上沟的活动增加也与可卡因依赖参与者的自我报告渴求和痛苦的得分增加有关。这些研究结果的意义在于，虽然成瘾调节了应激反应，但这种活动调节与药物渴望的自我报告相关，这表明渴望，压力和成瘾之间存在假设的联系。通过发现在应激诱导后，包括内侧PFC在内的区域活动增加，预测复发时间，每次与药物使用量相关，以及复发后药物使用的天数，进一步强调了这一点（Sinha和Li，2007）。在这里，大量文献太大而无法详细阐述，已经开始发现动物模型中类似应激诱导的复发行为的分子机制和脑激活模式。对我们的假设重要的是数据表明DA和CRF是VTA，延长杏仁核和PFC中的关键信号分子（Erb，2010; Van den Oever等人，2010; Wise和Morales，2010），以及与静态负荷的改变有关。

发现压力暴露导致大脑反应可以区分上瘾的个体和非上瘾的个体，并且神经活动与渴望和复发相关，这表明在维持成瘾时易受压力的重要性。具体来说，这些研究表明，接触压力会增加渴望，导致寻求药物的行为和复发。将这些结果与本评价相结合，我们提出育儿线索会引发类似的应激反应（例如， Kelley，1998）这可能会诱导上瘾母亲的寻求毒品的行为，从而可能导致与母亲吸毒成瘾高度相关的疏忽行为（例如， Cash和Wilke，2003）。我们正在进行的临床前和人类学科研究的目标是根据经验进行探索。

结论

在这里提出的评论中，我们已经确定了奖励和压力途径对育儿神经回路的贡献，强调了成瘾对这些途径的调节。我们已经将成瘾描述为奖励和压力系统的失调，相同的系统适合于养育子女以提高婴儿线索的显着性。我们提出，在令人上瘾的情况下，养育线索并不像通常那样有回报，而是可能会产生压力，而压力适应机制的可能失调可能导致寻求药物的增加和疏忽的养育行为。虽然我们更专注于可卡因成瘾，但由于压力和奖励系统在物质使用的启动和维持中的共同作用，该模型的原则可能适用于其他成瘾过程。此外，在考虑采取适当的预防治疗方法以及治疗母体药物滥用时，将早期母子关系视为压力来源将是重要的（例如， Pajulo等，2006; Suchman等，2008）。母亲在怀孕期间戒除滥用药物的早期产后复发率很高，这有助于强调产后期是近期母亲易受压力影响的特定时期。实际上，这里提出的讨论表明，针对压力调节的治疗方法可能对父母的能力，维持成瘾的禁欲以及减少虐待和忽视儿童的发生率很重要。潜在的神经生物学目标可能包括CRF和OT，因为它们已被证明是压力，成瘾和养育子女的关键信号系统。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

作者得到了国家药物滥用研究所的奖号P01DA022446（Josephine M. Johns）的支持。内容完全由作者负责，并不一定代表国家药物滥用研究所或国立卫生研究院的官方观点。

参考资料

Adell，A。和Artigas，F。（2004）。腹侧被盖区多巴胺的体内树突释放及其传入传递系统的调节。 神经科学。 Biobehav。启示录 28，415-431。

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