提示诱发的可卡因渴望：对吸毒者和药物刺激的神经解剖学特异性（2000年）。 –可卡因提示的大脑激活类似于色情的激活

人们经常断言，渴望经历使人类吸毒成瘾长期存在的重要性 (1–3)。 药物渴望被认为是一种强大的动机状态或强烈欲望，驱使可卡因使用者寻求可卡因。 然而，作为药物渴望的基础的特定心理机制，情感和认知，其决定因素及其与随后服用药物的关系尚不完全清楚。 在现象学上，可卡因使用者报告说，每天大约发生两次渴望（每次发作持续约20分钟或更短时间） [4]），具有可变强度，并且可以通过多种方式诱导。 例如，可卡因给药可以恢复大鼠对可卡因的反应 (5) 并且已经证明可以诱导人类对额外的可卡因产生渴望 (6)。 最近已经证明诱导压力的基于实验室的技术会引起可卡因滥用者自我报告的渴望增加 (7)。 一组研究还表明，与药物有关的环境线索可以引起吸毒者的渴望 (3, 8, 9) 并且这种提示引起的渴望的强度与可卡因依赖的严重程度正相关 (10)。 柴德里斯和同事们 (8) 据报道，可卡因使用者经常引用渴望引发者的外部线索，如金钱或吸毒的朋友以及内心提示，如烦躁不安。 对可卡因复发的决定因素的分析指出，34％的复发随后遇到与药物相关的刺激，而11％则遵循货币处理 (11)。 然而，负责启动和维持线索诱导的可卡因渴望的神经元位点和心理系统以及它们可能与其他觉醒状态的不同之处尚不清楚。 这些数据对于开发可卡因治疗的新行为和药物干预似乎是至关重要的，由于目前的治疗方案对于寻求治疗的大多数人来说不是完全有效，因此情况变得更加紧迫。 无创神经成像技术现在提供了识别这些心理现象的神经解剖学基础的机会。

先前的神经影像学研究已经涉及人类药物渴望中的许多皮质和皮质下区域，包括前额叶和边缘结构。 例如，据报道，自我报告的渴望得分与前额叶和眶额皮质区域脑葡萄糖代谢之间存在显着相关性 (12)。 Maas及其同事观察到类似的正面介入 (13)通过功能磁共振成像（fMRI）报告左侧背外侧前额叶皮层和前扣带回显着活动，与可卡因相关刺激的呈现相对应。 据报道，相对于中性线索，可卡因提示在背外侧前额叶，内侧眶额，后躯，周围和一些颞叶和顶叶区域产生局部脑葡萄糖代谢增加。 (14)。 在背外侧前额叶皮层，小脑和内侧颞叶，特别是杏仁核中，自我报告的渴望测量值与局部脑葡萄糖代谢之间存在显着的0.60或更大相关性。 其他神经影像学研究已经复制了可卡因渴望的额叶和边缘参与 科廷大学–17）。 可能有人猜测，神经元广泛参与的新兴图景反映了许多认知和情感过程的参与，这些过程协同工作以产生主观的渴望体验。

通过接触可卡因相关线索诱发渴望的决定需要满足某些标准。 有人提出，渴望反应应该是人口和内容特定的，在可卡因使用者中观察到，但在可卡因未成熟的比较对象和对可卡因刺激的反应中，而不是对阿片类药物相关的提示。 (18)。 我们建议内容特定标准的适当性取决于一个人对比较刺激的选择。 例如，唤醒的增加可能是提示诱导的可卡因渴望的一个组成部分。 虽然可能有理由要求这种唤醒不是由其他中性刺激引起的（例如，阿片类特定用具，如Ehrman等人所证实的）。 [19]），人们可能期望对其他唤醒刺激（例如，性唤起刺激）产生类似的反应。 实际上，对可卡因提示的神经解剖学反应在多大程度上反映了对其他唤起刺激的反应，这是一个悬而未决的问题，它可以阐明两组提示引起的一些（共同）过程。 为此，本研究旨在确定可卡因使用者在暴露于可卡因相关刺激物时观察到的神经解剖学反应对于可卡因使用者是否是独特的（即，不存在于可卡因初始比较受试者中）并且对可卡因刺激而言是独特的（即，不存在中性刺激）但可能由非药物唤起刺激共享。

主题

总的来说，24经历了可卡因使用者和18健康比较对象参与了这项研究。 这些科目是通过当地报纸广告招募的，并因参与而获得报酬。 对可卡因使用者进行了筛选，以便只包括那些通过自由基（裂缝）吸烟来实施可卡因主要方法的人。 除可卡因滥用或依赖之外，没有任何受试者符合任何我的精神疾病的标准。 17名可卡因使用者（14男性和3名女性;平均年龄= 34年龄，年龄范围= 27-44）和14比较受试者（9名男性和5名女性;平均年龄= 26岁，年龄范围= 19-39）通过所有排除标准并被纳入fMRI分析。 在17可卡因使用者中，9名是高加索人，8名是非裔美国人; 13强力右撇子，一个是左撇子，三个是灵巧的。 在14比较对象中，12是高加索人，一个是亚洲人，一个是西班牙裔; 13非常右撇子，一个是左撇子。 可卡因使用者平均使用11年可卡因（范围= 2-25），平均每月可卡因消费为$ 1,025（范围= $ 150- $ 5,000）。 比较受试者报告没有可卡因使用史。 在完整描述之后，所有受试者都给出了书面知情同意书，以参加本研究，该研究由威斯康星医学院的机构审查委员会批准。

程序

在到达MRI单元时，每个受试者完成了同意书并接收了将在扫描会话期间执行的工作记忆任务的指令和实践。 视频电影片段和工作记忆任务被反投影到受试者脚部的屏幕上，并借助于连接到射频头部线圈内部的棱镜来观察。 视频对话通过穿过耳塞的塑料管通过空气传导传递给受试者，这些塑料管减弱了扫描仪的噪音。 使用三种具有不同含量的薄膜。 可卡因电影描绘了两名非洲裔美国男性从事针对药物的对话，同时吸食“可卡因”（实际上是苯佐卡因看起来像可卡因）并饮用“酒精”（这是杜松子酒中的水）。 这些人是经验丰富的可卡因使用者; 这部电影是与一些前和现在的可卡因用户协商并审查，以确保真实性。 Ť他的自然电影包含风景户外图像; 性爱片包含明确的群体异性恋活动。 每个胶片的持续时间为4分钟，每个胶片前面都有一个3分钟的空白蓝屏。 所有受试者首先看到自然电影，性和可卡因电影的顺序在不同科目之间得到平衡。 在每部电影之后，受试者立即进行5分钟的视觉空间工作记忆任务。 因此，每次扫描运行包括3分钟休息时段，4分钟电影和5分钟工作记忆任务。 在每部电影之后的工作记忆试验之后，受试者完成回顾性自我报告测量，评估他们对之前电影内容的反应。 关注主题对电影的回应的问题（表1）。 工作记忆任务有两个目的：作为一种干扰，可以最大限度地减少任何提示引起的电影之间的渴望交谈，并作为一种探测来确定渴望对认知任务表现和大脑激活的影响。 这部分实验的结果将在别处报告。

我们无法控制研究后获得可卡因或性别的期望可能对受试者产生的作用。 所有可卡因使用者在扫描程序后都接受了简短的治疗性“减压”干预，并且在主治精神科医生证明他们不再渴望可卡因之前不允许他们离开医院。 在之前的一项研究中 (20)据报道，参与静脉注射可卡因实验后没有额外的药物使用，这表明很少从药物相关的实验环境转移到现实世界。

fMRI扫描程序

通过使用闪烁的梯度回波，回波平面脉冲序列（TE = 7毫秒; TR = 40毫秒;视场= 6000 cm; 24×64矩阵;在 - 中）收集覆盖整个脑的连续64-mm矢状切片。平面分辨率= 3.75×3.75 mm）。 所有扫描均在1.5-T Signa扫描仪（GE Medical Systems，Milwaukee）上进行，该扫描仪配有30.5-cm内径三轴局部梯度线圈和端盖正交鸟笼射频头线圈 (21)。 泡沫填充用于限制线圈内的头部运动。 在功能成像之前获取稳态解剖图像中的高分辨率射频损坏梯度回忆采集，以允许随后的功能激活的解剖定位。

fMRI分析

所有数据处理均使用AFNI版本2.2软件包进行 (22)。 首先将面内运动校正和边缘检测算法应用于功能数据。 对于胶片的fMRI时间序列仍然具有通过电影观察确定的可察觉的残余头部运动的受试者被排除在该电影的分析之外。 每个电影的功能分析中包含的可卡因使用者和比较对象的数量列于 表1。 总的来说，可卡因使用者电影的47％和比较对象电影的57％是可分析的。 排除可卡因使用者电影的40％和比较对象电影的35％是由于移动，其余的排除归因于数据采集中的技术问题。 关键可卡因胶片分析中包括的所有可卡因使用者都是现有用户，没有人接受治疗。

每次扫描运行的第一个7.5分钟（75图像）包括在本fMRI分析中。 这包括3分钟基线时段，4分钟电影，以及后续工作记忆任务的第一个30秒休息时段。 为了表征体素的响应，通过使用非线性回归技术，在每个体素的基础上使用beta分布对在此7.5分钟期间获得的fMRI信号进行建模。 (23) (图1）。 β分布是基于经验理由选择的，因为它可以模拟各种不同的时间序列。 β模型的起始时间被限制在视频开始后的1.5分钟内发生，并且最佳线性拟合拟合到该起始时间之前的时间序列。 β分布的其他参数（乘法常数[k]和两个指数[α，β]）（图1松散地约束，以便可以获得每个体素的时间序列的最佳拟合模型。 在非线性建模之前，时间序列数据被过滤以排除高于0.01 Hz的所有频率，因为初步分析显示数据时间序列中的高频变化经常不利地影响非线性模型拟合的良好性。 对于每个体素，β模型的曲线下面积表示为最佳线性拟合下的面积的百分比（表示无响应的零假设）。 曲线测量下面积的这个百分比用作估计给定体素对薄膜含量的响应幅度（图1）。 将曲线功能图像下面积的百分比转换为标准立体定位坐标系 (24) 通过使用4.2-mm全宽半高各向同性高斯滤波器进行空间模糊。 这些功能图像随后称为激活图，并用于以下组分析。

可卡因渴望的本土化和特殊性

针对观察可卡因胶片的可卡因使用者的曲线下面积的百分比，进行针对无效假设的单样本t检验。 该t检验以0.0025的体素p值和每个重要体素是较大的100-μl连续显着体素（大致等于最初获得的体素的大小）的一部分的标准进行阈值化，确定了体素对可卡因使用者的可卡因电影作出了回应。 在其他地方已经描述了将体素阈值与最小簇尺寸组合的优点 (25)。 在这些标准中存活的激活簇定义了以下一组比较的感兴趣的功能区域。

为了确定这些区域的反应对于可卡因使用者是否是独特的（群体特异性），在暴露于可卡因薄膜期间可卡因使用者的活化区域在暴露于可卡因薄膜期间叠加在比较对象的激活图上，并且通过使用双样本t检验比较感兴趣的区域。 为了确定这些感兴趣区域的响应是否特定于可卡因胶片（含量特异性），可卡因使用者在暴露于可卡因胶片期间的活化区域叠加在可卡因使用者的活化图上，暴露于自然胶片和t检验比较平均激活值。 最后，为了确定这些感兴趣的区域是否也被非药物，唤起刺激（内容特异性）激活，可卡因使用者在暴露于可卡因胶片期间的激活区域叠加在可卡因使用者和比较对象的激活图上。接触性爱片。 对每次比较进行单独的t检验，因为功能分析排除的临时性质使得具有完整数据的受试者太少而不能进行全方位的方差分析。

对性与自然电影的回应

为了识别在观看性爱影片时激活的区域，对可卡因使用者和比较对象的激活图进行单独的单样本t检验与无效的无效假设。 如前所述，每个都用体素p值0.0025和100-μl聚类标准进行阈值处理。 为了便于两组之间的统计测试，将这些图组合在一起，以便在任一图中显示重要的体素。 然后对该组合图的每个簇的平均激活值进行比较用户和比较对象的双样本t检验。 对自然膜进行相同的分析序列。

功能验证

自我报告措施

表1 包含每个电影后问题的李克特量表回答的组平均值。 数据显示可卡因胶片成功诱导了可卡因使用者的渴望状态。 例如，可卡因使用者报告喜欢可卡因胶片比对照对象更多，而他们喜欢自然或性爱影片与对照对象没有差别。 他们对这些电影的激动和充满活力有着类似的模式，而且关键的是每部电影让他们想要吸食可卡因的程度。 可卡因使用者报告说，仅比可卡因胶片后的疲劳程度低于对照组。 为了促进基于对可卡因膜的这些响应的额外比较，计算了复合渴望得分。 在暴露于可卡因胶片而不是其他两部胶片之后，显着区分可卡因使用者和比较对象的五个问题被选为可卡因渴望的缩影。 复合渴求得分是这五个问题的总和（疲劳度量首先从10中减去，使得较少的疲劳将被编码为随着渴望的增加而增加）。 复合渴望分数使我们能够测试被排除和被包括的受试者之间是否存在可卡因渴望的差异以及测试电影顺序的效果。

在所有可卡因使用者（N = 23；丢失了一个受试者的数据）和观看可卡因胶片的比较受试者（N = 18）之间的综合渴望评分也存在显着差异（t = 6.7，df = 39，p <0.0001）只是在可卡因薄膜功能分析中包括的那些受试者之间（t = 6.4，df = 21，p <0.0001）。 进一步的分析表明，由于头部移动而被排除在可卡因薄膜功能分析之外的可卡因使用者与所报告的渴望方面与分析使用者没有显着差异（t = 1.9，df = 17，p = 0.07）。 实际上，功能分析中包括的受试者报告了更高的综合渴望评分（27.7对20.5），从而避免了在我们的分析中对选择偏见的担忧，在这种选择中，渴望最多的受试者可能移动最多。 对在性爱影片之前或之后观看可卡因电影的可卡因使用者的电影有序影响的分析表明，在复合性渴望评分上没有差异。 对于所有可卡因使用者（t = 0.4，df = 21，p = 0.73）以及仅在可卡因薄膜功能分析中包括的使用者（t = 0.1，df = 9，p = 0.91）都是如此。 计算出对性爱影片（即，多少人喜欢性爱影片，被其激发等）和对自然影片（即，有多少受试者喜欢性爱影片，被激励）的响应的相似综合得分。等等）。 ñ当包括所有受试者或仅包括在相应功能性薄膜分析中的那些受试者时，发现对于性别或自然电影的非配对t检验存在显着的组差异。

功能活化分析：可卡因渴望

对于可卡因使用者，感兴趣的19区域在暴露于可卡因胶片期间表现出显着反应（表2）。 这些主要位于额叶和边缘叶，通常左侧，包括内侧，下侧，中间和上方额回，以及前扣带回和后扣带回。 在下顶叶小叶中观察到双侧激活，并且在颞极中观察到左侧的激活。 其余的感兴趣区域在右侧岛叶和皮层下，左侧尾状/外侧背核和丘脑前核中观察到。

在比较可卡因胶片诱导的激活时，这些感兴趣区域的大多数（13的19）在可卡因使用者中的活化显着高于对照组。表3 和 图2）。 与观看自然胶片的可卡因使用者相比，这些相同的13感兴趣区域也显示出观看可卡因胶片的可卡因使用者的显着更大的激活。 由于不存在于观看相同可卡因胶片含量且不存在于观看自然胶片内容的用户中的比较对象，这些结果说明了这些13区域对可卡因渴望的特异性。

相反，只有少数这些感兴趣的区域（19中的四个）在观看可卡因电影的可卡因用户对观看性电影的可卡因用户进行测试时显示出显着不同的激活，并且这四个中的一个位于左额下回，在之前的两次比较中都没有显着性（表3）。 剩余的三个感兴趣的区域，在所有三个比较中都很重要，集中在前扣带回，右下顶叶小叶和左尾状/外侧背核。 最后，只有四个感兴趣的19区域在观看可卡因电影的可卡因用户和观看性爱电影的比较对象之间显示出显着差异。 所有四个感兴趣的区域在可卡因使用者中显示出更大的活化，但是位于右下顶叶小叶中的仅一个在先前的比较中也是显着的。 其余三个感兴趣区域位于右上额叶，左下顶叶和丘脑前核。 在解释这些结果时，应该注意的是，这些组间和电影之间的比较可能偏向于观看可卡因电影的可卡因用户的激活图，因为正是这种条件在功能上定义了感兴趣的区域。

功能活化分析：性与自然电影

当他们观看性爱片时，可卡因使用者和比较对象中的类似区域被激活。 这些包括广泛的额叶（内侧，上侧和下方额回），前扣带和后扣带，双侧岛叶，尾状，丘脑，枕骨和小脑区域。 在对照受试者中观察到比在可卡因使用者中更多的簇（36对比25），包括更大的总体积（8,942μl对5,280μl），并且具有更大的平均活化（0.24％对0.20％）。 将两组的活化簇组合并进行t检验，将两组比较每个组合簇的平均活化值。 在该组合图中的52簇中，29显示出显着差异，其中，23在比较对象中显示出比可卡因使用者显着更高的活化。 鉴于大量单独的统计检验，保证Bonferroni校正（p≤0.001）减少了与10的显着差异的数量。 这些簇中有一半位于额叶，一半位于小脑，后扣带和顶叶（表4）。 在这些10簇中，9个在比较对象中显示出比可卡因用户更大的激活。 考虑到比较对象为组合图提供了更多聚类并且考虑到大量统计测试，这些分析表明比较对象对性电影的响应性比可卡因用户显示的更大。 这与可卡因胶片分析的结果形成对比。

在观看自然电影时，可卡因使用者（四个群集）或比较对象（两个群集）中很少有区域被显着激活。 位于右后扣带和右侧梭状回的两个簇在对照组中明显高于可卡因使用者，而另外两个位于右上额回（布罗德曼区9）和左侧中央后区（布罗德曼区） 3）显示了相反的模式。

讨论

提示诱导可卡因渴望的神经解剖学定位

可卡因的渴望与皮质激活的广泛模式有关，这与之前关于线索和药物引起的渴望的神经影像学报告基本一致。 双侧前外侧 科廷大学–15） 和前扣带活化 科廷大学, 15–17, 26） 一直被看到。 当可卡因使用者观看相对于自然胶片的可卡因胶片时，时间极激活与该区域最近脑血流量增加的报告一致 (17)还报道了与可卡因渴望相关的顶叶激活 科廷大学, 26）.

我们将可卡因使用者的分布式激活解释为创造渴望状态的多种不同的心理过程（包括认知和情感）的贡献。 例如，鉴于许多神经影像学研究已经观察到工作记忆期间的额叶和顶叶共激活 科廷大学–30） 和要求严格的任务 科廷大学, 32）在本研究中，在这些结构中看到的激活可能表明前顶部工作记忆电路参与了用户的渴望或对可卡因胶片的高度关注。 该发现的含义是，在工作记忆系统内介导的吸毒者的注意力和他或她随后的药物相关反刍的参与对于起始和维持渴望状态可能是至关重要的。 这样的发现可能与通过注意力重定向和亚声带排练技术寻求改善药物渴望的治疗方法的适当性有关。

在可卡因渴望期间经常观察到前扣带回的激活，并且被认为在认知和情感过程中发挥不可或缺的作用。 科廷大学, 34）。 对认知/运动任务和情绪/症状激发的扣带激活进行对比的综述将前者定位于包括本研究中观察到的扣带激活的前部区域。 (35)。 波斯纳和罗斯巴特 (36) 已经提出，扣带在行政控制或情绪状态调节中起着关键作用。 还提出了内侧额叶区域以促进情绪过程 科廷大学, 38）这可能解释了可卡因电影期间可卡因使用者在这些地区看到的激活情况，这一假设是在性爱电影中两组受试者的内侧额叶激活所支持的。 Reiman在回顾研究电影和回忆产生的情绪以及预期焦虑的研究时 (39) 得出结论，前扣带回和内侧前额叶区域（Brodmann's area 9）参与了“对焦虑情绪的有意识体验，注意力反应或行为反应。”因此，有理由得出前扣带和内侧的结论。本研究的前额叶激活反映了这些情绪和注意力机制对可卡因渴望的参与。

在可卡因渴望期间激活的后扣带区域可以反映“正常”内源性驱动状态或渴望反应的参与，因为该区域也显示出与高渗盐水诱导的口渴和随后的正常控制饱食相关的最活跃的区域。主题 (40)。 或者，Vogt及其同事 (34) 在评估环境和后扣带回的记忆作用方面发挥了评价作用。 先前已经在提示诱导的渴望期间观察到了二年生活化 (14) 在提出与威胁有关的词语时 (41) 并且在两种情况下都被解释为反映情景记忆过程，这与该领域可能特别涉及回忆情感记忆的建议一致 (42).

心理功能对区域激活的事后分配在某种程度上是推测性的，并且等待来自实验的确证，这些实验解决了特定心理过程在可卡因渴望的功能解剖中的特定作用。 尽管如此，已经观察到的对可卡因使用者和可卡因胶片含量特异的激活模式表明，通过在正常药物天然受试者的其他实验中观察到的相同电路可能表现出渴望的反应。 。 可以预期，先前在非药物实验范例中描述的认知和情感过程与由渴望响应出现的相同脑区域相同的过程是相同的。

与性内容的反应比较

对于可卡因使用者来说，少数观察到的渴望部位在响应可卡因和性刺激时的激活方面存在显着差异。 此外，与对比受试者对性刺激的反应形成对比时，只有四个观察到的渴望位点的激活不同。 总之，这些研究结果表明大脑回路中存在大量重叠，这是对可卡因相关刺激和其他非药物刺激性刺激的反应。 这种重叠包括所有内侧额叶区域，大多数剩余的背侧前额区域，以及大多数扣带区域。 虽然只有一个感兴趣的区域位于右下顶叶小叶，但在所有计划的比较中确实显示出对可卡因渴望的最具特异性，我们会警告不要认为它构成了可卡因渴望的本质。 相反，我们将这些结果解释为那些被认为是线索诱导的可卡因渴望的神经解剖学底物的那些结果，大多数也对其他唤起刺激有反应，并且对于吸毒者和药物天真的比较对象都是如此。 这并不一定会削弱这些不太具体的区域在可卡因渴望中的作用，而是表明可卡因渴望的反应不是由可卡因使用者独有的电路产生的。 相反，它是激活这个可卡因用户独有的电路的原因。 对这些独特的大反应的更全面的理解可能会对可卡因的长期使用如何影响正常大脑系统的欲望以及导致被称为可卡因依赖的破坏性疾病有所启发。

有人提出可卡因的效力可能源于其直接激活中脑皮质边缘多巴胺系统的能力 (43)。 已经证明，大鼠中的慢性可卡因自我施用在随后的戒断期间产生增加的脑刺激奖励阈值 (44). 以类似的方式，慢性药物使用可能降低自然刺激的增强功效; 有趣的是，有经验的吸毒者通常会报告对可卡因的偏好超过性别。 在本研究中，被识别为可卡因渴望部位的大多数区域同样被性刺激激活（更准确地说，两种薄膜之间的激活没有显着差异）。 此外，可卡因使用者在对性影片的各自反应中相对于比较对象表现出减少的激活。 这些发现可能具有重要的临床后果。 如果通过“自然”奖励/唤起刺激激活的相同大脑区域拯救可卡因，那么这可能导致重写“正常”的情绪驱动偏好 (45). 如果可卡因不仅会起作用，而且会加入大脑的奖励回路，从而导致重写正常情绪驱动的偏好，那么这可能会对可卡因使用者的决策产生严重后果。 当处于渴望状态时，​​对正常奖励的减弱反应可能会恶化，从而进一步满足对可卡因的特定需求。

应该注意的是，相对于对照受试者，可卡因使用者对性刺激的较小的神经解剖学反应没有反映在性别电影之后的自我报告中，其中一般来说，两组之间没有观察到差异。 一种可能性是，对于他们的药物使用已经非常坦诚的用户在评价性爱影片时更加诚实（建议比较对象可能低估了他们喜欢性爱影片的程度）。 鉴于自我报告问题是通过对可卡因电影的评估构建出来的，对每部电影的影响进行了更为复杂的调查，例如，将可卡因的强化值与性别的强化值相提并论（如强制选择）在哪个电影，性别或可卡因之间继续观看，可能已经产生了更好地反映大脑激活的行为指数。 另一种解释可以接受明显的分离作为对性材料的“正常的”，有意识的（即可言语的）欣赏的指示，但是对于享受它的神经能力受损，暗示这是“特征或状态”的后果。多年吸毒。

结论