成瘾的中脑皮质系统中的谷氨酸能突触可塑性（2015）

腹侧被盖区（VTA）的突触可塑性

在第一次接触成瘾药物后，突触传递的变化已经发生。 单身 体内 暴露于成瘾药物诱导谷氨酸能突触的突触强度增加到VTA的DA神经元上。 给予单次非连续注射可卡因 体内 对于小鼠和大鼠，以及24 h后，在这些动物的中脑切片中的多巴胺能神经元中记录了兴奋性突触后电流（EPSC），以监测突触强度的变化（Ungless等， 2001）。 VTA DA神经元中AMPAR-与NMDAR介导的EPSC（AMPAR / NMDAR比率）的比率显着增加。 这种增加可以反映AMPAR电流的增加或NMDAR电流的减少或两者的组合。 实际上，增加的AMPAR电流和降低的NMDAR电流都会发生，并且在暴露于成瘾药物后导致AMPAR / NMDAR比率增加。 Ungless等人。 （2001）证明AMPAR传递在谷氨酸能神经突触上增强到VTA的DA神经元，因为AMPAR介导的微型EPSC（mEPSCs）的幅度和频率均显着增加。 体内 接触可卡因。 进一步支持这一发现，即外源性应用AMPA至VTA DA神经元导致接受可卡因注射的小鼠切片中AMPA诱导的电流大于注射生理盐水的小鼠切片。 重要的是，可卡因诱导的AMPAR介导的电流的长期增强被证明对VTA的DA神经元是特异性的，因为在VTA中的海马或GABA神经元中未发现增强。 当可卡因与NMDAR拮抗剂共同给药时，可卡因诱导的AMPAR / NMDAR比率增加没有发生，表明AMPAR / NMDAR比率的增加取决于NMDAR活化。 因此，单次暴露于可卡因诱导VTA DA神经元上兴奋性突触的突触可塑性，其类似于NMDAR依赖性长期增强（LTP）。 与此相符，药物诱导的突触可塑性阻碍了随后的LTP，表明这两种类型的可塑性具有潜在的机制（Ungless等， 2001; 刘等人， 2005; Argilli等人， 2008; Luu和Malenka， 2008).

发现后 体内 可卡因诱导的可塑性，调查其他滥用药物是否在VTA中引起兴奋性传播的相同变化。 从 细胞/组织 研究已经知道，甚至低剂量尼古丁的应用也会在兴奋性突触上诱导LTP进入VTA DA神经元（Mansvelder和McGehee， 2000），支持这个想法。 事实上，迄今为止测试的所有成瘾药物（其中吗啡，尼古丁，苯并二氮杂卓和乙醇）在VTA DA神经元24 h后诱导AMPAR传递增强。 体内 给予单剂量（Saal等， 2003; Tan等人， 2010）。 AMPAR / NMDAR比率未增加 体内 施用非成瘾性精神活性药物氟西汀和卡马西平（Saal等， 2003）。 具有不同分子作用机制的不同药物类别在VTA DA神经元中诱导相似类型的突触可塑性的事实首先表明这种形式的突触可塑性可能与这些药物的成瘾性质有关。

对AMPAR / NMDAR比率增加的潜在机制的进一步研究表明，药物诱导的突触可塑性所需的NMDAR激活通过刺激DA D发生。₅ 因为在施用D后没有发现可卡因诱导的增强作用₁/D₅ 受体拮抗剂或D₅ 受体敲除小鼠（Argilli等， 2008）。 尼古丁诱导的突触可塑性 细胞/组织 也取决于DA D.₅ 受体（Mao等， 2011）。 增强的AMPAR传播是由于GluA2缺乏AMPAR插入突触后引起的 体内 暴露于成瘾药物（Bellone和Lüscher， 2006; Argilli等人， 2008）。 菲茨杰拉德等人的早期工作。 （1996）已经提供了一个指示，即药物诱导的谷氨酸能突触到VTA的DA神经元上的可塑性涉及转换为缺乏GluA2的AMPAR。 接触可卡因后，VTA DA神经元中GluA1亚基（而非GluA2亚基）的表达增加（Fitzgerald等， 1996）。 为了找到转向缺乏AMPARs的GluA2的更直接证据，Bellone和Lüscher（2006）利用缺乏GluA2的AMPAR的独特生物物理特征。 缺乏GluA2的AMPAR是Ca.²⁺- 渗透性，具有更大的传导性，内向纠正并被多胺阻断（Washburn和Dingledine， 1996; Isaac等人， 2007）。 可卡因给药后AMPAR介导的EPSCs的整流增加，多胺毒素Joro蜘蛛毒素（JST）的给药部分阻断了可卡因治疗小鼠中AMPAR介导的EPSC，证实了缺乏GluA2的AMPARs（Bellone和Lüscher， 2006）。 这些受体可以插入现有的含GluA2的AMPAR顶部，或者它们可以取代含GluA2的受体，使突触的AMPAR总数保持不变。 GluA2亚基的免疫金标记显示，含有GluA2的AMPAR的细胞质库在暴露于可卡因后增强，而突触中的GluA2标记减少（Mameli等， 2007）。 因此，暴露于成瘾药物导致含有GluA2的GluA2缺乏AMPARs的交换，这增强了AMPAR的传递，因为缺乏GluA2的AMPAR的单通道电导。

最初，报告药物诱导的AMPA介导的VTA DA神经元传导增强的研究在给药后24 h进行，但是药物暴露后突触强化的实际时间过程是多少？ Argilli等。 （2008）发现突触可塑性在给药后发生得更快，因为发现AMPAR增强存在于3 h内（Argilli等， 2008）。 可卡因诱导的突触可塑性是短暂的，因为在5天后仍然观察到突触增强，但是在10天后没有观察到（Ungless等， 2001）。 由于谷氨酸能突触在VTA DA神经元上的传递在大约一周后被标准化，因此必须涉及抵抗药物诱导的变化的过程。 有趣的是，可卡因诱导的突触可塑性通过激活VTA中的mGluR1受体而逆转。 更具体地说，腹腔注射mGluR1的正调节剂可逆转可卡因诱导的AMPAR亚基再分布（Bellone和Lüscher， 2006）。 另一方面，VTA神经元中mGluR1功能的局部破坏延长了VTA中可卡因诱发的增强作用（Mameli等， 2009）。 因此，暴露于药物后，谷氨酸能突触传递通过mGluR依赖性LTD正常化，其由缺乏GluA2的AMPAR替代，其中含有较低电导的GluA2的AMPAR（Mameli等， 2007).

到目前为止，已经讨论了增强的AMPAR传播作为引起的AMPAR / NMDAR比率增加的原因 体内 药物暴露。 然而，缺少GluA2的AMPAR的插入实际上会降低+ 40 mV时的AMPAR / NMDAR比率，因为缺乏GluA2的AMPAR由于多胺阻断而在阳性膜电位下导电性差。 因此，增加的AMPAR / NMDAR比率必须部分地由NMDAR电流的减少引起。 实际上，还发现增加的AMPAR / NMDAR比率是由于NMDAR传播的减少（Mameli等， 2011）。 这种减少是由NMDAR子单元组成开关引起的。 接触可卡因后GluN2B与GluN2A的比例增加（Yuan等， 2013）。 此外，含有GluN3A的NMDAR具有非常低的Ca.²⁺ 渗透性，在可卡因暴露后插入突触（Yuan等， 2013）。 总之，这些发现表明可卡因驱动含有三异聚GluN1 / GluN2B / GluN3A的NMDAR的突触插入，所述NMDAR取代GluN1 / GluN2As和GluN1 / GluN2A / GluN2B。 发现可卡因诱导的AMPAR传播变化和可卡因诱导的NMDAR传播变化均依赖于含有GluN3A的NMDAR的插入，因为GluN3A敲除小鼠或注射腺相关病毒后不​​存在可卡因诱导的可塑性。表达抗GluN3A短发夹RNA的载体（Yuan et al。， 2013）。 最后，mGluR1激活，逆转可卡因诱导的AMPAR亚基再分布，也逆转了NMDAR亚基再分布（Yuan等， 2013）。 因此，含有GluN3A的AMPAR的突触插入似乎对可卡因诱导的可塑性的表达是必需的。

除谷氨酸能输入外，VTA DA神经元还接受GABA能输入，来自局部中间神经元和来自NAc和腹侧苍白球的投射（VP; Kalivas等， 1993; Steffensen等人， 1998）。 这些对VTA DA神经元的抑制性突触在暴露于成瘾药物后也经历突触可塑性。 所有人都表现出吗啡，可卡因和尼古丁会损害GTAA能神经突触到VTA DA神经元的长期增强，尽管时间过程不同（Niehaus等， 2010）。 另一方面，GTAAergic对VTA中抑制性中间神经元的输入在之后得到加强 体内 暴露于药物，从而使DA神经元失去抑制作用（Tan et al。， 2010; Bocklisch等人， 2013）。 同时，谷氨酸能突触上的AMPAR / NMDAR比率增加到VTA DA神经元上，GABA能突触的LTP丢失到VTA DA神经元上，以及通过增强GTAA能神经突触到VTA中间神经元来去除VTA DA神经元，可能增强其兴奋性。 VTA DA神经元。 在尼古丁的情况下，通过对GABA能神经元上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）脱敏，进一步降低了对VTA DA神经元的GABAergic输入（Mansvelder等， 2002）。 由于nAChR的激活使GABA能神经元去极化，这种脱敏导致GABA能传递的抑制。 这种效应在通常由内源性胆碱能传递激发的GABA能神经元子集中是最大的。 由于nAChR脱敏导致的GABA能输入抑制可能有助于VTA DA神经元兴奋性的增加，尽管GABA和DA神经元活动之间的更复杂的相互作用似乎起作用（Tolu等， 2013).

VTA中药物诱导的突触可塑性不会全局发生，同样影响所有VTA DA神经元。 最近的研究结果表明，药物对VTA DA神经元的不同亚群有不同的影响，并向不同的目标区域投射 （Lammel等， 2013）。 单次注射可卡因选择性修饰的DA神经元上突出的谷氨酸能突触突出到NAc壳，但没有投射到mPFC的DA神经元突触（Lammel等， 2011）。 然而，投射到mPFC的DA神经元的兴奋性突触被厌恶刺激改变，表明奖励和厌恶刺激影响VTA中的不同DA神经元亚群。 投射到受药物影响的NAc壳的DA神经元接收来自后肢背部的输入，而投射到受到厌恶刺激影响的mPFC的DA神经元接收来自外侧缰的输入（Lammel等人） ， 2012).

集成的 体内 暴露于滥用药物会引起突触变化，这些变化在药物从体内清除后很长时间内仍然存在，至少5天。 然而，这太短暂，无法解释成瘾中长期存在的行为影响。 Ë在重复使用可卡因（每日7次注射）后，可卡因诱导的VTA DA神经元中AMPAR / NMDAR比率的增加是短暂的，并且在可卡因停止给药后10天不再能够观察到，就像由此引起的突触增强一样。单次注射（Borgland等， 2004）。 然而，在所有这些研究中，使用了非连续药物给药。 成瘾药物的自我给药效果比非连续给药的效果更持久。 在3戒断可卡因自我给药数月后，可卡因诱导的突触增强仍然存在于大鼠的VTA DA神经元中 （陈等人， 2008）。 药物自我给药后VTA神经元中药物诱导的突触增强的持续存在表明这种现象可能是驱动成瘾行为发展的基本因素。

在VTA中由药物诱导的突触可塑性引起的直接行为改变是什么？ 在DA神经元中选择性遗传GluA1亚基或GluN1亚基的小鼠在VTA DA神经元中缺乏药物诱导的可塑性，但可卡因仍然诱导正常的条件性位置偏爱（CPP）和行为致敏 在这些小鼠中（Engblom等， 2008）。 在另一项研究中，仅在DA神经元中缺乏GluN1亚基的小鼠也表现出正常的行为致敏，但在这些小鼠中CPP被废除（Zweifel等， 2008），与Engblom等人的结果相反。 （2008）。 这些研究之间的差异可能是由于CPP协议的差异造成的。 总而言之，VTA DA神经元中药物诱导的突触可塑性介导药物暴露的短期行为影响的证据非常有限。 然而，VTA DA神经元中药物诱导的突触可塑性可能是晚期成瘾行为的重要的第一步。 在DA神经元中缺乏GluN1的小鼠中，废除了CPP中药物寻求行为的恢复（Engblom等， 2008）。 此外，GluN1敲除小鼠中没有发生延长可卡因戒断后发生的行为致敏的延迟增强（Zweifel等， 2008）。 这些晚期行为改变可能不是VTA中突触可塑性的直接后果，但更可能是由VTA中突触可塑性触发的其他脑区突触变化引起的。 VTA中药物诱导的突触可塑性导致其他脑区随后的突触可塑性，这对于成瘾中的行为改变比VTA本身的突触可塑性更重要（见下文）。 在VTA中，滥用药物改变了活动依赖性可塑性的规则，从而使整个中脑皮质边缘电路的后续下游变化（Creed和Lüscher， 2013）。 Ť然后认为下游大脑区域，特别是NAc和PFC中的这些变化与成瘾中出现的长期行为异常有关。

VTA中药物诱导的突触可塑性反转活动依赖性可塑性规则的能力依赖于AMPAR和NMDAR亚基的重新分布（Yuan等， 2013）。 通常，LTP是NMDAR依赖性的，并且当突触前谷氨酸释放与突触后膜的去极化一致时被诱导，因为Mg²⁺在去极化的膜电位下，NMDAR的嵌段被释放，从而允许Ca.²⁺ 条目。 然而，可卡因诱导NMDAR亚基组成的转换，产生具有非常低Ca的NMDAR²⁺ 渗透性（Yuan et al。， 2013）。 因此，NMDAR的激活不再诱导LTP。 另一方面，可卡因驱动GluA2缺乏AMPAR的突触插入，这是AMP²⁺-透水。 因此，在可卡因暴露后，可以在VTA神经元中诱导一种形式的LTP，其依赖于通过AMPAR进入钙并且独立于NMDAR（Mameli等， 2011）。 然而，由于多胺阻滞在阳性膜电位，缺乏GluA2的AMPAR在阳性膜电位下表现不佳。 超极化越大，缺乏GluA2的AMPAR导致钙。 因此，可卡因导致活动依赖性突触增强的规则发生变化，因为LTP的诱导现在需要将突触前活动与突触后细胞的超极化配对而不是去极化（Mameli等， 2011）。 这是否适用于所有滥用药物仍有待检验。

如上所述，VTA中的谷氨酸能突触可塑性触发了后中脑皮质系统其他部分的突触可塑性。 突触变化首先发生在VTA中，然后在中脑皮质系统的其他区域突触可塑性。 此外，VTA的变化发生在一次暴露后，而下游区域的可塑性通常需要多次药物暴露 （Kourrich等， 2007），虽然需要注意Mato等人。 （2004）表明在老鼠中，单一 体内 THC的施用改变了NAc中的突触可塑性（Mato等， 2004). 此外，如果VTA中的突触可塑性持续存在，NAc中可卡因诱发的突触可塑性仅发生 （Mameli等人， 2009）。 通过腹膜内注射mGluR1的正调节剂逆转VTA中的突触可塑性，阻止了NAc中的突触可塑性（Mameli等， 2009）。 另一方面，在VTA神经元中局部破坏mGluR1功能后，其延长了VTA中药物诱发的增强作用，单次注射可卡因足以诱导NAc中的突触可塑性，这通常不是这种情况。 这些发现表明药物诱导的突触可塑性的等级组织，VTA作为可塑性的第一站，随后是中脑皮质系统下游区域的谷氨酸能突触可塑性。 下一节将讨论这些塑性后期阶段的机制。

伏隔核中药物诱导的突触可塑性

NAc的主要神经元，即GABA能中型多刺神经元（MSNs），接受皮质和边缘脑区的谷氨酸能输入，包括PFC和杏仁核 （Groenewegen等， 1999). 一些研究的结果表明，NAc中的谷氨酸能传递在寻求药物中起重要作用。 向NAc显微注射AMPA引起可卡因寻求行为的显着恢复，而向NAc显微注射AMPAR拮抗剂阻止了可卡因寻求的恢复（Cornish和Kalivas， 2000; Ping等人， 2008). 此外，NAc内的活动被认为可以调节行为敏感性 （Koya等， 2009, 2012). 由于NAc中的谷氨酸能信号传导在成瘾行为中起重要作用，谷氨酸能突触到NAc MSN上的突触可塑性可能与成瘾有关。

与VTA相反，单次注射可卡因不足以诱导NAc的突触可塑性（Kourrich等， 2007). 只有在用可卡因反复治疗后，突触强度的变化才会发生在NAc MSNs的谷氨酸能突触上。 这种突触可塑性的方向取决于药物戒断的持续时间（Kourrich等， 2007）。 Kourrich等人。 （2007）给雄性小鼠每天注射五次可卡因，并评估最后一次注射后24 h和10-14天的NAc壳神经元中的AMPAR / NMDAR比率。 在早期停药期间，在最后一次注射后的24 h，在可卡因处理的小鼠的NAc壳神经元中发现AMPAR / NMDAR比率的显着降低。 然而，在10-14天的无药期后，NAc壳神经元中AMPAR / NMDAR比率增加。 此外，单次药物再次暴露导致一天后AMPAR / NMDAR比率1降低，突然逆转突触增强。 早期研究中也描述了无药期后可卡因暴露后的突触抑制（Thomas等， 2001; Brebner等人， 2005）。 托马斯等人。 （2001此外，表明AMPAR / NMDAR比率的降低反映了AMPAR传播的减少。

为了确定长期停药后NAc壳神经元中AMPAR / NMDAR比率增加的原因，Kourrich等。 （2007）记录AMPAR介导的mEPSC。 在可卡因处理的小鼠中，AMPAR介导的mEPSCs的幅度和频率显着增加（Kourrich等， 2007），表明长期停药后AMPAR介导的突触传递增强。 这些结果与Boudreau和Wolf（Boudreau和Wolf， 2005），他们发现21天停药后大鼠NAc中AMPAR亚单位的细胞表面表达增加。 尽管在长时间停药后NAc壳中这种药物诱导的突触增强的确切机制尚不清楚，但已知突触增强依赖于ERK磷酸化对细胞外信号调节激酶（ERK）途径的激活。 （Pascoli等， 2012）。 AMPAR mEPSCs的频率增加，加上成对脉冲比（突触前功能的测量值）不变的发现表明 反复接触可卡因可能导致在NAc MSN上形成新的突触。 这一发现支持了NAc MSNs上的树突棘数量在反复接触可卡因，苯丙胺和尼古丁后增加（Robinson和Kolb， 2004）。 因此，重复的可卡因暴露在药物戒断期间产生的NAc壳中产生突触增强，可能是由于新突触的形成，其后在单次再次暴露时突然出现突触性抑制。 然而，在长期戒断和单次药物再次暴露后，NMDAR传播都没有改变（Kourrich等， 2007）。 此外，由于AMPAR介导的EPSC的整流指数在长期停药后和可卡因暴露后的可卡因治疗小鼠中没有变化，因此没有发现突触中缺乏GluA2的AMPAR存在变化的证据。

这些研究使用非连续性药物给药来引发突触可塑性。 在可卡因自我管理之后，在早期从可卡因中撤出时，在NAc壳中发现了兴奋性传递的突触抑制（Schramm-Sapyta等， 2006），长期戒断后AMPAR传播增加（Conrad等， 2008）。 然而，与Kourrich等人的研究结果相反。 （2007），发现这种增加是由于GluA2缺乏AMPAR的突触插入。 乙停药1天后，NAc表面和细胞内GluA45水平显着升高， 在可卡因治疗的大鼠的NAc核心中，AMPAR介导的EPSC的内向整流显着增加（Conrad等， 2008）。 GluA2水平未发生变化，表明缺少GluA2的AMPAR被插入到现有的含GluA2的AMPAR池之上。 自Kourrich等人以来，在10-14天撤退后评估突触变化，而Conrad等人。 在42-47天停药后检查突触变化，NAc中缺乏GluA2的突触插入可能仅在停药后持续一段时间后发生。 这与戒断1天后NAc GluA21水平仅稍微增加的发现一致，表明戒断后GluA1水平逐渐增加（Conrad等， 2008）。 Mameli等人的研究。 （2009）支持这个想法 缺乏GluA2的AMPAR在长期戒断反复可卡因后被插入突触。 在非可持续摄入可卡因和自我给予可卡因后35天后，NAc MSN中发现了更高的整改指数（Mameli等， 2009）。 因此，NAc MSN中的突触AMPAR亚基水平在可卡因暴露后数周内发生变化。

托马斯等人都是 （2001）和Kourrich等人。 （2007）发现早期戒断期间可卡因处理小鼠的NAc壳神经元中AMPAR / NMDAR比率显着降低，这归因于AMPAR传递的减少（Thomas等， 2001). 然而，AMPAR / NMDAR比率的降低也可能是由沉默突触的产生引起的。 无声突触是含有NMDAR的谷氨酸能突触，但没有功能性AMPAR（Isaac等人， 1995）。 托马斯等人。 （2001）没有发现任何可卡因诱导的NMDAR传播变化，但这并不排除可卡因暴露增加沉默突触数量的可能性。 事实上，在重复非连续性可卡因暴露后，NAc壳MSN中的沉默突触数量增加（Huang等， 2009）。 这些新的沉默突触在可卡因暴露期间逐渐产生，从可卡因治疗的第三天开始显着增加沉默突触的百分比。 可卡因诱导的沉默突触的产生是由含有新GluN2B的NMDAR的膜插入介导的（Huang等， 2009）。 GluN2B的表面和总水平，但不是GluN2A，增加，与强制性GluN1亚基的表面水平增加相结合。 此外，在选择性抑制含GluN2B的NMDAR后，未检测到沉默突触的增加。 在戒断期间，无声突触的数量再次下降（Huang等， 2009）。 然而，这并不一定意味着生成的突触再次消失。 这也可能意味着新生成的沉默突触通过（GluA2缺乏）AMPAR的突触插入而失去作用。 这可能是AMPAR亚基细胞表面表达增加和长时间戒断后NAc壳神经元中AMPAR / NMDAR比率增加的机制之一。 因此，观察到的AMPAR / NMDAR比率的变化和观察到的沉默突触数量的变化可能是相辅相成的。 此外，沉默突触的产生可以促进随后的突触可塑性。

早期戒断期间AMPAR / NMDAR比率降低的行为相关性尚不清楚。 有人提出，药物诱导的突触抑制可能导致NAc壳神经元对自然奖励刺激的敏感性降低，这可能导致快感缺失和烦躁不安（Van den Oever等， 2012）。 这可能会增加对药物的渴望。 单次药物再次暴露后突触抑制的行为后果被认为是行为致敏的急性表现（Brebner等， 2005）。 通过NAc内输注破坏GluA2内吞作用的膜可渗透肽阻断突触抑制的诱导阻止了由苯丙胺再次暴露诱导的运动活性增加。

长时间戒断期间AMPAR传播的逐渐增强可能会调节“药物渴望的孵化”，这种现象表明，在从滥用药物中撤出后，提示引起的渴望和药物寻求逐渐增加（Grimm等， 2001）。 AMPAR传递的增强增强了NAc MSNS对药物相关线索的反应性，导致增强的线索诱导的药物渴望和药物寻求。 通过向NAc中注射缺乏AMPAX的GluA2选择性阻断剂，可减少可卡因自行给药后诱导的可卡因寻求（Conrad等， 2008）。 此外，GluxNUMX缺乏AMPARs在杏仁核到NAc突触的内化 体内 长期戒断后的光遗传学刺激减少了可卡因渴望的孵化（Lee et al。， 2013）。 这种内化的作用是对一些未消失的突触进行重新沉默，这表明沉默突触的成熟也有助于孵化可卡因的渴望。

所描述的药物诱导的NAc突触变化导致Bellone和Lüscher（2012）和董和雀巢（2014）提出可卡因成瘾期间突触传递复兴的假设，创造通常与早期大脑发育相关的突触类型（Bellone和Lüscher， 2012; 董和雀巢， 2014）。 实例是沉默突触的产生和缺乏GluA2的AMPAR的突触插入。 暴露于可卡因重新开启了中脑皮质系统中突触发育的关键时期。 年轻的突触具有更高的经历依赖于经验的塑料变化的能力。 这被认为可以解释药物如何引发如此强烈和异常持久的塑性变化，从而产生同样强大和持久的药物相关记忆（Dong和Nestler， 2014）。 恢复活力假说也延伸到VTA中的突触变化，例如含有GluN3A的NMDAR的重新出现。 年轻的突触具有更高的依赖经验的塑性变化的能力的事实也可以解释为什么年轻人更容易成瘾。

谷氨酸能突触可塑性不仅发生在药物暴露和戒断期间。 它也发生在线索引起的寻求药物复发期间。 在没有可卡因的情况下，可卡因相关线索的呈现被发现引起具有可卡因自我给药史的大鼠的NAc核心中的树突棘大小和AMPAR / NMDAR比率的快速增加（Gipson等人。 ， 2013a）。 在可卡因相关提示呈现后，这些增加已经存在15分钟，并且在15分钟时AMPAR / NMDAR比率和脊柱头部直径的增加与药物寻求的强度正相关。 这表明NAc核心MSN中的快速线索诱导的突触增强可能是引发复发的机制。 在开始提示诱导恢复后两小时，树突棘大小和AMPAR / NMDAR比率已恢复到复发前水平。 前肢皮质（PL）中的活性，即内侧PFC（mPFC）的一个子区域，将谷氨酸能突出物发送到NAc核心，被证明是至关重要的，因为向PL中显微注射GABAR激动剂可以防止线索引起的突触变化和寻求药物（Gipson等， 2013a）。 提示诱导的谷氨酸能PL-to-NAc突触的活性是否足以引发实际复发，或者是否需要提示诱导的突触改变以及复发，还有待确定。 然而，最近的一项研究认为可卡因诱导的谷氨酸能mPFC-NAc突触的可塑性与复发之间存在因果关系（Pascoli等， 2014).

通过降低成瘾药物引起的NAc中基底细胞外谷氨酸水平的降低，提高了线索诱导的谷氨酸能PL-to-NAc突触活性的影响（Gipson等， 2014）。 由于神经胶质胱氨酸 - 谷氨酸交换剂的活性下调，将谷氨酸转运至细胞外空间后，NAc中的基础细胞外谷氨酸水平在偶然和非连续可卡因和尼古丁暴露后均降低（Kalivas， 2009）。 这导致突触前抑制性mGluR2和mGluR3受体的谷氨酸浓度降低，从而减少对突触前谷氨酸释放的抑制（Gipson等， 2014）。 这导致谷氨酸的突触释放增加以响应药物相关的提示。 此外，释放的谷氨酸不能从突触中有效去除，因为介导谷氨酸摄取的神经胶质谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）的表达在接触药物后会减少（Knackstedt等， 2010; Shen等人， 2014）。 因此，药物相关的提示在NAc谷氨酸能突触中产生过量的谷氨酸，这可以解释为什么这些提示可以具有如此强烈的行为效应。

除了直接修改NAc中的突触强度之外，还认为滥用药物会改变NAc突触经历后续突触可塑性的能力。 可卡因成瘾与NAc核心谷氨酸能突触中NMDAR依赖性LTP和LTD的损伤有关（Martin等， 2006; Moussawi等人， 2009; Kasanetz等人， 2010）。 在自我给予可卡因的大鼠中禁用21天后，NA在NAc核心受损，但在NAc壳中没有受损（Martin等， 2006）。 突触可塑性中的药物诱导的损伤可能导致成瘾性特征的不灵活的强迫行为，并且可能解释药物消耗，尽管人类对健康有负面影响。 发现只有可卡因自我施用类似行为的可卡因自我施用大鼠显示出持续受损的LTD，而在维持受控制药物摄入的动物中恢复了LTD，因此强调了受损NMDAR依赖的LTD与可卡因成瘾的相关性（Kasanetz）等人， 2010）。 在自我给予乙醇后发现了类似的结果。 NMDAR依赖的LTD在乙醇致敏小鼠中长期停药后显着受损，但在未能发展这种行为适应的乙醇处理小鼠中则没有（Abrahao等， 2013）。 D-丝氨酸是NMDAR的共激动剂，可能在药物诱导的NMDAR依赖性突触可塑性受损中发挥作用（D'Ascenzo等， 2014）。 D-丝氨酸对于NAc核心中的NMDAR依赖性LTP和LTD是必需的，并且在可卡因处理的大鼠的NAc核心中D-丝氨酸水平降低（Curcio等人， 2013）。 在来自可卡因处理大鼠的切片中，用D-丝氨酸灌注完全恢复了LTP和LTD诱导。 因此，可卡因诱导的NAc中NMDAR依赖性突触可塑性的缺陷至少部分是由于D-丝氨酸水平降低。

与VTA一样，有证据表明药物不仅会引起NAc的全局突触变化，还会对MSN的不同亚群产生不同的影响（Wolf和Ferrario， 2010; 信条和Lüscher， 2013）。 在药物戒断期间发生的NAc壳中的突触增强被认为选择性地发生在表达D1受体的MSN的突触上，而不是在表达D2受体的MSN的突触上（Pascoli等， 2012）。 最近，发现表达D1受体的MSN突触的这种突触增强依赖于D1R / GluN1复合物的形成（Cahill等， 2014）。 阻断D1R / GluN1关联，同时保留单个D1R和NMDAR依赖性信号传导，阻止ERK激活，这是突触增强所必需的。

内侧前额叶皮质的突触可塑性

源自VTA的DA预测的另一个主要目标是内侧前额皮质（mPFC）。 mPFC的锥体神经元接受来自许多不同脑区的谷氨酸能神经投射，包括杏仁核（BLA）的基底外侧核，并将谷氨酸能突出物发送至VTA，NAc并返回BLA（Gabbott等， 2005; Hoover和Vertes， 2007; Van den Oever等人， 2010）。 成瘾与基础PFC神经元活动减少或“低发性”有关（Volkow等， 2003），在重复的可卡因自我管理后也可以在大鼠身上看到（Sun和Rebec， 2006）。 mPFC可分为背侧（包括PL）和腹侧部分（包括下边缘皮质），具有不同的解剖和功能特征（Van den Oever等， 2012）。 在解剖学上，背侧mPFC被认为主要支配NAc核心，而腹侧mPFC向NAc壳体发射投射（Heidbreder和Groenewegen， 2003）。 背侧和腹侧mPFC也被认为在成瘾中扮演不同的角色。 背侧mPFC中的活性被认为可以引发药物寻找，并且对于线索诱导的药物寻找复发至关重要（Gipson等， 2013b）。 另一方面，腹侧mPFC的活动可以抑制寻求药物的反应（Peters等， 2008; LaLumiere等人， 2012）。 因此，整体而言，mPFC被认为在控制复发行为中起重要作用。

只有少数研究调查了mPFC中药物诱发的突触可塑性。 因此，我们对药物诱导的突触可塑性在mPFC中的作用知之甚少。 细胞/组织 研究表明，尼古丁可以通过增强这些神经元的GABA能输入，增加诱导谷氨酸能突触到小鼠mPFC层V锥体神经元上的穗定时依赖性增强的阈值（Couey等， 2007）。 相比之下，从重复非连续性可卡因暴露（每日7次注射）中撤出5天后，由于GABA输入减少，LTP的诱导促进了大鼠mPFC层V锥体神经元的兴奋性突触（Lu等， 2010）。 这是由脑源性神经营养因子（BDNF）诱导的GABA表面表达减少所介导的。_A mPFC中的受体，导致抑制GABA能抑制。 尽管没有广泛研究这种增强可塑性的行为相关性，但有一些间接证据表明，促进可能导致可卡因停用后行为过敏的mPFC中LTP诱导可能有助于行为致敏（Lu et al。， 2010).

尽管通过急性应用尼古丁减少了mPFC LTP，但是与可卡因相似，尼古丁戒断促进了mPFC中突触增强的诱导。 在紧随其后的过程中 体内 青春期大鼠的mPFC中尼古丁治疗，谷氨酸能突触增强减少，而青春期接受尼古丁治疗的成年大鼠5后，这种LTP显着增加（Goriounova和Mansvelder， 2012）。 青春期尼古丁暴露对突触增强的双向作用很可能是由抑制性代谢型谷氨酸受体2（mGluR2）的突触水平的双向变化介导的。 在青春期接触尼古丁后，大鼠mPFC突触膜中mGluR2的蛋白水平在戒断的第一天增加，但在尼古丁暴露后的5周减少（Counotte等， 2011）。 使用mGluR2激动剂，可以阻断尼古丁诱导的突触增强增强，而mGluR2拮抗剂促进突触增强（Goriounova和Mansvelder， 2012).

LTP诱导的短期阻滞也可能是由于青春期暴露于尼古丁后mPFC中含有α4和β2亚基的nAChR表达的短暂增加，这是导致GABA能抑制作用增强的机制。 LTP块（Counotte等， 2012）。 有趣的是，大鼠mPFC中含有α4和β2亚基的nAChRs表达的增加仅发生在青春期暴露尼古丁之后，而不是在成年期尼古丁暴露之后（Counotte等， 2012）。 同样，Goriounova和Mansvelder的研究（2012）证明了青春期和成年期尼古丁暴露的影响之间的差异。 成年期暴露尼古丁不会导致LTP持续变化。 与此相符，青春期尼古丁暴露，但不是青春期后尼古丁暴露，导致大鼠治疗后5周的注意力下降和冲动行为增加（Counotte等， 2009, 2011）。 青春期暴露的尼古丁引起突触mGluR2水平的持续降低和大鼠mPFC中定时依赖性长期增强的增强，这可能在成年期引起认知缺陷。 总之，这些研究表明，青春期是尼古丁对PFC长期影响的一个关键时期。

在长期停药后，几项研究中观察到谷氨酸受体亚基分布的变化。 例如，在暴食于可卡因自我给药的2周后，报告了mPFC中GluA3 / 4，GluA2和GluN2B的表达增加（Tang等， 2004）。 然而，海洛因自我给药后未发现mPFC中谷氨酸受体亚单位突触膜表达的长期影响（Van den Oever等， 2008）。 长期戒断后谷氨酸受体亚基分布的变化可能仅在长期接触药物后出现。 这得到Ben-Shahar等人的研究的支持。 （2009），2戒烟后再次发现GluN2B表达增加，但仅限于每日延长可卡因的大鼠（Ben-Shahar等， 2009).

由于mPFC被认为在线索诱导的药物寻求复发中起重要作用，因此还研究了在线索诱导的药物寻求复发时mPFC中是否发生突触可塑性。 在海洛因自我戒断的3周后，再次接触海洛因相关线索诱导大鼠mPFC中的快速突触抑制（Van den Oever等， 2008）。 mPFC中AMPAR亚基GluA2和GluA3的突触膜表达减少，并且参与网格蛋白依赖性内吞作用的网格蛋白 - 外壳装配蛋白AP2m1的表达增加。 这表明再次暴露于海洛因相关线索诱导了网格蛋白介导的GluA2 / GluA3 AMPAR内吞作用。 此外，在mPFC锥体神经元中发现AMPAR / NMDAR比率降低和整流指数增加，证实了含GluA2的AMPAR的内吞作用的发生。 在这些评估中，没有进行背侧和腹侧mPFC之间的分离。 因此，不知道提示诱导的突触抑制是发生在整个mPFC中还是仅发生在一个子区域中。 然而，对于两个mPFC亚区，分别评估阻断线索诱导的含有GluA2的AMPAR的内吞作用的行为效应。 有趣的是，特别是在腹侧mPFC中阻断GluA2内吞作用减弱了线索诱导的海洛因寻找复发，同时阻断了背侧mPFC中的GluA2内吞作用（Van den Oever等， 2008）。 这表明含有GluA2的AMPAR的快速胞吞作用以及腹侧mPFC中由此导致的突触抑制对于线索诱导的海洛因寻求复发至关重要。 这符合腹侧mPFC对药物寻求施加抑制性控制的想法。 总而言之，可以假设腹侧mPFC中的线索诱导的突触抑制削弱了对药物寻求的抑制性控制，从而调节了对海洛因寻求的复发。

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