患有性欲亢进的男性的睾丸激素水平正常,但黄体激素水平更高(2020年)

介绍

高性欲障碍(HD)在概念上是一种非副性的性欲障碍,具有性欲失调,性成瘾,冲动性和强迫性的综合方面。1 HD最初被建议作为一种诊断方法,但并未纳入《精神疾病诊断和统计手册》 5中,这主要是出于对诊断有效性的担忧。2 以下研究支持拟议标准的高度可靠性和有效性3 批评已经解决。4 进一步表明,临床诊断的重要性是对健康的不良影响,包括个人痛苦和功能受损,1,5 目前,在冲动控制障碍的类别中,强迫性行为障碍被列入《国际疾病分类》(International分类)-11。6

性行为的调节非常复杂,包括神经内分泌系统,边缘系统和额叶抑制作用。7,8 睾丸激素与性行为有关,但是其明显的关系是复杂的,因此提出了不同的模型来解释睾丸激素的作用,包括认知,情绪,自主反应和动机。9 通常,睾丸激素水平低与人体许多性功能下降有关,并且与性行为具有双向关系,而性行为又可以改变性激素的水平。9,10 大多数关于睾丸激素和性欲亢进的研究都是在法医场所对性犯罪者进行的,据报道,较高的睾丸激素水平可能与反社会特征和攻击性有关,而不是与性欲亢进有关。11 尽管缺乏有关性欲过高的性行为的知识,但使用抗雄激素疗法来针对亲友病患者和性犯罪者的性欲亢进症状已超过30年。11,12 因此,重要的是要阐明性欲与雄激素活性之间的关系,主要涉及非犯罪环境中的睾丸激素。

据我们所知,迄今为止尚无关于高清性腺影响的研究。 这项研究的目的是评估与年龄匹配的健康男性对照组相比,HD男性的睾丸激素和黄体生成激素(LH)水平。 第二个目的是研究下丘脑垂体肾上腺(HPA)和下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴耦合的CpG位点与睾丸激素和LH水平的表观遗传关系。

材料与方法

伦理

研究方案已获得斯德哥尔摩区域伦理审查委员会(Dnr:2013 / 1335-31 / 2)的批准,并且参与者对研究进行了书面知情同意。

研究人口

患者

通过在媒体上做广告和转介给该中心,在男科学和性医学中心招募了67名HD男性患者。 患者正在寻求检查后提供的医疗和/或心理治疗。 先前已经详细描述了研究人群。13 纳入标准包括对HD的诊断,可用的联系信息以及18岁以上的年龄。 诊断是根据《精神疾病诊断和统计手册》 -5提出的HD标准制定的,参与者需要纳入4条标准中的5条。4

患者组主要使用色情制品(54例),手淫(49例),与成年人达成共识的性行为(26例)和网络性行为(27例)。 最常见的组合是手淫和色情制品(49名患者),这意味着使用手淫的每个人也都使用色情制品。 此外,有29名患者有3种或更多不同的性行为。

HD的诊断和其他精神病学诊断是由受过训练的精神病医生和心理学家使用Mini International Neuropsychiatric Interview确定的。14 排除了患有当前精神病,当前酗酒或滥用药物,需要立即治疗的其他精神疾病(例如,自杀风险高的重度抑郁症)和严重的身体疾病(例如严重的肝病或肾病)的患者。

健康志愿者

使用Karolinska试验联盟(KTA)数据库招募了39名男性健康志愿者。 Karolinska试验联盟是由斯德哥尔摩县议会和Karolinska研究所建立的支持单位,在Karolinska大学医院作为临床研究中心,以促进临床研究。 包括以下情况的志愿者被包括在内:没有严重的身体疾病,没有以前或正在进行的精神疾病,没有精神分裂症,双相情感障碍或完全自杀的一级亲戚,并且以前没有遭受过严重的创伤(自然灾害或袭击)。 健康的志愿者使用与性欲亢进的男性相同的心理测量仪器进行评估。 筛除恋童癖疾病阳性的个体也被排除在外。

在总共40名健康志愿者中,有XNUMX名因医学疾病而被排除在实验室检查结果之外。 努力使健康志愿者的年龄与HD患者相匹配,并且将采血时间与春季或秋季相匹配,以最大程度地减少季节性变化。

评估

使用以下结构化工具对所有研究参与者进行了调查:

迷你国际神经精神病学访谈 (MINI 6.0)是经过验证的结构化临床临床访谈,用于评估沿I轴的精神病理学。14

性欲障碍筛查清单(HDSI) 有7个项目遵循HD的标准(5A和2B标准)。 总分从0到28不等,在3个A-标准中有4个需要至少5分,在至少3个B-标准中需要4或1分,因此诊断HD至少需要15分。3

性强迫症量表(SCS) 包括10项有关4分制的性强迫行为,性专注和性侵犯思想的项目。 它是为评估高风险性行为而开发的。 总分数在10到40之间,分数小于18表示没有性强迫,18-23表示轻度性强迫,24-29表示中度,大于或等于30表示高水平的性强迫。15

性欲亢进:当前评估量表(HD:CAS) 在就诊前2周内评估症状。 HD:CAS包含7个问题,第一个(A1)询问所报告的性行为的类型和数量。 以下6个问题(A2-A7)在最近的2周时间内量化了这些症状。 每个问题(A2-A7)的等级分为5分(0-4),总分为0至24分。

蒙哥马利-奥斯伯格抑郁等级量表-自我评估(MADRS-S) 评估抑郁症的严重程度。16 评分量表包括9个有关抑郁症状的问题,评分为0到6分,总分从0到54。

儿童创伤问卷(CTQ) 对于自我报告的儿童期创伤,有28个评估项目和5个子量表,用于测量情绪虐待,身体虐待,性虐待,情绪疏忽和身体疏忽。 每个分量表的得分都在5到25之间(无至严重虐待)。17

有关研究参与者的详细信息,请参阅 表格1.

表格1研究参与者(性欲亢进患者和健康志愿者)的临床特征
临床特征患者N = 67健康志愿者N = 39统计资料(t-test,Kruskall-Wallis), P 折扣值
年龄(岁)
 平均值39.237.5P = 45
 范围19-6521-62
 标准11.511.9
诊断抑郁n = 11,16.4%
诊断焦虑症n = 12,17.9%
诊断其他n = 1,(ADHD)
抗抑郁药n = 11,16.4%
HDSI
 平均值19.61.6P <.001
 范围6-280-9
 标准5.72.2
SCS
 平均值27.811.1P <.001
 范围12-3910-14
 标准6.91.2
高清:CAS
 平均值10.30.38P <.001
 范围1-220-4
 标准5.40.88
MADRS
 平均值18.92.4P <.001
 范围1-500-12
 标准9.72.9
总计CTQ(n = 65)
 平均值39.9532.53P <.001
 范围25-8025-70
 标准11.488.75

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ADHD =注意缺陷多动障碍; CTQ =儿童创伤问卷; HD:CAS =性欲亢进:当前评估量表; HDSI =性欲障碍筛查清单。

血样采集与分析

所有血液样品在早晨大约08.00时采集。 在两组之间的春季和秋季之间,平均对患者和健康志愿者进行血液采样,以最大程度地减少季节性变化。 用0.5 mg地塞米松进行地塞米松抑制试验,结果先前已有报道。13 通过Huddinge Karolinska大学医院临床化学系的电化学发光免疫分析COBAS(罗氏,巴塞尔,瑞士)平台分析了血浆总睾丸激素,LH和SHBG的水平。 睾丸激素检测的检测范围为0.087-52 nmol / L,批内变异系数(CVs)在2.2 nmol / L时为3.0%,在2.0 nmol / L时为18.8%,在批间间CV在4.7 nmol / L时为3.0%。在2.5 nmol / L下为18.8%。 LH分析的检测范围为0.1–200 E / L,在0.6 E / L时分析内CV为4.0%,在0.6 E / L时分析内CV为26%,在1.5 E / L和4.0 E时分析间CV为2.0% /升SHBG分析检测范围为26–0.35 nmol / L,批内CV在200 nmol / L下为1.7%,在17 nmol / L下为2.2%,批间CV在42 nmol / L下为0.3%,在17 nmol下为0.9% /升卵泡刺激素(FSH)和催乳素的测定方法是在Karolinska大学(www.karolinska.se).

表观遗传学分析

以前已经发布了有关甲基化分析和数据处理的详细信息。18 有关样品排除,CpG站点注释以及HPA和HPG轴耦合探针的选择的说明,请参阅 补充材料.

统计分析

所有统计分析均使用Statistics Package JMP 12.1.0软件(SAS Institute Inc,卡里,北卡罗来纳州)进行。 通过Shapiro-Wilk检验评估连续变量分布的偏度和峰度。 LH水平在HD志愿者和健康志愿者中均呈正态分布,而睾丸激素,SHBG,FSH和催乳素血浆水平在健康志愿者和患者中均未呈正态分布。 未配对的学生 t-检验和Wilcoxon-Mann-Whitney检验随后用于研究HD患者和健康志愿者之间连续变量的组差异。 相关分析用于确定临床和生物学变量之间的关联以及检查潜在的混杂因素。 使用Spearman的rho或Pearson的r进行非参数或参数相关性的测试。 所有统计检验均为两尾。 的 P 显着性值为<0.05。

表观遗传样本的统计分析是使用R统计(The R Foundation for Statistics Computing,维也纳,奥地利),版本3.3.0进行的。 在预处理步骤之后,在对87个HPA和HPG轴耦合的CpG位点的后续分析中仍要包括221个样品。 卡方检验用于检测类别变量的差异,例如性别,抑郁和地塞米松抑制试验的非抑制状态。 有关表观遗传样本的最佳协变量和关联分析,请参阅 补充材料.

成果

HD和健康志愿者的睾丸激素,LH,FSH,催乳素和SHBG血浆水平

与健康志愿者相比,患者的LH血浆水平明显高于健康志愿者,但HD患者的血浆睾丸激素,FSH,催乳素和SHBG水平之间无显着差异, 图1, 表格2。 睾丸激素与SHBG和LH呈显着正相关(r = 0.56, P <.0001; r = 0.33, P = .0005)。 11例患者接受了抗抑郁药治疗。 服用药物的患者和未服用药物的患者之间的LH血浆水平无显着差异(P = .7)。 服用抗抑郁药的患者的睾丸激素水平高于未接受抗抑郁药治疗的患者(P = .04)。

 

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图1

性欲亢进的男性和健康对照者的LH(促黄体生成素)血浆水平。

表格2患有性欲亢进症的患者和健康志愿者的睾丸激素,LH,FSH,催乳素和SHBG血浆水平
内分泌测量患者(N = 67)平均值(SD)健康志愿者(N = 39)平均值(SD)统计资料(t测试,Wilcoxon-Mann-Whitney测试), P 折扣值
睾丸激素(nmol / L)15.09(4.49)14.34(4.29).313
SHBG(nmol / L)32.59(11.29)35.15(13.79).6
左高(E / L)4.13(1.57)3.57(1.47).035 *
催乳素(mIU / L)173.67(71.16)185.21(75.79).34
FSH(E / L)4.12(2.49)4.24(2.53).92

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FSH =卵泡刺激素; LH =黄体生成素; SHBG,性激素结合球蛋白。

两尾 P值<.05 ∗被认为是重要的。

临床评分和激素血浆水平

性欲亢进(SCS和HD:CAS)与LH血浆水平之间的相关性不显着。 在整个组中,睾丸激素血浆水平与性欲测定(SCS和HD:CAS)之间的相关性均不显着(rho = 0.24, P = .06; r = 0.24, P = .05), 表格3.

表格3相关性(P 值),(Spearman rho和Pearson's r)睾丸激素和LH指标之间的差异以及研究参与者的临床评分
内分泌措施质量保证MADRS-S型SCS高清:CAS
睾酮0.0713(0.5726)-0.0855(0.4916)0.2354(0.0551)*0.24(0.0505)*
LH-0.1112(0.3777)0.1220(0.3253)-0.0078(0.9501)-0.17(0.1638)
SHBG-0.0179(0.8877)-0.1421(0.2514)0.1331(0.2830)-0.04(0.7703)

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CTQ =儿童创伤问卷; HD:CAS =性欲亢进:当前评估量表; LH =黄体生成素; MADRS-S =蒙哥马利-奥斯伯格抑郁等级量表-自我等级; SCS =性强迫量表; SHBG =性激素结合球蛋白。 斜体表示皮尔逊 r 被使用了。

*P <.1。

HD患者睾丸激素与SCS显着相关(rho = 0.28, P = .02)。 睾丸激素和LH血浆水平,通过MADRS或CTQ评分测量的抑郁症状之间无显着相关性, 表格3.

221 HPA与HPG轴耦合的CpG位点与血浆睾丸激素和LH水平之间的关联性调查

使用错误发现率方法对多个测试进行更正后,没有单个CpG部位显着,有关详细信息,请参阅 补充材料.

讨论

在这项研究中,我们发现与健康志愿者相比,患有HD的男性患者血浆睾丸激素水平没有显着差异。 相反,他们的LH血浆水平明显更高。 两组的平均睾丸激素和LH水平均在参考范围内。 据我们所知,这是首例HD男性HPG失调的报告。 LH主要通过连续产生雄激素而在性欲的调节中起核心作用。 先前有关LH血浆水平和性唤起的研究给出了矛盾的结果,这可能由对LH搏动性和生物活性的更具体的研究部分解释。 Stoleru等19 报道说,年轻男性的性唤起对LH脉冲信号有影响,导致推迟了唤起后的第二个高峰并增加了其高度。19 LH的生物活性/免疫活性比率也可能存在差异。 卡罗萨等20 据报道,勃起功能障碍患者的LH的生物活性/免疫活性比健康男性低得多,并且在恢复性活动后这种情况得以逆转。

大多数有关激素和性行为异常的研究都在法医机构中调查性罪犯。 金斯顿等21 报道称,在长达20年的追踪性罪犯的一项研究中,性激素的促性腺激素,FSH和LH与性罪犯的敌意呈正相关,并且比睾丸激素水平更好地预测了长期累犯。 作者认为,一些性罪犯的LH失调,而下调的失败则与他们的睾丸激素水平无关。 此外,在一项比较恋童癖和非恋童癖性恋人以及正常男性对照的研究中,尽管在输注100 mcg合成LH释放激素(恋童癖者)后,各组之间的睾丸激素和LH水平没有差异与其他2组相比,LH组的LH升高更高。22 然而,很难将法医机构报告的这些发现与我们的研究集中在没有恋童癖或性犯罪史的HD男性之间进行比较。

性与睾丸激素水平之间的关系很复杂。 确实,睾丸激素与性和性唤起直接相关,对包括认知过程,情绪,自主过程和动机在内的多个系统产生影响。9,10 这些作用也可以通过转化为雌二醇和结合各自的受体而间接产生。 睾丸激素和LH水平也会受到性行为和刺激的影响。 视觉上的色情刺激,通过性交或手淫引起的性高潮的频率,甚至对性相互作用的预期都可能影响睾丸激素的水平。9,10 此外,刺激的种类,背景和以前的经验可以调节这些对睾丸激素水平的影响。 鲁普和沃伦23,在一项针对暴露于视觉色情内容的男性的研究中,他们认为睾丸激素水平是受经验调节的,报告说,在反复观看色情内容的男性中,睾丸激素水平与性兴趣相关性更高,而先前观看过色情内容的男性中,睾丸激素水平更高研究前的色情。 作者提出,当通过反复暴露引起习惯性刺激时,需要睾丸激素来增强动机和认知过程。23 尽管患有HD的男性和健康对照者之间的睾丸激素水平没有差异,但睾丸血浆水平与性欲测量之间的相关性在整个组中显示出显着趋势,而在报告患者中睾丸激素水平最高的HD男性中,则呈显着正相关。更多的性强迫行为,性爱和性侵犯思想。

然而,有关性罪犯睾丸激素的研究报告的结果好坏参半,最近的一项荟萃​​分析得出结论,与非性罪犯相比,性罪犯的睾丸激素水平不支持差异,性罪犯作为儿童mole亵者可能存在差异睾丸激素水平较低。24 但是,即使是针对性功能补充睾丸激素,Huo等人对随机对照试验的系统评价25 得出的结论是,关于性欲,尽管正面研究多于负面研究,但结果仍然喜忧参半。 此外,补充睾丸激素不能持续有效地改善性功能。 最后,大多数研究都是实验性的,研究急性性刺激(例如性唤起片,手淫或性交)对睾丸激素和LH的影响19 并且没有研究在更持久的情况下(如HD患者)对HPG轴的影响。 因此,与健康志愿者相比,在性欲亢进的男性中没有发现睾丸激素水平的差异不足为奇。

仅有少数研究研究性欲亢进的男性和内分泌系统。 Safarinejad26 测量促性腺激素释放激素长效类似物曲普瑞林在非副性双性恋男性中的治疗效果,报告基线睾丸激素和LH水平正常,但研究设计未包括健康对照组。 在该研究中,治疗表明性激素水平与性行为密切相关,导致性欲亢进男性的LH和睾丸激素水平以及性输出(性尝试次数)下降。

性腺功能减退男性的睾丸激素水平也与焦虑和抑郁症状有关。9,10 我们未发现睾丸激素水平与抑郁症状之间存在显着相关性。 HD在其定义中包括行为可能是烦躁状态和压力的结果,1 而且我们以前曾报道过HPA轴异常活跃13 以及HD高发男性的相关表观遗传变化。18

HPA和HPG轴之间存在复杂的相互作用,既有兴奋性的又有抑制性的,取决于大脑的发育阶段。27 通过HPA轴的作用产生的应激事件可能会抑制LH抑制,进而导致繁殖。27 这两个系统具有相互的相互作用,早期的应激源可能通过表观遗传修饰来改变神经内分泌反应。28, 29, 30

在整个组中,睾丸激素水平与性欲测量的相关性(SCS和HD:CAS)处于趋势水平,HD患者中睾丸激素与SCS呈显着正相关。 SCS可测量性强迫行为,性爱和对性侵犯的想法,是为评估高风险性行为而开发的。15 性冒险者的行为包括与不同伴侣频繁发生性行为,性伴侣数量增加,无保护的性交,无保护的肛门性交,后天性传播疾病以及性交前使用毒品和酒精。1,31 根据双重激素假设,睾丸激素与冒险行为有关,并且与皮质醇一起调节冒险行为。32 这种双重激素假说提出,只有当皮质醇水平较低时,与侵略性和支配地位等状态相关的行为才与睾丸激素呈正相关,而皮质醇水平较高时则与睾丸激素呈正相关。 在这方面,我们最近报告说,在一群自杀未遂者中,脑脊液睾丸激素/皮质醇比率与冲动性和攻击性显着正相关。33 此外,HD患者的皮质醇血浆水平与SCS评分呈负相关。13 因此,皮质醇水平与SCS的负相关以及睾丸激素水平与SCS的正相关都符合双重激素假说。 性欲也是多方面的,情境因素(例如压力,性别和性欲目标)可能会缓和与激素(例如睾丸激素)的联系。34,35 所提出的机制可能包括HPA和HPG相互作用,奖励神经网络或前额叶皮层区域调节冲动控制的抑制。32

另一种解释是对代偿性性腺功能减退的解释,它通常以正常或较低的水平,睾丸激素血浆水平和较高或较高的LH血浆水平作为补偿机制。 然而,与我们的样本不同,代偿性性腺功能减退症与年龄增长和慢性合并症有关,我们的样本年龄与对照组匹配,相对没有其他合并症。

关于表观基因组学,使用了具有超过850 K CpG位点的全基因组甲基化芯片,但基于我们先前的发现,我们专注于与HPA轴相关的候选基因18 以及常见的HPG轴相关基因和与性行为相关的新颖报道系统,例如催产素和Kisspeptin。36, 37, 38

在血浆睾丸激素水平的多元线性回归模型中,名义上显着的CpG位点为12个,血浆LH水平的CpG位点为20个。 多次测试校正后,没有单独的CpG部位显着。 这是HD中与HPG轴相关的基因的第一个表观遗传学研究,而且我们先前已经报道了HPAaxis相关基因的表观遗传学变化。18 阴性结果应谨慎解释。 由于样本量较小,因此很难检测到较小的效应量,尤其是在对多个测试进行校正之后。

该研究的优势是精心挑选的同性性恋人群,有年龄匹配的健康志愿者对照组,其中不包括或没有精神病史,主要精神病家族史和严重的创伤经历。 此外,在分析中考虑了可能的混杂因素,例如儿童时期的逆境,抑郁,神经炎性标志物和地塞米松测试结果。 必须提及一些局限性,例如儿童逆境的自我报告和用于表观遗传学分析的相对较小的样本。 另一个优势是甲基化模式高度依赖组织,表观遗传学结果阴性可能与组织来源(全血)有关。 另外,通过保持激素水平,最近的性活动可能是混杂因素39 因为我们没有控制最新的性行为。 但是,在过去的2周中,用HD:CAS测得的激素水平与性活动之间没有关联,表明这种作用。 此外,睾丸激素是通过免疫测定而不是更精确的液相色谱-质谱法测定的。

最后,该研究的横断面设计限制了临时结论,因此有必要在一个独立的研究组中进行复制,因为这是HD中HPG轴和表观遗传学的首次研究。

总之,与健康志愿者相比,我们首次报告了性欲亢进男性的LH血浆水平升高。 这些初步发现促进了关于神经内分泌系统受累和HD失调的文献的增加。

在高清方面进一步研究的方向可以从不同的方面看到。 大多数研究是在男性和有性偏见的人群中进行的。 因此,缺乏性欲亢进妇女的临床表型,性别差异和临床人群。 需要明确合并症,尤其是其他精神疾病,包括物质和行为成瘾。 一种方法是研究没有合并症的HD /强迫性行为障碍患者。 最后,应用研究领域标准框架也将引起极大的兴趣。 神经影像学,分子学,遗传学以及表观遗传学研究与侵略性,冲动性和反社会行为等特征相结合,将阐明该疾病的病理生理学。

作者声明

    第 1 组别

  • (a)构思与设计

    • 安德烈亚斯(Andreas Chatzittofis); 阿德里安·博斯特罗姆(Adrian E.Boström); 卡塔琳娜·格茨(KatarinaGörtsÖberg); 约翰·弗拉纳根(John N. HelgiB.Schiöth; Stefan Arver; 朱西·乔基宁

  • (b)数据采集

    • 安德烈亚斯(Andreas Chatzittofis); 约翰·弗拉纳根 卡塔琳娜·格茨·伯格

  • (c)数据分析与解释

    • 安德烈亚斯(Andreas Chatzittofis); 阿德里安·博斯特罗姆(Adrian E.Boström); HelgiB.Schiöth; 朱西·乔基宁

    第 2 组别

  • (a)起草本条

    • Andreas Chatzittofis

  • (b)修改其知识性内容

    • 安德烈亚斯(Andreas Chatzittofis); 阿德里安·博斯特罗姆(Adrian E.Boström); 卡塔琳娜·格茨(KatarinaGörtsÖberg); 约翰·弗拉纳根(John N. HelgiB.Schiöth; Stefan Arver; 朱西·乔基宁

    第 3 组别

  • (a)完成条款的最终批准

    • 安德烈亚斯(Andreas Chatzittofis); 阿德里安·博斯特罗姆(Adrian E.Boström); 卡塔琳娜·格茨(KatarinaGörtsÖberg); 约翰·弗拉纳根(John N. HelgiB.Schiöth; Stefan Arver; 朱西·乔基宁

致谢

甲基化分析由位于乌普萨拉的SNP&SEQ技术平台(www.genotyping.se)。 该设施是瑞典国家基因组学基础设施(NGI)和生命科学实验室的一部分。 SNP&SEQ平台还受到瑞典研究委员会以及Knut和Alice Wallenberg基金会的支持。

补充数据

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利益冲突: Jussi Jokinen参加了Janssen咨询委员会,讨论了有关esketamine for MDD的意图,目前有自杀意图。 所有其他作者声明没有利益冲突。

资金: 这项研究的资金由瑞典研究委员会和瑞典脑研究基金会(Helgi B.Schiöth)提供; 通过Umeå大学与韦斯特博滕县议会(ALF)之间的区域协议; 以及由斯德哥尔摩县议会(Jussi Jokinen)提供的赠款。