社会依恋的神经生物学：行为，神经解剖学和神经化学研究的比较方法（2008）

Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol。 作者手稿; 可在PMC Nov 1，2009中找到。

以最终编辑形式发布为：

Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol。 11月2008; 148（4）：401-410。

在线发布Mar 2，2008。 DOI：  10.1016 / j.cbpc.2008.02.004

PMCID：PMC2683267

NIHMSID：NIHMS80752

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抽象

成年期社会纽带的形成和维持是人类健康的重要组成部分。 然而，研究此类行为的潜在神经生物学的研究很少。 Microtine啮齿动物提供了一种独特的比较动物模型，以探索负责配对结合及其相关行为的神经过程。 使用一夫一妻制的草原田鼠和其他相关物种的研究最近提供了对社会依恋的神经解剖学，神经生物学和神经化学基础的深入了解。 在这篇综述中，我们将通过探索实验室中的自然历史和社会行为来讨论microtine啮齿动物在比较研究中的效用。 然后，我们将总结关于血管加压素，催产素和多巴胺在双键结合调节中的数据。 最后，我们将讨论这些神经化学系统如何相互作用来介导这种复杂行为。

关键词： 多巴胺，一夫一妻制，催产素，配对结合，伴侣偏好，选择性攻击，加压素，田鼠

1. 简介

社会行为涉及个体之间复杂的相互作用，并在不同程度上在整个动物王国中展示。 例如，交配和攻击对于表现出不同生活策略的物种是常见的，而成人之间强烈关系的形成和后代的双亲照顾通常只能遵循一夫一妻制生活策略的物种，包括我们自己的生活策略。 形成强大的社会纽带对于个人幸福至关重要，而在人类中，是心理健康的重要组成部分。 因此，无法这样做被用作各种心理障碍的诊断成分，包括自闭症，社交焦虑和精神分裂症（Volkmar，2001）。 研究社会结合的神经生物学可以提供对这些疾病的原因和治疗的见解。

虽然已经开发了各种动物模型来研究普遍存在于哺乳动物物种中的社会行为，包括交配，孕产妇保健和侵略（Seay等人，1962; Coe等人，1978; 肯德里克等人，1992; Nelson等，2001; Weller等，2003; Levy等人，2004; Moriceau等，2005; Hull等，2006; Hull等，2007; Nelson等，2007），交配对之间形成强烈的联系（配对结合），以及与这些关系相关的行为，例如配偶防护（选择性攻击）和父亲关怀，可能由于缺乏适当的动物模型而未被充分研究。 这些行为在动物王国中相对不常见，哺乳动物仅通过3-5％的一夫一妻制物种展示（Kleiman，1977）。 近年来，啮齿动物属 田鼠 已被用于实验室研究，以探索这些不太常见的社会行为及其潜在的神经生物学机制。 研究侧重于一夫一妻的草原田鼠（Microtus ochrogaster）和其他相关的田鼠物种提供了对配对结合，选择性攻击和父亲照顾的激素，神经解剖学，神经化学，细胞和分子调节的见解。

在这篇评论中我们将首先介绍 田鼠 啮齿类动物并讨论它们在比较研究中的潜在用途。 然后，我们将讨论草原田鼠的社会组织以及这种动物模型如何用于研究社会行为。 最后，我们将讨论神经解剖学和神经化学研究，这些研究阐明了对结合及其相关行为的一些重要中心机制。

2. 田鼠 用于比较研究的啮齿动物

属 田鼠 由多种田鼠组成，它们具有密切的分类关系，但在社会组织方面却有很大差异。 这种系统发育相似性，加上不同的生命策略，使这些啮齿动物对于调查社会行为的比较研究极具价值。 例如，草原和松树田鼠（M. pinetorum）是高度附属的（图1A），一夫一妻制啮齿动物在交配后形成持久的债券（FitzGerald等人，1983; Getz等人，1986; Carter等，1993）。 在这两个物种中，成对结合的雄性和雌性共享一个巢和家庭领域，母亲和父亲都参与饲养后代（图1B）（威尔逊，1982; FitzGerald等人，1983; McGuire等人，1984; Gruder-Adams等人，1985; Getz等人，1986; Oliveras等，1986; Carter等，1993）。 或者，草地（M. pennsylvanicus）和山地（M. montanus）田鼠不太社交（图1A），交配后不形成配对或共用巢的混杂啮齿动物（Getz，1972; 麦迪逊，1978; Jannett，1980; 麦迪逊，1980; Jannett，1982; Insel等人，1995b; Young等，1998）。 在这些物种中，如同其他混血哺乳动物一样，只有母亲参与父母照顾（图1B）（威尔逊，1982; McGuire等人，1984; Gruder-Adams等人，1985; Oliveras等，1986）。 值得注意的是，这些田鼠尽管有不同的生活策略和社会行为，却表现出类似的非社会行为。 例如，它们显示出类似的超级节奏活动模式，运动探索行为，挖掘和筑巢（Tamarin，1985）。 因此，他们在社会行为方面的差异与他们的物种特定生活策略有关。

图1  

草原与草原田鼠社会行为的比较

除了社会行为外，田鼠物种还为其他发育和生理过程的研究提供了比较模型。 例如，已经发现一夫一妻和混杂的田鼠的大脑发育速度不同（Gutierrez等，1989），特殊脑区的性别二态性模式（Shapiro等，1991），发育期间和成年期神经递质的区域表达（Wang等人，1996b; Wang等人，1997b; Wang等人，1997c; Wang等人，1997d; Liu等人，2001b），空间能力（Jacobs等人，1990），社会压力反应和焦虑相关的行为（Shapiro等，1990; Stowe等，2005）。 总之，这些数据证明了用于比较研究的microtine啮齿动物的巨大效用。

3。 草原田鼠和社会依恋

草原田鼠是一种在美国中部草原上发现的一种微型物种（Tamarin，1985），这通常用于研究社会依恋。 田间研究表明，草原田鼠是一夫一妻制，因为雄性和雌性在交配后形成长期配对，在整个繁殖季节共享巢和家的范围，并且倾向于一起旅行（Getz等人，1981; Tamarin，1985; Getz等人，1986）。 一旦结合，成年雄性和雌性草原田鼠通常会保持在一起，直到一个伴侣死亡，即便如此，很少会形成一对新的结合（Getz等人，1996; Pizzuto等，1998).

在实验室中研究草原田鼠的社会行为已经成为可能，因为这些动物很容易适应，繁殖良好，并且在人工饲养中继续展示一夫一妻制的生活策略（Dewsbury，1987）。 一夫一妻制的一个行为特征，即后代的双亲照顾，已在该物种中得到很好的研究。 母亲和父亲的草原田鼠都参与养育他们的后代，父亲通过展示除了护理之外的父母行为的所有方面，直接和间接地为他们的幼崽的生存做出贡献（见评论） Dewsbury，1985; Wang等人，1996a）。 例如，雄性草原田鼠收集和准备用于筑巢的材料，参与跑道建设和食物囤积，并直接育雏，修饰和检索幼崽（Thomas等人，1979; Dewsbury，1985; Gruder-Adams等人，1985; Oliveras等，1986).

在受控环境中也研究了雄性和雌性草原田鼠之间成虫附着的形成。 在实验室中形成配对键的可靠行为指标是对熟悉的伴侣（伴侣偏好）的偏好的发展（Williams等人，1992b; Winslow等，1993; Insel等人，1995a）。 这种优先关联可以使用合作伙伴偏好测试进行量化，该测试首先在Sue Carter博士的实验室中开发（Williams等人，1992b）。 通常，三室测试装置包括中心笼，其通过中空管连接到两个相同的笼子，每个笼子包含刺激动物。 每个刺激动物，其中一个是熟悉的伴侣，另一个是同种陌生人，被束缚到它们各自的笼子中，不能与另一个相互作用。 然后将受试者置于中央笼中并使其在整个装置中自由流动，持续三小时的录像测试。 在该装置的一些变型中，包括我们自己的实验室的装置，跨越连接管的光束光传感器监测对象在每个笼中花费的时间量和笼进入的频率。 当受试者与其熟悉的伴侣进行并肩接触的时间明显多于同种陌生人时，可以推断出伴侣偏好。 在24交配和同居时间之后，在实验室的雄性和雌性草原田鼠中可靠地观察到伴侣偏好的形成（图1C）（Williams等人，1992b; Winslow等，1993; Insel等人，1995b）。 应该指出的是，虽然交配通常被认为是发展草原田鼠的伴侣偏好所必需的（Winslow等，1993; Insel等人，1995b），一项研究表明，卵巢切除的雌性草原田鼠能够在没有交配的情况下与雄性进行长期同居时形成伴侣偏好（Williams等人，1992b）。 合作伙伴偏好一旦形成，即使在没有持续接触合作伙伴的情况下，也已经证明至少持续两周（Insel等人，1995a).

与伴侣偏好形成一致，在24交配后的雄性草原田鼠中也会出现攻击性行为（Winslow等，1993; Insel等人，1995b; Wang等人，1997a）。 虽然性天真的成年男性通常会探索，但对一个不熟悉的动物几乎没有攻击行为，性经验丰富的男性会积极攻击一个同类陌生人（Winslow等，1993; Insel等人，1995b; Wang等人，1997a; Aragona等，2006），包括性接纳女性（图1D）（Gobrogge等，2007）。 这种侵略是有选择性的，因为男性仍然与他们熟悉的伴侣联系在一起（Winslow等，1993; Gobrogge等，2007），并且被认为在配偶保护和维持已经建立的配对债券中发挥作用，因为它阻止了与其他同类的未来债券的形成。 选择性攻击，如配对绑定，是一种持久的行为，在伴侣偏好形成后持续至少两周（Winslow等，1993; Aragona等，2006; Gobrogge等，2007）。 在实验室中，使用常驻入侵者测试来研究这种行为。 通常，允许受试者与受试者家笼中的雌性交配和共生一段时间。 然后，在常驻入侵者测试期间，熟悉的伴侣被移除并由同种入侵者替换，并且对受试者对入侵者的行为反应进行录像和量化。 可以量化各种类型的行为，包括攻击叮咬，横向显示，弓箭威胁，追逐，防御姿势和从属关系（Winslow等，1993; Aragona等，2006; Gobrogge等，2007）。 对选择性攻击的研究主要集中在雄性草原田鼠（Winslow等，1993; Insel等人，1995b; Wang等人，1997a），然而这个物种的雌性也表现出一些交配诱发的攻击性（Getz等人，1980; Getz等人，1981).

已经证明，成年雄性和雌性草原田鼠之间交配和同居的24小时可靠地导致伴侣偏好的形成，如受试者与其熟悉的伴侣与同种陌生人的优先关系所表明的 (Williams等人，1992b; Insel等人，1995a; Insel等人，1995b; Aragona等，2003). 相比之下，没有交配的1-6小时同居不足以在该物种中产生伴侣偏好 (Williams等人，1992b; Insel等人，1995a; Insel等人，1995b; Cho等人，1999）。 这种范例已经在研究配对键合的神经化学调节的药理学研究中变得有用。 例如，如果神经化学受体的阻断导致动物在交配24小时后不能形成伴侣偏好，则可以推断获得该受体对于配对键形成是必需的。 或者，如果在1-6小时社会同居期间神经化学受体的药理学活化诱导伴侣偏好，则可以推断该受体的活化足以诱导配对键合。 使用这种范例，几种神经化学物质涉及草原田鼠社会结合，包括催产素（OT），精氨酸加压素（AVP），多巴胺（DA），促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Williams等人，1992a; Winslow等，1993; Williams等人，1994; Carter等，1995; Wang等人，1998; Wang等人，1999; Gingrich等，2000; 刘等人，2001a; Aragona等，2003; Liu等人，2003; Lim等人，2004c; Curtis等人，2005b; Aragona等，2006）。 在这篇综述中，我们将集中讨论神经肽AVP和OT以及神经递质DA在一夫一妻制草原田鼠中对配对行为的调节中的参与和相互作用。

4。 社会依恋的神经肽能调节

研究草原田鼠社会依恋的神经生物学的早期研究集中于两种神经肽AVP和OT，因为它们在与社会联系相关的关键过程中已知。 例如，AVP和OT长期以来一直与学习和记忆有关（de Wied等人，1974; Hamburger-Bar等，1985; Hamburger-Bar等，1987; 恩格尔曼等人，1996），成熟草原田鼠个体识别和最终配对结合所必需的两个因素（Carter等，1995）。 此外，这两种肽都与性行为有关（Argiolas等，1988; Argiolas等，1989; Carter等，1995并且交配对于形成配对键很重要。 最后，已知OT和AVP对母亲和后代之间的关系很重要。 事实上，已经发现OT的中央管理可以增强绵羊的母性行为（肯德里克等人，1987）和老鼠（Pederson等人，1979).

一夫一妻和混杂的田鼠物种之间的比较研究揭示了田鼠脑中AVP和OT系统的分布模式。 使用免疫细胞化学和 原位 杂交后，AVP阳性细胞已在多个脑区发现，包括下丘脑核，纹状体末端（BNST）的床核和杏仁核（MeA）的内侧核（Bamshad等人，1993; 王，1995; Wang等人，1996b）。 密集的AVP免疫反应（AVP-ir）纤维存在于外侧隔膜（LS），外侧缰核，对角带，BNST，内侧视前区（MPOA）和MeA（Wang等人，1996b）。 OT阳性细胞存在于几个脑区，包括下丘脑核，MPOA，BNST和下丘脑外侧区（LH）（Wang等人，1996b）。 虽然存在一些微妙的物种差异（王，1995; Wang等人，1996b），一般而言，AVP和OT阳性细胞的分布模式及其预测似乎在田鼠种之间高度保守，尽管他们的生活策略不同。 这一事实进一步支持了这一事实，即这些神经肽途径与遵循非一夫一妻生活策略的其他啮齿类动物中发现的特征具有一些共同特征。 例如，田鼠中的AVP途径，如在大鼠中（De Vries等人，1990; Szot等人，1993），显示了BNST和LS中令人印象深刻的性别二态性。 具体而言，雄性在这些区域中具有比雌性更多的AVP阳性细胞和更高密度的AVP-ir投射（Bamshad等人，1993; 王，1995; Wang等人，1996b），这种AVP在男性中的表达受循环睾酮的调节（Wang等人，1993).

研究使用受体放射自显影和 原位 杂交已经显示出AVP和OT受体分布模式的显着物种差异以及遵循不同生活策略的田鼠的区域密度（Insel等人，1992a; Insel等人，1994; Young等，1996; Young等，1997b; Lim等人，2004a; Smeltzer等，2006）。 例如，草原田鼠比几个大脑区域的山地田鼠具有更密集的AVP V1a受体（V1aR）标记或mRNA表达，包括辅助嗅球，对角带，后背和室旁丘脑，以及BNST（Insel等人，1994; Young等，1997b）。 另一方面，山地田鼠的V1aR密度高于其他大脑区域的草原田鼠，包括内侧前额叶皮层（mPFC）和LS（数字2A和B.）（Insel等人，1994; Smeltzer等，2006）。 值得注意的是，一夫一妻制的草原和松树田鼠在大脑中显示出类似的V1aR标记模式，而混杂的山地和草甸田鼠显示出另一种模式，这表明V1aR分布的这种差异不一定是物种特异性的，而是与社会组织相关的（Insel等人，1994; Wang等人，1997d; 年轻，1999）。 实际上，在一夫一妻的草原和松树田鼠的腹侧苍白球（VP）中发现了V1aR的密集标记（Insel等人，1994; Lim等人，2004a）虽然混杂的草甸和山地田鼠在该地区显示出很少的V1aR结合（数字2A和B.）（Insel等人，1994），表示VP中V1aR的数量与一夫一妻生活策略的显示之间的关系。

图2  

AVP和OT参与草原田鼠的配对结合

同样，在具有不同生活策略和社会行为的田鼠中，OT受体（OTR）标记和mRNA表达的分布模式和区域密度也存在差异。 一夫一妻的田鼠在NAcc，PFC和BNST中具有高密度的OTR，大脑区域在混杂的田鼠中几乎没有结合 (图2C和D.), 而混杂的物种反而在LS，下丘脑的腹内侧核和杏仁核的皮质核中具有更大的OTR密度。 (Insel等人，1992b; Young等，1996; Smeltzer等，2006). 值得注意的是，田鼠脑内V1aR和OTR分布的这些差异不仅存在于成年期，也存在于产后早期发育阶段。 (Wang等人，1997c; Wang等人，1997d）。 此外，这些差异是AVP和OT系统特有的，因为没有发现苯二氮烯或鸦片受体标记的物种差异（Insel等人，1992a). 总之，这些数据提供了证据支持这一假设，即特定大脑区域中受体表达量的差异决定了行为特征。 (Hammock等人，2002). 在田鼠中，V1aR和/或OTR的这些差异模式导致大脑对释放的神经肽的响应性改变，并且可能对社会行为中的物种差异负责。

已发现诱导配对键形成的交配和社会同居改变中枢AVP和/或OT活动。 例如，在雄性草原田鼠中， t在社交经历和与女性交配的日子里，BNST中AVP mRNA标记细胞的数量增加 (Wang等人，1994) 并且LS中AVP-ir纤维的密度降低 (Bamshad等人，1994）。 作为BNST项目中的AVP细胞到LS（De Vries等人，1983），这些数据表明BNST中增强的AVP合成与由女性经历诱导的LS中AVP释放增加有关（Wang等人，1998）。 鉴于这种AVP途径的性别二态性质（Bamshad等人，1993; 王，1995; Wang等人，1996b）雌性田鼠AVP活性缺乏类似变化（Wang等人，1994），这些数据提供了中央AVP可能参与雄性草原田鼠交配和配对形成相关的生理和行为过程的相关证据（Bamshad等人，1994; Wang等人，1994; Wang等人，1998). 在雌性草原田鼠中，暴露于雄性化学感应线索诱导前嗅核中OTR结合的增加 (Witt等人，1991），表明社会行为也会影响OTR。

AVP和OT调节配对键合行为的直接证据来自神经药理学研究。 在雄性草原田鼠中，脑室内（icv）给予V1aR拮抗剂可防止在交配后24小时后形成伴侣偏好，而AVP诱导伴侣偏好而不交配，暗示中心AVP对配对（图2E）（Winslow等，1993; Cho等人，1999）。 数据表明，这一观点得到了进一步的支持 AVP给予AVP促进，同时施用V1aR拮抗剂抑制雄性草原田鼠的选择性攻击 (Winslow等，1993）。 此外，网站 通过施用AVP或V1aR拮抗剂对LS或VP中的AVP进行特异性操作，影响伴侣偏好的形成，表明这些脑区在AVP电路中的作用对于对键合很重要 (刘等人，2001a; Lim等人，2004c）。 应该指出的是，AVP的中心操纵对混杂田鼠的行为没有类似的影响（Young等，1997b; 年轻，1999). 在雌性草原田鼠中，OT输注到侧脑室诱导伴侣偏好形成，而OTR拮抗剂的输注在交配或OT输注后阻止了这种行为。 (图2F），表明中心OT对配对的必要性（Williams等人，1994; Insel等人，1995a; Cho等人，1999). NAcc也被证明对配对键合的OT调节很重要，因为在女性草原田鼠NAcc改变的伴侣偏好形成中的OT操作 (Liu等人，2003).

在早期研究中，AVP对配对结合的影响几乎仅在男性中检查，而OT的主要在女性中检查。 由于BNST-LS AVP途径的已知性二态性和睾酮敏感性以及OT在母婴结合中的参与，可能选择性与肽的配对（Pederson等人，1979; De Vries等人，1983; 肯德里克等人，1987; De Vries等人，1990; 肯德里克等人，1992）。 Ťhus，AVP和OT被​​认为具有性别特异性影响; AVP调节雄性草原田鼠对的结合和OT调节雌性草原田鼠的相同行为（Winslow等，1993; Williams等人，1994; Insel等人，1995a). 然而，通过仔细的药理学操作，后来证明AVP和OT对于两性中的配对结合都是重要的。 例如，尽管每种神经肽的有效剂量在性别之间存在差异，但只有一小时的同居后，AVP或OT对雄性或雌性草原田鼠的icv施用诱导了伴侣偏好。Cho等人，1999）。 此外，向LS中施用OTR拮抗剂可有效阻止雄性草原田鼠中的伴侣偏好形成（刘等人，2001a）。 Ť因此，虽然AVP和OT在配对结合中可能仍然具有性别特异性作用（例如，雄性和雌性分别对AVP和OT更敏感），但两种神经肽都可能参与对雄性和成对结合的调节。雌性田鼠。 最后，值得注意的是，在上述药理学研究中，给予AVP，OT或其受体激动剂/拮抗剂一般不会改变受试者的交配，社会相互作用或运动活动，这表明AVP和OT的作用是特定于对键合行为。

比较方法也被用于检验社会行为和生活策略的分子基础。 专注于微量啮齿动物物种中V1aR和OTR的基因结构的研究发现，受体编码区在一夫一妻和混杂的田鼠之间是高度保守的（Young等，1996; Young等，1997a; Young等，1999）。 然而，对V5aR和OTR基因的1侧翼区域的分析揭示了潜在调节元件中的一些物种差异（Young等，1996; Young等，1997a; Young等，1999）。 具体而言，一夫一妻制的草原和松树田鼠在V1aR基因的启动子区域中具有一系列重复的微卫星DNA，其不存在于混杂的草甸和山地田鼠中（Young等，1999; Hammock等人，2002; Hammock等人，2004).

据推测，V1aR启动子区域结构的物种差异是物种特异性基因表达和相关社会行为的原因（Hammock等人，2004）。 这一想法得到了几项转基因研究的支持（Pitkow等人，2001; Landgraf等，2003; Lim等人，2004b）。 例如，接受草原田鼠V1aR基因的转基因小鼠在大脑中具有类似于草原田鼠的V1aR的分布模式，但与非转基因小鼠的分布模式不同。 此外，与野生型同窝仔相比，这些V1aR转基因小鼠对AVP注射的反应增加了附属行为（Young等，1999）。 此外，通过病毒载体基因转移，在雄性草原田鼠VP中增加的V1aR表达增强了附属行为并促进了伴侣偏好的形成（Pitkow等人，2001）。 在最近的一项研究中，使用病毒载体将草原田鼠V1aR转移到雄性草甸田鼠VP（Lim等人，2004b）。 有趣的是，这些转基因草甸田鼠不仅在VP中显示出类似草原田鼠的V1aR密度（图3A-C），但也显示增强的合作伙伴偏好形成（图3D），一夫一妻制生活策略的特征（Lim等人，2004b）。 然而，重要的是要注意，仅V1aR基因的变异不足以确定社会组织。 事实上，最近的一项研究发现，包括其他非一夫一妻的田鼠种类在内的各种啮齿动物物种的特征还在于V1aR启动子区域具有与一夫一妻的草原和松树田鼠相似的重复微卫星序列（Fink等人，2006). 最近的这一发现强调了配对结合的复杂性以及多种神经化学系统对这种行为的贡献。 实际上，上述转基因草甸田鼠在多巴胺受体拮抗剂存在下不形成伴侣偏好（Lim等人，2004b），进一步表明V1aR基因转移的行为影响可能依赖于该基因与其他神经化学系统（例如中脑边缘多巴胺系统）的相互作用。

图3  

V1aR分发可能有助于社会组织

5。 多巴胺能调节社会依恋确实

中枢多巴胺（DA）在大多数（如果不是全部）与配对结合相关的关键认知和行为过程中起重要作用，包括嗅觉，性行为，学习，记忆和调节 (Mitchell等人，1992; Cheng等人，2003; Hull等，2004; Hull等，2006; Lemon等人，2006; Tillerson等，2006; El-Ghundi等，2007）。 DA，特别是在中脑边缘的大脑区域，也涉及各种自然奖励的调解（Wise等人，1989; Bozarth，1991）包括交配（Everitt，1990）有利于对粘接（Carter等，1990; Williams等人，1992b; Insel等人，1995b; Curtis等人，2003a; Wang等人，2004）。 由于这些原因，DA被假设在配对结合中起作用，并且社会依恋的DAergic调节从此成为该领域的重要焦点。

通过各种免疫细胞化学研究已经绘制了草原田鼠脑中DA细胞和投射的分布。 如果在没有标记多巴胺β羟化酶（DBH）（将DA转化为去甲肾上腺素）的情况下标记酪氨酸羟化酶（TH）（儿茶酚胺合成中的限速酶），则可以确定细胞是DAergic。 使用这种方法，研究表明DAergic细胞存在于与结合相关的几个脑区，包括BNST，MPOA，腹侧被盖区（VTA），MeA和LH（Aragona，2004; Gobrogge等，2007; Northcutt等，2007）。 此外，NAcc，尾壳核（CP）和嗅结节显示TH和多巴胺转运蛋白（DAT）的强染色，表明这些区域存在致密的DA末端（Aragona等，2003).

比较研究表明，虽然突触前DA分布模式在一夫一妻和混杂田鼠之间通常相似 (刘等人，准备), 存在一些细胞密度的物种差异。 例如，发现草原田鼠在BNST和MeA中的TH免疫反应性（TH-ir）细胞的定性密度高于草甸田鼠（Northcutt等，2007）。 这些相同的细胞不表达DBH标记，表明它们是DAergic。 由于BNST和MeA在处理化学感应线索和调节与草原田鼠中的配对结合相关的行为中起作用（Kirkpatrick等，1994; Wang等人，1994; 王，1995; Curtis等人，2003b），t这些数据表明与社会组织相关的DAergic脑区的重要物种特异性差异。

此外，草甸和草原田鼠之间的DA受体密度存在差异. DA受体可分为两大类：D1样受体（D1R）和D2样受体（D2R）。 在草地和草原田鼠中，D1Rs和D2Rs存在于NAcc，CP，mPFC和杏仁核中，D2Rs也存在于黑质和VTA中。 (Aragona等，2003; 刘等人，准备). W虽然这种受体分布模式在草甸和草原田鼠之间是相似的，但存在受体密度的物种差异。 与雄性草原田鼠相比，雄性草甸田鼠在NAcc和mPFC中的D1R结合明显更多，而草原田鼠在mPFC中具有更多的D2R结合 (Aragona等，2006; Smeltzer等，2006). 特定DA受体亚型密度的这些差异可能对大脑对释放的DA的反应性和对行为的相应影响产生深远的影响。 实际上，已经发现雄性草甸田鼠的NAcc中的高水平D1R导致其相对于草原田鼠的社交行为减少（见下文） (Aragona等，2003; Aragona等，2006).

配对有利于配对（Carter等，1990; Williams等人，1992b; Insel等人，1995b; Wang等人，2004）并增加雄性和雌性草原田鼠的NAcc中的DA活性（Gingrich等，2000; Aragona等，2003; Curtis等人，2003a）。 因此有人提出DA在配对键合行为中起着重要作用。 草原田鼠的药理学操作提供了支持这一假设的直接证据。 例如， 在没有交配的情况下外周注射非特异性DA受体激动剂诱导的伴侣偏好形成，同时注射非特异性DA受体拮抗剂阻断交配诱导的伴侣偏好 (图4A）（Wang等人，1999; Aragona等，2003）。 这些发现表明，DA是合作伙伴偏好形成所必需的（Wang等人，1999; Aragona等，2003). 对雄性和雌性草原田鼠的研究表明，对结合的DA调节是受体和位点特异性的. 例如，在NAcc中激活D2R而不是D1R，而不是CP，促进了雌性和雄性草原田鼠的伴侣偏好形成，而NAcc中D2R的阻断抑制了伴侣偏好的形成 (图4B）（Gingrich等，2000; Aragona等，2003; Aragona等，2006). 另外，通过交配诱导将D1R激动剂施用到NAcc阻断的伴侣偏好形成中 (图4C) 或者通过D2R激活 (Aragona等，2006). 这些数据表明NAcc DA受体对配对结合的相反作用使得D2R活化促进并且D1R活化抑制配偶体偏好形成。 F此外，对结合的DA调节在NAcc内是亚区域特异性的，因为在NAcc壳中激活D2R而不是核心，诱导伴侣偏好形成 (Aragona等，2006). 有趣的是，这种受体和区域特异性DA调节也可以调节其他行为，例如交配和寻求药物的行为。 (Hull等，1992; Self等人，1996; 格雷厄姆等人，2007).

图4  

雄性草原田鼠对结合的DA调控

来自涉及DA受体信号传导途径的操作的药理学研究的最新数据进一步支持对结合的受体特异性DA调节。 D1Rs和D2Rs是G蛋白偶联受体，通过其αG蛋白亚基反向调节环腺苷酸3'，5' - 单磷酸（cAMP）细胞内信号传导（Missale等人，1998; Neve等人，2004）。 D1R与具有刺激性α亚基的G蛋白偶联，其在活化时增加腺苷酸环化酶（AC）活性，产生cAMP形成，cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）磷酸化和随后的细胞活化的增加。 或者，D2R与具有抑制性α亚基的G蛋白偶联。 当被D2R激活时，这些亚基降低AC活性，cAMP水平，PKA活化，并最终降低突触后细胞活性。 在最近的一项研究中，NAcc壳中刺激性G蛋白或PKA活性的激活阻止了伴侣偏好的形成（Aragona等，2007），当D1Rs自身被激活时观察到相同的行为结果（Aragona等，2006）。 相反，减少NAcc壳中的cAMP信号，从而模拟D2R激活的分子效应，诱导伴侣偏好的形成（Aragona等，2007）。 这些数据提供了D1R和D2R相反调节配对键合的第一个细胞内证据。

最后，DA不仅对合作伙伴偏好形成至关重要，而且还在配对债券维护中发挥作用 (Aragona等，2006; Gobrogge等，2007）。 如前所述，配对结合的草原田鼠积极攻击不熟悉的入侵者并拒绝潜在的配偶，即使他们的伴侣被移除（Winslow等，1993; Pizzuto等，1998; Aragona等，2006; Gobrogge等，2007). 这种选择性攻击阻止了第二对键的形成，从而保持了初始键。 众所周知，AVP对于这种行为很重要 (Winslow等，1993). 然而，最近的证据也暗示了DA的参与 (Aragona等，2006; Gobrogge等，2007). 具体而言，配对结合的雄性草原田鼠在NAcc中显示出比性天真的草原田鼠更多的D1R结合 (数字4D和E.）。 Ť他的累积重组不是由于女性接触或交配，而是特定于配对结合 (Aragona等，2006）。 已经发现NAcc中的D1R介导配对结合动物的选择性攻击，因为D1Rs的NAcc内阻断，但不是D2Rs，废除了这种行为（图4F）（Aragona等，2006). 因此，配对结合动物中NAcc D1R数量的增加可能直接导致配对键维持。 比较研究支持这一假设，因为与草原田鼠相比，混杂的雄性草甸田鼠在NAcc中具有较高的D1R基础水平，并且这些受体的阻断导致附属行为增加（Aragona等，2006).

6。 双键结合调节中的神经化学相互作用

复杂的社会行为，例如配对结合，需要生理，认知和行为功能的许多方面。 因此，多种神经递质系统参与社会行为的调节并不奇怪。 上面提供的数据暗示了三对独立的神经化学系统，AVP，OT和DA，成对结合。 毫不奇怪，这些系统在配对键合的调节中相互作用。 此外，包括促肾上腺皮质素释放因子，GABA和谷氨酸在内的其他神经化学物质也参与配对键合的调节。

在配对键合的调节中注意到的第一个神经化学相互作用之一涉及AVP和OT。 虽然AVP或OT的中央施用促进了伴侣偏好的形成，但阻断神经肽受体有效抑制由AVP或OT诱导的伴侣偏好（Cho等人，1999）。 这些数据表明AVP和OT可以相互作用来介导配对键合。 AVP和OT细胞及其受体在许多田鼠脑区重叠，包括LS（Insel等人，1992a; Insel等人，1994; Wang等人，1996b）。 事实上，AVP的位点特异性给药直接进入LS诱导的伴侣偏好，并且这种行为被AVP与V1aR拮抗剂或OTR拮抗剂同时给药所抑制（刘等人，2001a）。 这一发现表明LS中AVP和OT受体的获取对于配对结合是重要的，并且这两种神经肽可以在这种社会行为的调节中合作。

还发现AVP和OT在配对键合的调节中与DA相互作用。 在雌性草原田鼠中，NATR内施用OTR拮抗剂阻断了由D2R活化诱导的伴侣偏好 (Liu等人，2003). 在同一项研究中，NAcc中D2R的阻断阻止了OT给药引起的伴侣偏好 (Liu等人，2003）。 这些数据表明，在该区域中同时激活OT和D2R对于配对键合是必需的。 为了支持这一假设，我们发现在NAN内部施用D1R拮抗剂并不能阻止OT诱导的伴侣偏好（Liu等人，2003），结果与D2R对伴侣偏好形成的调解一致，但NAcc中没有激活D1R（Aragona等，2003; Aragona等，2006). 研究还表明，AVP和DA相互作用以介导配对结合。 接受草原田鼠V1aR基因病毒载体转移到VP的雄性草甸田鼠表现出增加的区域特异性V1aR表达伴随着交配诱导的伴侣偏好形成（在草甸田鼠中不会自然发生）（Lim等人，2004b）。 有趣的是， 施用D2R拮抗剂消除了这种伴侣偏好形成，表明DA和AVP相互作用介导配对键合行为 (Lim等人，2004b）。 DA和AVP在VP中相互作用的想法与当前文献一致。 事实上，这个地区富含V1aRs（Insel等人，1994），涉及合作伙伴偏好的AVP调解（Pitkow等人，2001; Lim等人，2004b），并获得大部分累积输出（Heimer等，1991).

最后，NAcc收到VTA的DAergic预测（Swanson，1982）。 因此，VTA中的谷氨酸和GABA可以改变DAergic细胞的活性，从而影响NAcc中的DA释放（Xi等，1998; Takahata等人，2000). 有趣的是，在VTA中阻断AMPA型谷氨酸受体或GABAA受体诱导伴侣偏好形成而不在雄性草原田鼠中交配 (Curtis等人，2005a），表明GABA，谷氨酸和DA在配对键合行为调节中的相互作用。 需要进一步的研究来确定这些相互作用的具体性质。

7。 结论

总之，使用microtine啮齿动物的比较研究为探索复杂社会行为的神经生物学提供了独特的机会。 特别是草原田鼠模型在成人社会依恋的研究中非常有用。 从这些研究中获得的信息有可能极大地增强我们对由于缺乏适当的动物模型（如自闭症，社交焦虑和精神分裂症）以前难以研究的人类疾病潜在机制的理解。 实际上，无法形成社会纽带是这些疾病的主要诊断成分（Volkmar，2001）。 此外，我们实验室最近的数据显示，草原田鼠的社会联系和药物奖励可能相互作用，这表明在药物成瘾研究中草原田鼠模型的创新用途。 希望使用microtine啮齿动物的持续研究将进一步增强我们对人类正常和异常行为的理解。

致谢

我们感谢Kyle Gobrogge和Claudia Lieberwirth对这份手稿的批判性阅读。 我们还要感谢John Chalcraft在准备这些数字时提供的有用帮助。 这项工作得到美国国立卫生研究院资助DAR01-19627，DAK02-23048和MHR01-58616到ZW的支持。

脚注

*对国际比较生理学，生物化学与毒理学大会及6相关的CBP中国比较生物化学与生理学特刊的贡献th 中国比较生理学会议，10月，10-14，2007，浙江大学，中国杭州。

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