条件线索和动物和人类兴奋剂致敏的表达（2009）

Paul Vezina^a,* 和 马克莱顿^b

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反复间歇性暴露于精神刺激药会导致药物的行为和生化作用长期持续致敏。 这些发现在最近的药物成瘾理论中得到了重要证明，认为致敏伏隔核（NAcc）多巴胺（DA）溢出尤其与该核神经化学的其他变化共同起作用，以促进药物寻找和自我给药。 然而，在啮齿动物，非人类灵长类动物和人类中进行的实验并未总是检测到药物暴露后的行为或生化敏化作用，这使该模型的实用性产生了疑问。 为了调和文献中的明显差异，本综述评估了可能影响测试过程中敏化表达的条件。 具体地说，回顾了条件提示所起的作用。 许多报道强烈支持条件刺激在敏化表达中的有效和关键作用。 结果表明，与药物存在或不存在相关的刺激可分别促进或抑制致敏反应。 结论是，在动物和人类研究中进行敏化测试期间，是否存在此类刺激会显着影响获得的结果。 特别是在解释未能观察到敏感反应的研究结果时，必须考虑这种可能性。

1.1。 动物过敏

安非他明通过逆转DA转运并通过DA转运蛋白阻止其摄取，增加mesoaccumbens DA神经元的末端和细胞体区域中DA的细胞外水平（Seiden等人，1993）。 在NAcc中，这种效应与其产生运动活动和支持自我管理的能力有关（Hoebel等，1983; Vezina和Stewart，1990）。 NAcc中DA受体拮抗剂或DA神经末梢的6-OHDA损伤均阻断这两种作用（Joyce和Koob，1981; Lyness等，1979; Phillips等，1994; Vezina，1996).

在先前暴露于反复间歇性精神兴奋剂注射的大鼠中，这些效果得到增强（见 框1）。 已经报道了持久的致敏运动和NAcc DA反应（Kalivas和Stewart，1991; Vanderschuren和Kalivas，2000; Vezina，2004）。 在后一种情况下，增强的药物如安非他明增加NAcc细胞外DA水平的能力代表了与行为致敏表达最一致的神经适应。 它随着时间的推移而增加，并且在药物暴露后数周至数月内在体外和体内观察到（Hamamura等人，1991; Kolta等，1989; 保尔森和罗宾逊，1995; 罗宾逊，1988, 1991; Segal和Kuczenski，1992; Wolf等人，1994; Vezina，2007; CF， Kuczenski等人，1997）。 另一方面，已发现精神兴奋剂对致敏作用的诱导发生在腹侧被盖区（VTA），即mesoaccumbens DA神经元细胞体的部位。 运动和NAcc DA致敏均由VTA中的安非他明以D1 DA受体依赖性方式产生（Bjijou等，1996; Cador等人，1995; Dougherty和Ellinwood，1981; Hooks等，1992; Kalivas和Weber，1988; Perugini和Vezina，1994; Vezina，1993, 1996; Vezina和Stewart，1990）。 两种类型的致敏可能是由VTA中细胞外DA水平升高引发的一系列神经元事件产生的（Kalivas和Duffy，1991）。 这些肯定涉及谷氨酸-DA相互作用，因为所有三种谷氨酸受体亚型（NMDA，AMPA和代谢型）的激活是苯丙胺诱导运动致敏所必需的（Vanderschuren和Kalivas，2000; Vezina和Suto，2003; 沃尔夫，1998).

 

框1

术语和定义

还有令人信服的证据表明，反复接触精神兴奋剂可以加强自我管理。 作为边缘运动界面（Mogenson，1987）接受来自VTA和前脑区域（如前额叶皮质，海马和基底外侧杏仁核）的丰富的感觉编码投影，NAcc在产生适应性运动对行为相关刺激的反应中发挥核心作用。 因为mesoaccumbens DA神经元中的活性不仅与产生的运动有关，而且与安非他明等药物支持的自我给药有关，因此可以合理地预期这些神经元中的致敏反应将影响药物寻求和药物自我给药。 有人认为，mesoaccumbens DA神经元的活动编码药物效应的激励价（Robinson和Berridge，1993; Stewart等人，1984; Vezina等，1999）。 如果是这种情况，这些神经元中的致敏应该同样增强追求药物和与之相关的刺激的动机。 许多支持这一观点的报告现已确定，先前接触过多种药物会导致条件性地方偏好增加（Gaiardi等，1991; Lett，1989; Shippenberg和Heidbreder，1995）以及促进药物自我管理的获得（Horger等，1990, 1992; Piazza等人，1989, 1991; Pierre和Vezina，1997; Valadez和Schenk，1994并且，一旦获得该行为，增强获得药物的动机（Lorrain等，2000; Mendrek等，1998; Vezina等，2002）。 如敏感运动和NAcc DA溢出所观察到的，这些对药物自我给药的影响的发展还需要在VTA中激活D1 DA和谷氨酸能受体（Pierre和Vezina，1998; Suto等人，2002, 2003).

1.2。 对人类过敏

在最近的10-15年中，已经开发了功能性神经成像技术，例如正电子发射断层扫描（PET），其使用放射性标记的苯甲酰胺配体用于D2 / 3 DA受体，并且可以与磁共振成像（MRI）耦合。 这些研究允许研究滥用药物对人类前脑DA反应性的影响，最近已达到足够的空间分辨率，以评估不同的纹状体亚区。 正如在啮齿动物中确定的那样，这些研究表明，在包括安非他明在内的各种滥用药物的急性给药后，人的纹状体（特别是腹侧亚区域）的细胞外DA水平也会增加（Volkow等人，1994, 1997, 1999, 2001; Laruelle等，1995; Breier等，1997; Drevets等，2001; Leyton等，2002; Martinez等人，2003, 2007; Abi-Dargham等，2003; Oswald等，2005; Riccardi等人，2006a; Boileau等，2006, 2007; Munro等，2006; Casey等人，2007）和可卡因（Schlaepfer等，1997; Cox等，2006）。 发现这些药物诱导的细胞外DA增加与积极情绪状态和渴望以及新奇和感觉寻求相关。

虽然人类研究比啮齿动物的研究更复杂，但已有报道称药物的行为影响可能会发生致敏，但并非没有明显的不一致性（对于人类文献的批判性评论，见 Leyton，2007）。 当向非药物依赖性受试者施用足够高的苯丙胺浓度时（参见 框2），观察到对许多药物作用的敏感性，包括活力和能量水平的增强指数以及增强的眨眼和情绪升高反应（Strakowski等，1996, 2001; Strakowski和Sax，1998; Boileau等，2006）。 在一项研究中（Sax和Strakowski，1998），敏感性药物引起的情绪升高与新奇寻求的人格特征呈正相关。 在最长的研究中，一年后观察到增强的安非他明诱导的活力增加（Boileau等，2006）。 在这些研究中通常没有观察到受试者对安非他明的偏好程度的敏感性，这一发现与证据表明NAcc DA更多地与药物的动机显着性和与之相关的线索有关，而不是与其消费所带来的快感有关。 （Stewart等人，1984; 斯图尔特，1992; Blackburn等，1992; Robinson和Berridge，1993; Berridge和Robinson，1998; Ikemoto和Panksepp，1999; Leyton，2008）。 有趣的是，尽管药物寻求增加，但依赖可卡因的滥用药物对精神兴奋药物的欣快效应的耐受性已有报道（Volkow等人，1997; 门德尔森等人，1998）。 据报道，这些个体在2-4每日可卡因给药后未能显示致敏的主观或生理反应（Nagoshi等人，1992; Rothman等人，1994; Gorelick和Rothman，1997).

 

框2

剂量依赖性的致敏发展重复 d- 健康受试者中的安非他明

评估精神兴奋剂的纹状体DA效应的敏感性的研究数量相当少，但是他们的发现与上面评论的行为结果有些一致。 当在非药物滥用受试者中进行时，在一周时间内施用三个药物剂量后两周和一年后观察到显着更大的苯丙胺诱导的腹侧纹状体DA释放（Boileau等，2006）。 DA致敏程度与能量水平和眨眼率的敏感性以及寻求新奇性的人格特征呈正相关。 然而，当在具有可卡因依赖史的解毒患者中进行时，在对精神兴奋剂的挑战中观察到较少而不是更多的纹状体DA释放（Volkow等人，1997; Martinez等人，2007）。 重要的是，这种降低的DA反应不能解释为DA系统无法应答，因为这些个体能够表现出药物线索诱导的DA释放增加（选择性地在背侧纹状体中报告; Volkow等人，2006; Wong等人，2006).

在健康受试者和药物滥用患者中进行的研究之间存在许多显着差异，这可能是所报告的不同结果的原因。 在后一种情况下，受试者已暴露于大量药物，并且即使在解毒患者中，这种暴露的强度也可能干扰随后的致敏表达。 在大鼠中，在暴露后的几天内没有观察到增强的药物诱导的NAcc DA溢出，而是在数周到数月之后（Hamamura等人，1991; Hurd等人，1989; Segal和Kuczenski，1992; 保尔森和罗宾逊，1995）。 观察致敏所需的停药期可能在人类中更长，并且在长期剧烈的药物暴露后仍然更长时间（见 Dalia等，1998; Vezina等，2007）。 在健康和药物滥用受试者中进行的研究之间的另一个关键差异可能涉及围绕药物摄取的各种环境刺激和构成测试条件的那些。 药物配对和药物不配对的线索可能在这两组中差异地影响药物诱导的DA响应性。 例如，预期由PET测试环境提供的刺激星座对仅在其存在下接受药物的个体发挥不同的作用，与其他与缺乏药物相关的这些线索相比。 支持这种可能性的证据概述如下。

2.1。 兴奋的巴甫洛夫条件和敏感的表达

毫不奇怪，早期尝试解释致敏表达的环境刺激控制提出它仅仅归因于药物UCS的总和以及对药物配对CS的增长的条件反应（Hinson和Poulos，1981; Pert等，1990）。 在大鼠中，在药物-CS配对后，已经证实了许多CS诱发的条件反应，包括运动活动，刻板印象和旋转行为（Beninger和Hahn，1983; Vezina和Stewart，1984; 凯莉，1986; Drew和Glick，1987; Hiroi和White，1989; Pert等，1990; Stewart和Vezina，1991; Anagnostaras和Robinson，1996）以及NAcc DA溢出（Fontana等，1993; Gratton和Wise，1994; Di Ciano等，1998; Ito等，2000）。 同样，人类已经报道了许多CS诱发的条件反应，包括渴望以及增加的欣快感，能量，药物喜好，药物需求，心率和收缩压（Foltin和Haney，2000; Panlilio等，2005; Berger等，1996, Leyton等，2005; Boileau等，2007）。 在人类中也报道了提示引起的条件性纹状体DA释放（Volkow等人，2006; Wong等人，2006; Boileau等，2007）。 然而，尽管有条件的药物作用已被提议在激发动物和人类寻求药物方面发挥潜在的重要作用（Stewart等人，1984; Childress等，1988; 斯图尔特，2004），他们对环境特定敏感的贡献不太清楚。 例如，条件反应和药物UCS的简单组合并不总是总结为感知的敏感反应（Anagnostaras和Robinson，1996）。 此外，一些暴露方案，如将苯丙胺注入VTA，确实会产生运动和NAcc DA致敏，但不引起无条件反应或导致条件反应的发展，因此致敏表达与背景无关（Vezina和Stewart，1990; Perugini和Vezina，1994; Vezina，1996; Scott-Railton等人，2006）。 同样，体外纹状体切片实验显示致敏DA释放必须在没有情境刺激的情况下这样做（Castaneda等，1988; Robinson和Becker，1982），有必要考虑药物相关环境线索如何调节致敏表达的替代解释。 这些发现清楚地表明，致敏是一种非联想现象，但仍然可以受到环境刺激控制。

2.2。 促进和条件抑制可以调节致敏的表达

Anagnostaras和Robinson（1996） 报告引人注目的发现支持了作为促进者（也称为场合设定者）的刺激可以解释特定环境致敏的观点。 促进性能被赋予受到突发事件的刺激，使得它们能够可靠地预测另一刺激的发生。 一旦建立，这些刺激就可以通过调节其他刺激的兴奋强度而起到场合设定者的作用。 与条件性激动剂不同，辅助因子不一定会引发条件反应，而是控制其他刺激物的能力（Rescorla，1985; 荷兰，1992）。 在致敏的情况下， Anagnostaras和Robinson（1996） 表明预测药物存在的环境刺激复合物也能够在测试日获得敏感反应的机会，而不需要引发其自身的兴奋性条件反应。 因此，仅在促进刺激复合物存在下测试的动物中观察到致敏反应（成对动物） 图1）。 应该注意的结果 Anagnostaras和Robinson（1996） 表明协调人不仅为CS提供了机会，也可以为药物UCS设置机会（参见 框1).

有些被忽视的另一种可能性是，与药物特别不配对的线索可以起到条件抑制剂的作用（Rescorla，1969; LoLordo和Fairless，1985）防止致敏反应的表达。 不同的证据支持这种可能性 Stewart和Vezina（1988, 1991; 斯图尔特，1992）。 首先，概述了歧视性调节程序 图1 已知用于药物调理和致敏研究可以确定与UCS明显不相配的刺激物作为条件抑制剂（麦金托什，1974）。 其次，当用于求和程序时，条件抑制剂不仅会降低对条件激发子的响应，还会降低对无条件刺激的响应（Rescorla，1969; 托马斯，1972）。 因此，如提议的那样 Anagnostaras和Robinson（1996） 对于促进剂，条件抑制剂可以以相同的方式调节对药物的无条件作用的响应（斯图尔特，1992）。 第三，已知的消除条件抑制的程序（Lysle和Fowler，1985; Kasprow等人，1987; Hallam等，1990; Fowler等，1991）可以选择性地抑制安非他明的运动和NAcc DA致敏表达，以揭示未配对动物的敏感反应（Guillory等，2006另见 Stewart和Vezina，1991）。 最后， Anagnostaras等。 （2002） 结果表明，使用电惊厥休克诱导逆行性遗忘症在未配对大鼠中选择性地应对敏感性试验，表明这些动物通常确实致敏但抑制表达增强的反应。 除了条件抑制致敏表达外，还有条件抑制对镇痛药耐受性的发展（Siegel等，1981），镇静剂（Fanselow和德语，1982）和低温（Hinson和Siegel，1986还报道了其他药物的影响。

总之，上述发现表明致敏的表达可以受到强烈的环境刺激控制。 因此，敏感反应的表达可以通过刺激来促进，所述刺激已经预测药物的存在并且被已经表明其缺失的刺激所抑制。 而且，没有理由怀疑这些过程是相互排斥的。 虽然肯定要复杂得多，但也期望这种促进和抑制刺激能够强烈控制人类致敏的表达。

2.3。 对人类致敏表达的影响

根据上述发现，回顾人类药物致敏研究中报告的一些发现是有意义的。 尽管不是唯一的区别，但在健康和药物滥用受试者中进行的实验之间最显着的差异之一是在暴露期间围绕药物施用的刺激和在测试期间构成条件的刺激。 在某种程度上，药物滥用个体与药物采购和消费相关的刺激可能与测试时存在的刺激相差很大，抑制或缺乏促进致敏行为和纹状体DA反应的机会可能会干扰表达。测试中的敏化（例如， Nagoshi等人，1992; Rothman等人，1994; Gorelick和Rothman，1997; Volkow等人，1997; 门德尔森等人，1998）。 相反，当药物天真的个体仅在测试线索的存在下施用药物时，促进敏化行为和DA反应的条件可以促进测试时致敏的表达（例如， Strakowski等，1996, 2001; Strakowski和Sax，1998; Boileau等，2006）。 与此解释一致的是，当在测试期间（镜子，剃刀刀片，吸管和可卡因粉末）提供与药物滥用对象相关的刺激时，允许受试者将粉末制备成一行或两行并且在鼻内进行摄取。他们通常的方式，过去的精神兴奋药物使用与纹状体DA反应呈正相关（Cox等，2006）。 类似的实验，其中没有这些线索（药物挑战是通过描述为药物的非描述性胶囊非偶然地施用;没有药物用具或药物配对线索存在），过去的精神兴奋剂药物使用预测较小的纹状体DA反应（Casey等人，2007）。 有趣的是，最近的一项研究报告说，与药物相关的刺激与 考克斯等人。 （2006） –没有导致服药，未能引起药物滥用受试者的纹状体DA释放增强（Volkow等人，2008）。 这些发现再次证实了环境刺激在药物反应中的重要性，因为已知预期增强物的扣留会减少DA的反应（Schultz等人，1997).

这项审查是通过美国国立卫生研究院（DA09397，PV）和加拿大卫生研究院（MOP-36429和MOP-64426，ML）的拨款实现的。

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