社会粘合通过多巴胺D1受体介导的机制（2011）降低安非他明的奖励性质

J Neurosci。 作者手稿; 可在PMC Dec 1，2011中找到。

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PMCID：PMC3114880

NIHMSID：NIHMS300918

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抽象

尽管社会关系对药物使用/滥用的保护作用已被充分记录，但我们对其潜在的神经机制知之甚少。 使用草原田鼠（Microtus ochrogaster） - 交配后形成长期配对键的社交一夫一妻制啮齿动物 - 我们证明安非他明（AMPH）调节诱导了性天真（SN）的条件性位置偏爱（CPP），但不是双重结合（PB），男性。 尽管AMPH处理在SN和PB雄性的伏隔核（NAcc）中诱导了相似的DA释放量，但它对NAcc D1受体（D1R）结合具有不同的作用。 具体而言，AMPH处理增加了SN中的D1R结合，但降低了PB雄性中的D1R结合。 NAcc D1R，但不是D2R，拮抗作用阻断了AMP雄性中AMPH诱导的CPP和AMPH调节前的NAcc D1R激活，使得PBH雄性中的AMPH诱导的CPP成为可能。 总之，我们的数据表明，配对键合体验通过D1R介导的机制降低了AMPH的奖励特性。

引言

众所周知，吸毒和滥用会对各种社会行为产生深远影响，包括社会联系（Young等，2011a）。 相反，社会因素，例如在发育期间或整个成年期存在或不存在强烈的社会依恋，可能会影响吸毒和滥用药物的可能性。 例如，强烈的青少年父母依恋与物质使用问题的可能性降低有关（Ellickson等人，1999; Bell等人，2000）。 此外，对于已经上瘾的个人，配偶之间的密切关系有助于从吸毒成瘾中恢复（Kosten等，1987）。 相反，弱的社会依恋可能会增加药物滥用的脆弱性，因为不安全的成人依恋风格与酒精和非法药物滥用正相关（Brennan和Shaver，1995; Vungkhanching等人，2004; Caspers等，2005).

社会联系和药物使用/滥用之间相互作用的神经机制仍然很大程度上未知，然而，中脑边缘多巴胺（DA）系统 - 特别是伏隔核（NAcc）内的DA神经传递 - 可能涉及（Young等，2011a）。 草原田鼠研究（Microtus ochrogaster） - 一种社会一夫一妻制的啮齿动物，在成年配偶之间形成持久的联系（即配对债券）（Insel和Hulihan，1995; Mattson等，2001） - 已经证明NAcc DA介导配对键的形成和维持（Gingrich等，2000; Aragona等，2003; Aragona等，2006）。 此外，NAcc DA神经传递被所有已知的滥用药物激活（Di Chiara和Imperato，1988; Bergman等人，1990; Koob和Nestler，1997; Nestler，2005和反复的精神兴奋药物暴露改变DA释放和受体敏感性以及NAcc神经元的形态（亨利等人，1989; Robinson和Kolb，1999）。 这些变化被认为是药物诱导的行为改变的基础（Robinson和Becker，1986），包括社会行为（Fiorino和Phillips，1999).

由于NAcc内的DA神经传递对配对行为及其调节已在草原田鼠中得到很好的表征（Gingrich等，2000; Aragona等，2003; Aragona等，2006），最近已经做出努力将该物种建立为动物模型，其中检查社会结合和药物使用/滥用之间的行为相互作用，以及其潜在的神经机制。 已显示AMPH在草原田鼠中具有有益的特性，因为AMPH调节诱导两性的条件性位置偏爱（CPP）（Aragona等，2007; Liu等人，2010; Young等，2011b），这个过程是由NAcc的DA神经传递介导的（柯蒂斯和王，2007; Liu等人，2010）。 最有趣的是，重复的AMPH暴露抑制雄性草原田鼠中交配诱导的伴侣偏好的形成，并且这种AMPH诱导的配对结合受损受到调节 - 至少部分地受到NAcc DA D1型受体（D1R）激活的调节（Liu等人，2010）。 在本研究中，我们研究了配对键合经验对AMPH诱导的CPP的影响。 我们假设配对键合经验会降低AMPH的奖励效果，而NAcc DA可能会参与这种行为现象。

材料和方法

主题

受试者是雄性草原田鼠（M. ochrogaster）来自实验室的繁殖群。 受试者在21天龄断奶并且在塑料笼中以相同性别的同胞对饲养（12×28×16 cm）。 提供水和食物 随意。 将所有笼子保持在14：10明暗循环下，并将温度保持在20℃。 75天龄周围的受试者或者与他们的同性兄弟一起连续饲养（并因此保持性天真（SN））或与无关的完整雌性配对两周以成为成对结合（PB）。 SN和PB受试者均在约90天龄时进行测试。

AMPH调理和CPP测试

这些程序如前所述进行（Liu等人，2010; Young等，2011b）。 简言之，CPP测试装置由两个笼子组成（12×28×16 cm）; 一个黑色，金属顶部，一个白色，网眼顶部，由空心管（7.5×16 cm）连接。 虽然草原田鼠一般倾向于喜欢白色而不是黑暗的笼子（Aragona等，2007），这种偏好存在很大的个体差异。 因此，在1日，我们在30 min预测试期间测试了所有受试者的初始笼子偏好。 在该测试期间，允许所有受试者自由进入两个笼子，并且我们量化每个个体在每个笼子中花费的时间量。 在2-4天，受试者接受两次40最小调节期，6小时彼此分开。 在早晨会话中，受试者接受溶于1.0％盐水（SN-AMPH和PB-AMPH组）或单独盐水（SN-盐水和PB-盐水组）的0.9 mg / kg AMPH（Sigma，St.Louis，MO，USA）并且将它们放入笼子中，在预笼试验中它们花费的时间较少（条件笼）。 在下午的会议中，所有受试者都接受了生理盐水注射并被放入另一个笼子中。 在第5天，在30 min后测试中再次测试受试者的笼子偏好。 在后测试之后，立即将受试者快速断头并将他们的大脑在干冰上冷冻。 随后处理脑切片用于D1R和DA D2型受体（D2R）放射自显影结合。

脑微透析和HPLC-ECD分析

如前所述构建微透析探针（柯蒂斯和王，2007并且在戊巴比妥钠麻醉下（2.1mg / 0.6kg体重）将其植入左NAcc（前囟的立体定位坐标：前6.3 mm，侧1 mm，腹侧10 mm）。 使动物恢复过夜，然后在第二天早晨进行测试。 以2.3μl/ min连续灌注探针，钠，钾，钙和镁等溶液（144 mM NaCl，2.8 mM KCl，1.2 mM CaCl）2 和0.9 mM MgCl2 (Sved和Curtis，1993））。

过夜回收后，将四个20 min基线样品收集到含有5μl0.1N高氯酸的小瓶中。 此后，受试者接受腹膜内（ip）注射AMPH（1.0mg / kg），并且以20 min间隔连续收集透析液样品用于3小时。 将透析液样品立即在-80℃冷冻直至分析。 如前所述，使用高效液相色谱和电化学检测（HPLC-ECD）测定每个样品中DA和DOPAC的量（柯蒂斯和王，2007）。 在采样期结束时，牺牲受试者以评估探针放置。

DA受体放射自显影

使用已建立的方法处理20-μm间隔的冠状脑切片（120μm）用于DA受体放射自显影结合（Aragona等，2006）。 简言之，将切片在50 mM Tris-HCl（pH 7.4）中漂洗，并在含有50 mM NaCl，120 mM KCl，5 mM CaCl的2 mM Tris-HCl离子缓冲液中孵育。2 和1 mM MgCl2 任何一个[125I] SCH23982（D1R配体）或[125I] 2'-碘代吡啶酮（D2R配体）（PerkinElmer）。 此后，将切片固定在0.1％多聚甲醛中并在Tris-HCl离子缓冲液中彻底冲洗。 将载玻片浸入蒸馏水中，吹干并暴露于BioMax MR膜（Kodak）以产生放射自显影图。 使用计算机化图像程序（NIH IMAGE 1），在来自放射自显影图的每只动物的2解剖学匹配的脑切片中量化NAN和CP中D3R和D1.64R结合的光密度。

立体定向插管和显微注射

受试者用戊巴比妥钠麻醉，26-gauge双侧不锈钢套管（Plastics One Inc.，Roanoke，VA）立体定位植入并靶向NAcc，如前所述（Aragona等，2003）。 允许受试者恢复3-7天。 在每次3天的调理中，在AMPH注射前30分钟，受试者接受显微注射人工脑脊液（CSF; 200nl /侧）或含有D1R激动剂的CSF，SKF 38393，D1R拮抗剂，SCH 23390或D2R拮抗剂，依替必利（Sigma，St.Louis，OH）。 在CPP测试后，将所有受试者快速断头并提取其脑以组织学地验证注射部位。 具有错位插管的受试者被排除在数据分析之外。

数据量化和统计分析

CPP由配对样本确定 t 测试比较受试者在测试前和测试后在条件笼中花费的时间。 测试前和测试之间的笼子条目也由a分析 t 测试以评估AMPH或D1R激动剂或D1R或D2R拮抗剂是否影响运动活性。 使用a比较组间透析液中基线DA和DOPAC的绝对量 t 测试。 为了评估跨时间的AMPH效应，每个基线和AMPH后样品中DA和DOPAC的量表示为平均基线量的百分比。 然后通过重复测量ANOVA然后进行Student-Neuman-Keuls（SNK）posthoc测试来分析这些值。 最后，通过双因素ANOVA随后进行SNK posthoc检验来分析NAN和CP中D1R和D2R结合密度的组差异。

实验设计

实验1旨在揭示配对键合经验对AMPH诱导的CPP的影响。 SN和PB雄性在CPP装置中进行了预先测试。 然后将它们分成4组，其在早晨调理期间接受盐水注射（n = 5用于SN，n = 9用于PB男性）或AMPH（1.0mg / kg; n = 8用于SN，n = 8用于PB男性）。在接下来的三天（Liu等人，2010）。 此后，所有受试者都接受CPP后测试。

实验2比较了SN（n = 6）和PB（n = 5）雄性之间NAcc中AMPH诱导的DA释放。 对受试者植入针对NAcc的微透析探针。 在通过探针连续灌注等渗溶液过夜恢复后，收集四个20 min基线透析液样品。 此后，受试者接受腹膜内注射AMPH（1.0mg / kg），并且每20分钟连续收集透析液样品用于3小时。 随后使用HPLC-ECD分析对这些样品的DA和3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）浓度进行分析（柯蒂斯和王，2007).

实验3检查了配对键合和AMPH处理之间的相互作用对NAcc中DA受体结合的影响。 使用受体放射自显影处理来自实验1中测试的受试者的脑切片用于D1R和D2R结合。

实验4测试了NAcc DA受体在AMPH诱导的CPP中的作用。 SN男性在双侧瞄准NAcc植入引导插管。 在3 d恢复后，受试者接受CPP预测试，然后随机分配到一个5实验组中，其接受NAF内注射CSF（n = 8）或含有低水平的CSF（4ng /侧; n = 8）或D100R拮抗剂的剂量高（6ng /侧; n = 1），剂量为D23390R拮抗剂，SCH 4或低剂量（8ng /侧; n = 100）或高剂量（7ng /侧; n = 2），依替必利。 30分钟后，受试者接受AMPH注射（1.0mg / kg; ip）。 在AMPH调节期间连续3重复该过程。 此后，受试者接受CPP后测试。

实验5检查了NAcc D1R在介导PBH雄性中AMPH诱导的CPP中的作用。 将PB受试者分成三组，分别接受NAF内注射CSF（n = 10）或含有D1R激动剂的CSF，SKF 38393（0.4ng /侧; n = 12），或D1R拮抗剂，SCH 23390（4ng /侧） ，在AMPH调节之前，n = 10）。 脑插管，AMPH注射和CPP测试与实验4中描述的相同。

成果

配对键合经验会降低AMPH的奖励属性

在我们之前的研究中，AMPH治疗削弱了雄性草原田鼠中交配诱导的伴侣偏好，表明AMPH暴露对配对结合行为的抑制作用（Liu等人，2010）。 在本研究中，我们测试了相互关系：配对结合经验对AMPH奖励的影响。 用1.0 mg / kg AMPH调理三天诱导SN男性的CPP（t = 2.45， p <0.05），但与女性配对2周的男性（即PB男性）则不这样（图1a）。 盐水注射对两组均无影响。 重要的是，在测试前和测试后的动物笼交叉频率没有差异，这表明PB男性CPP受损并不是由于行为测试期间运动活动的改变（图1b).

图1  

安非他明（AMPH）调节诱导性天真（SN）但不是成对结合（PB）雄性草原田鼠的条件性位置偏好（CPP）。 （a）在3天调理期间接受生理盐水（SN-生理盐水或PB-生理盐水）的SN或PB男性 ...

AMPH处理诱导SN和PB雄性中NAcc的DA释放

在微透析基线样品中，SN和PB雄性在DA或DOPAC的绝对量方面没有显着差异（图2，插图）。 AMPH给药使细胞外DA显着增加（F（12，108） = 8.42， p <0.001）。 但是，这些增加的幅度和持续时间在SN和PB男性之间没有差异-在前两个采样期间（总计40分钟）中，两组的DA水平均显着高于基线，然后缓慢恢复至基线（图2，上图）。 AMPH给药显着降低SN和PB男性NAcc中的细胞外DOPAC（F（12，108） = 13.54， p <0.001），并且再次，两组的这些效果相似。 采样结束前，SN和PB男性均未恢复基线水平（图2，下图）。

图2  

在安非他明治疗后性性幼稚（SN）和配对结合（PB）雄性的伏隔核（NAcc）中的细胞外多巴胺（DA）和3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）的水平。 基线透析液中DA和DOPAC的绝对量 ...

AMPH处理差异地改变SN和PB雄性的NAcc中的D1R结合

以前的研究表明，AMPH治疗增强了NAcc D1R基因和蛋白质的表达（Liu等人，2010）。 此外，对绑定体验提升了D1R绑定（Aragona等，2006）在雄性草原田鼠的NAcc中。 因此，我们假设NAcc中DA受体结合的改变可能是配对结合和AMPH奖励之间行为相互作用的基础。 我们处理了用于DA受体放射自显影结合的CPP测试中的受试者的脑切片。 双向ANOVA分析表明，在NAcc中D1R结合的社会经验（SN或PB）和注射类型（盐水或AMPH）之间存在显着的相互作用（F（1，29） = 17.63， p <0.01）。 事后测试显示，SN-AMPH和PB-盐水组的NAcc中D1R结合的密度相当，并且显着高于SN-盐水和PB-AMPH组（图3a）。 AMPH治疗和配对结合经验均未改变NAcc中D2R结合的密度（图3b）。 此外，在尾状壳核中的D1R或D2R结合中未发现组差异（数据未显示）。

图3  

配对键和AMPH相互作用以影响DA受体结合。 （a）与注射盐水的对照（SN-盐水）相比，AMPH调节显着增加SN雄性（SN-AMPH）中NAcc D1R结合的密度。 然而，PB男性注射生理盐水 ...

NAcc D1R激活介导SN男性的AMPH奖励

在雄性草原田鼠中，在AMPH调节期间皮下注射D1R而非D2R拮抗剂消除了AMPH诱导的CPP（Liu等人，2010）。 鉴于NAcc DA在其他啮齿动物物种的AMPH奖励中的既定作用（Yokel和Wise，1975; Kehoe等，1996），我们假设在调节期间获得NAN中的D1R对于SN雄性草原田鼠中AMPH诱导的CPP是必需的。 我们发现接受脑脊液（CSF）注射到NAcc的SN男性显示出AMPH诱导的CPP（t = 2.90， p <0.01）（图4）。 然而，在调理期之前，以低（1 ng /侧）或高（23390 ng /侧）剂量施用D4R拮抗剂SCH 100的NAcc内消除了AMPH诱导的CPP（图4）。 相比之下，NAN内注射D2R拮抗剂，依托普利，处于低水平（4 ng /侧; t = 3.25， p <0.01）或高（100 ng /面; t = 2.30， p <0.05）剂量，未阻断AMPH诱导的CPP（图4）。 在任何组中的测试前和测试后的笼交叉的频率没有发现差异，表明治疗对运动活动没有影响（数据未显示）。

图4  

NAcc DA D1型（D1R）和D2型（D2R）受体参与AMPH诱导的CPP在性幼稚的雄性草原田鼠中的作用。 所有受试者在调理期间接受AMPH。 在每个3天的调理中，在AMPH之前的30分钟 ...

NAcc中D1R的激活使得PBH雄性中的AMPH诱导的CPP成为可能

以前的研究表明，NAcc D1R激活对AMPH诱导的CPP和选择性攻击至关重要，并且会损害雄性草原田鼠的伴侣偏好形成（Aragona等，2006; Liu等人，2010）。 鉴于D1Rs在这些行为中的作用以及PB-AMPH雄性中NAcc D1R结合的发现低于PB-生理盐水和SN-AMPH雄性（图3a），我们假设NAcc中D1R活性的降低可能是导致PB雄性中AMPH诱导的CPP缺乏的原因。 为了测试该假设，我们在三个调节期中的每一个之前将含有D1R激动剂或拮抗剂位点特异性的CSF或CSF注射到NAcc中，然后测试AMPH诱导的CPP的存在。 正如预期的那样，接受CSF注射的PB男性未显示出AMPH诱导的CPP（图5）。 然而，接受NAN内注射D1R激动剂的PB男性（t = 4.69， p <0.001）（而非拮抗剂）显示出AMPH诱导的CPP（图5）。 对于任何组，在测试前和测试后的笼交叉频率没有差异（数据未显示）。

图5  

NAcc中DA D1型受体（D1R）的激活使得配对结合的雄性草原田鼠中的AMPH诱导的CPP成为可能。 所有受试者在调理期间成对结合并接受AMPH。 在每个3天的调理中，在AMPH之前的30分钟 ...

讨论

对人类和动物模型的研究表明，吸毒/滥用与社会行为之间存在密切关系（Young等，2011a）。 由于其在产生动机行为中的众所周知的作用，中脑边缘DA系统在调解滥用药物和社会行为之间的相互作用方面处于关键位置。 我们最近证明，反复接触AMPH会损害雄性草原田鼠的成对键形成，并且NAcc DA会介导这种效应（Liu等人，2010）。 在本研究中，我们证明配对结合经验损害了AMPH诱导的CPP，并且这种效应也是由NAcc DA介导的。 总之，这些研究证明了配对键和AMPH奖赏之间的相互作用，并表明NAcc DA在调节这种相互作用中的作用。

在目前的研究中，我们使用了先前建立的CPP范例（Liu等人，2010; Young等，2011b）研究配对键合经验对AMPH奖励特性的影响。 我们使用含糊不清的术语“奖励属性”来描述AMPH对场所调节的影响，因为它允许我们同时解决奖励的各个组成部分 - 包括享乐，联想学习和激励动机（Berridge和Robinson，2003） - 与地方调节的过程有牵连（Hnasko等，2005; White等人，2005; Cunningham和Patel，2007），不区分它们。 我们的研究结果表明，AMPH调节诱导了SN中的CPP，而不是PB，雄性田鼠，因此，提供了第一个经验证据表明配对键合经验降低了AMPH的奖赏特性。 虽然这是唯一一项研究配对结合经验对滥用药物奖励性质的影响的研究，但先前的研究已经证明其他社会经验/因素也可能影响药物奖励。 例如，饲养多个社会群体的大鼠自我管理较少的AMPH（Bardo等人，2001）和可卡因（Schenk等人，1987）重复过程比单独饲养的老鼠。 同样地，大鼠饲养在含有新物体和社会群体的丰富环境中自我管理较少的AMPH，更快地消除自我管理行为，并且需要更高剂量的AMPH来恢复寻药，而不是单独饲养的大鼠（Bardo等人，2001; Green等，2002; Stairs等，2006; CF， Schenk等人，1988; Bardo等人，1995）。 此外，接受过可卡因杠杆训练的雌性大鼠在怀孕和分娩后的反应显着减少（Hecht等，1999），表明与母亲经历有关的生殖过程和神经生物学变化可能会降低可卡因的增强特性。 原始大鼠更喜欢与可卡因相关的环境并且容易表达可卡因诱导的CPP（这一观点得到进一步支持。Seip等，2008），而哺乳期的水坝强烈倾向于与可卡因相关的幼崽相关的环境（Mattson等，2001）。 总之，这些研究意味着社会因素可能会降低精神兴奋剂的有益特性。 我们的研究结果扩展了这些研究结果并证明配对结合经验损害了草原田鼠的AMPH奖励。

精神兴奋药物滥用的有益特性，如AMPH，依赖于药物诱导的NAcc DA释放增加和随后DA受体的激活（Yokel和Wise，1975; Di Chiara和Imperato，1988; Bergman等人，1990; Kehoe等，1996）。 因此，这些因素中的任何一个的改变可能是配对结合经验对AMPH奖励的影响的基础。 释放DA的水平与滥用药物的积极主观影响密切相关（Volkow等人，1999; Drevets等，2001; Leyton，2010）在某些情况下，社会经验改变了精神兴奋剂诱发的NAcc DA释放（例如，生命早期的隔离:(Kehoe等，1996; Kosten等，2005）），但不是其他人（例如，丰富的社会住房:(Bardo等人，1995））。 在本研究中，AMPH治疗增加了NAcc中细胞外DA的水平，这与之前的报道一致（Di Chiara和Imperato，1988; 柯蒂斯和王，2007; McKittrick和Abercrombie，2007）。 此外，AMPH诱导两组细胞外DOPAC水平的立即和长期降低。 这一发现与先前的研究和AMPH在抑制单胺氧化酶（一种参与DA降解的酶）中的已知作用一致（Green和el Hait，1978; Jones等人，1998; 柯蒂斯和王，2007）。 在两种情况下，NAcc中细胞外变化的幅度和时间模式在SN和PB雄性之间是相当的，这表明配对结合对AMPH奖励的影响不太可能与NAcc DA的释放或代谢相关。

虽然配对结合经验不影响AMPH诱导的DA释放或代谢，但它确实影响AMPH对NAcc DA受体结合（即DA受体表达和/或亲和力）的影响。 例如，与先前的研究一致，AMPH治疗增加了SN男性中的NAcc D1R表达（Liu等人，2010）和对绑定经验也提升了NAcc D1R绑定（Aragona等，2006）。 然而，与SN雄性相比，AMPH对NAcc D1R结合的影响在PB雄性中被逆转，因为PB雄性在AMPH处理后显示出D1R结合的显着降低。 在当前或以前的研究中，NAcc D2R结合没有发现组间差异（Aragona等，2006; Liu等人，2010）。 这些数据一起表明，对结合体验和AMPH暴露各自导致SN男性的NAcc内的D1R特异性变化。 此外，由于AMPH在SN和PB田鼠中相反地影响NAcc D1R结合，我们的数据表明社会结合可能是AMPH对中脑边缘DA系统影响的重要中介因素。 相应地，已发现可卡因在原始女性的整个中脑边缘DA系统中诱导强烈的血氧水平依赖性（BOLD）阳性信号变化，但通过功能磁共振成像测量，在哺乳期水坝中产生很大的负BOLD反应（Ferris等，2005 - 进一步表明社交/性经验可能在滥用药物的神经生物学反应中发挥重要作用。 受体结合的改变，例如上述那些，可能对行为产生深远的影响，因为它们改变了大脑对释放的神经递质的反应性。 例如，在SN男性中，AMPH诱导的D1R结合增加可能在AMPH调节过程中发挥重要作用，因为D1R的NAcc内阻断，而不是D2R，抑制AMPH诱导的CPP-与其他物种的结果一致（Baker等，1998; Pitchers等，2010）。 因此，在PB雄性中，降低的NAcc D1R结合可能是AMPH诱导的CPP缺乏的基础，因为在AMPH调节期间NAcc D1R激活使得PBH雄性中的AMPH诱导的CPP成为可能。 总的来说，这些数据表明AMPH诱导的NAcc D1R表达/亲和力降低可能是配对结合经验对AMPH奖励的影响的基础。

我们的研究结果与研究滥用药物与社会行为之间关系的其他研究之间的两个有趣的相似之处值得一提。 首先，配对结合和重复AMPH暴露各自独立地导致雄性草原田鼠的中脑边缘DA系统的类似变化（即增强的D1R结合（Aragona等，2006）和表达（Liu等人，2010）在NAcc）。 同样，性经验和反复暴露于精神兴奋剂各自增加了大鼠NAcc壳内中型多刺神经元的树突棘密度（Robinson和Kolb，1999; Pitchers等，2010）。 此外，哺乳期水母幼崽和初榨雌性可卡因的施用诱导了中脑皮质系统中BOLD活化阳性的相似模式（Ferris等，2005）。 这些数据共同支持滥用药物篡夺神经机制和介导适应行为的电路的观点（Panksepp等人，2002）。 其次，我们的数据表明SN和PB男性对AMPH的差异神经生物学反应可能是AMPH诱导行为的组间差异的基础。 同样，哺乳期大鼠对可卡因对中脑皮质边缘DA系统的活性有抑制作用（与原始女性的活动增加相反）（Ferris等，2005）和减少可卡因自我管理（Hecht等，1999），进一步支持这样一种观念，即与社会经验相关的生理变化可能会削弱滥用药物的奖励性质。

成年期存在强大的社会纽带可能会降低滥用药物的可能性（Kosten等，1987）。 然而，这种行为现象背后的神经机制相对未知 - 可能是由于缺乏合适的动物模型。 在本研究中，我们建立了草原田鼠作为动物模型，以研究成人社会结合对药物滥用易感性的保护作用的神经机制。 我们的研究结果表明，配对键合经验降低了AMPH的奖赏特性，并且中脑边缘DA系统 - 特别是NAcc中的DA神经传递 - 介导了这种效应。 这些发现以及我们之前的研究结果（Liu等人，2010），为未来调查药物使用/滥用与社会联系之间相互关系的神经机制奠定基础，这可能最终为预防或治疗药物滥用提供重要的见解。

致谢

我们感谢Claudia Lieberwirth，Kelly Lei，Melissa Martin和Adam Smith对这份手稿的批判性阅读。 此外，我们感谢Terry E. Robinson阅读本手稿的早期草稿并提供宝贵的建议。 这项工作得到美国国立卫生研究院的支持，DAF31-25570授予KAY，HDR01-48462授予JTC，DAR01-19627，DAK02-23048和MHR01-58616授予ZXW。

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