药物奖励中的谷氨酸能传递：对药物成瘾的影响（2015）

前神经科。 2015; 9：404。

在线发布2015 Nov 5。 DOI： 10.3389 / fnins.2015.00404

PMCID：PMC4633516

抽象

对酒精，尼古丁，可卡因和海洛因等滥用药物上瘾的个人是全世界医疗保健系统的重大负担。上述药物的积极增强（奖赏）效果在引发和维持戒毒习惯中起主要作用。因此，了解滥用药物增强作用的潜在神经化学机制对于减轻社会吸毒成瘾的负担至关重要。在过去的二十年中，人们越来越关注兴奋性神经递质谷氨酸在药物成瘾中的作用。在本综述中，将讨论支持谷氨酸在调节上述滥用药物的奖赏效应中的作用的药理学和遗传学证据。此外，该评论将讨论谷氨酸传递在两个复杂的异质性脑区域中的作用，即伏隔核（NAcc）和腹侧被盖区（VTA），其介导滥用药物的奖赏效应。此外，将在药物奖励的背景下讨论由食品和药物管理局批准的几种通过阻断谷氨酸盐传播起作用的药物。最后，本次审查将讨论解决目前尚未解决的知识缺口所需的未来研究，这将进一步阐明谷氨酸在滥用药物的奖励效应中的作用。

关键词： 可卡因，尼古丁，酒精，海洛因，奖励，伏隔核，前额皮质，微透析

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介绍

奖励增加了执行或重复任务的动力，可以大致归类为自然和药物奖励（Schultz， 2006）。自然奖励对生存至关重要，包括食物，水和性。相反，药物奖励因其产生愉悦和欣快感的能力而被消耗。虽然自然和药物奖励激活大脑中类似的系统，但药物奖励对奖励系统的刺激通常比自然奖励产生的更强大（Wise， 1987; Koob， 1992a; 贝里奇和罗宾逊， 1998; 凯利和贝里奇， 2002; Dileone等人， 2012）。此外，由大脑中的药物奖励引起的神经元通信的变化是如此强大，以至于它们可以将物质的受控社会使用改变为弱势个体中不受控制的强制性使用（Koob等， 2004 还看到了Pelchat， 2009; Volkow等人， 2013）。这种向不受控制的强迫使用的过渡被称为成瘾，这导致全世界显着的死亡率和发病率。

药物奖励可大致分为合法（如酒精和尼古丁）和非法（如可卡因，海洛因）物质。这些药物也可以根据它们对人类作为兴奋剂（可卡因和尼古丁）和抑制剂（酒精和海洛因）的影响进行分类。无论药物的类型如何，与滥用药物相关的奖励效果在吸毒习惯的启动和维持中起作用（Wise， 1987）。因此，识别介导滥用药物奖励效果的神经基质将有助于我们理解与药物成瘾发展有关的过程，并有助于发现其治疗药物。

在过去的三十年中，兴奋性神经递质谷氨酸的作用已经在药物成瘾的几个方面进行了广泛的研究，包括药物奖励。有趣的是，最近的一些研究表明，谷氨酸也可能参与调节自然奖励（Bisaga等， 2008; Pitchers等人， 2012; Mietlicki-Baase等人， 2013）。然而，这篇综述将限制其关注谷氨酸在药物奖励中的作用。具体而言，该评论将描述谷氨酸在可卡因，尼古丁，酒精和海洛因等药物的奖赏效应中的作用。首先讨论谷氨酸转移阻断对药物奖赏行为测量的影响。接下来，将讨论谷氨酸在特定脑部位中的作用，例如腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAcc），这些都与滥用药物的奖赏效应有关。最后，该评价将讨论未来关于谷氨酸在药物奖励中作用的研究可能解决的知识差距。

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行为衡量滥用药物的奖励/加强效果

在这篇综述中，讨论将仅限于三种常用于评估滥用药物的奖励作用的模型。这些包括药物自我管理，药物诱发的条件性位置偏爱（CPP）和颅内自我刺激（ICSS）。药物自我管理是衡量滥用药物的奖励作用的最可靠，最可靠的模型（O'Connor等， 2011）。药物自我管理可以是可操作的（例如，动物必须按压杠杆或将其鼻子戳到指定的孔中）或非操作性的（例如，当提供药物和非药物瓶的选择时口服药物）。经常性药物自我给药通常用于评估尼古丁，可卡因，酒精和海洛因的增强作用，而非操作性自我给药用于评估酒精的增强作用。操作性药物自我管理涉及固定或渐进比例的时间表。固定比率时间表通常用于测量药物的增强效果，其中动物必须将杠杆（或将其鼻子戳入特定孔）按压固定次数以获得药物。相反，渐进比例计划，其需要增加的响应以获得每次连续的药物输注/递送，用于测量药物的动机效果。由渐进比率计划确定的主要度量是断点，定义为每个会话的主题完成的比率的数量。换句话说，断点反映了动物为获得药物的另一次输注/输送而将执行的最大工作量。一些研究表明，在固定和进步比例计划下，可卡因，尼古丁和海洛因的可靠静脉内自我管理（例如，Roberts和Bennett， 1993; Duvauchelle等人， 1998; 帕特森和马库， 2005）。此外，一些研究表明，使用两种瓶子选择范例（例如Grant和Samson， 1985; 普费弗和参孙， 1985; 参孙和多伊尔， 1985; 铃木等人， 1988).

滥用药物的奖励效果也可以使用CPP程序进行研究（综述见Tzschentke， 2007）。在该程序中，将动物对药物配对环境的偏好与其对载体（对照）配对环境的偏好进行比较。通常，用于该过程的设备包括至少两个具有不同特征（例如，颜色，纹理，地板）的腔室。最初给动物选择探索两个腔室，并记录动物在每个腔室中花费的时间。随后，在训练期间，在研究施用滥用药物之后，动物一直被限制在两个腔室之一（药物配对腔室）中。在另一个在时间上不同的训练期间，用载体（对照）处理动物并将其置于另一个室中，称为载体配对室。在药物和媒介物分别与药物和载体配对室进行几次配对之后，给予动物在测试期间同时探索两个室的机会。随着时间的推移，药物配对室的重复配对与药物的奖赏效果导致在测试期间与药物配对室相比优先选择药物配对室，这反映在动物花费更多时间在药物上 - 成对的房间。值得注意的是，测试期间是在不给予正在研究的滥用药物的情况下进行的。一些研究表明CPP含有可卡因，尼古丁，酒精和海洛因（例如，Reid等， 1985; Schenk等人， 1985; Nomikos和Spyraki， 1988; Le Foll和Goldberg， 2005; 徐等人， 2015).

滥用药物的奖励效果也可以使用ICSS进行评估，其中包括使用短暂的电脉冲刺激大脑奖励回路（Markou和Koob， 1993）。在该过程中，动物通过手术植入电极，其刺激与奖赏相关的离散脑区域（例如，外侧下丘脑或NAcc）。在从手术恢复后，使用不同强度的短暂电流训练动物自我刺激。一旦训练了动物，就确定奖励阈值，其定义为维持自我刺激行为所需的电流的最小强度。滥用药物的管理降低了维持ICSS行为所需的奖励阈值（例如，Kornetsky和Esposito， 1979; 哈里森等人， 2002; 吉尔等人， 2004; 肯尼等人， 2009).

总之，有几种不同的动物模型可用于评估滥用药物的奖赏效果。读者可以参考其他学术着作详细讨论这些和其他模型，以评估滥用药物的奖励效果（审查见Brady， 1991; Markou和Koob， 1993; Sanchis-Segura和Spanagel， 2006; Tzschentke， 2007; Negus和Miller， 2014）。该评价的后续部分将集中于谷氨酸在药物奖赏中的作用，其已经使用上述动物模型阐明。

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谷氨酸和滥用药物

谷氨酸传播概述

谷氨酸是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质，占中枢神经系统突触传递的约70％（Nicholls， 1993; Niciu等人， 2012）。谷氨酸的作用由速效配体门控离子通道（通常称为离子型谷氨酸受体）和缓慢作用的G蛋白偶联受体（也称为代谢型谷氨酸（mGlu）受体）介导（Wisden和Seeburg， 1993; Niswender和Conn， 2010）。离子型谷氨酸受体包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸酯（AMPA）和红藻氨酸受体。 NMDA受体是由NR1，NR2（NR2A-D）和很少NR3亚基组成的异四聚体（Zhu和Paoletti， 2015）。 NMDA受体是复合受体，需要结合谷氨酸，共激动剂甘氨酸和膜去极化以去除镁块。这种膜去极化通过AMPA受体的激活而发生，AMPA受体被描述为谷氨酸受体中的主力。 AMPA受体也是四聚体，由GluR 1-4亚基组成（Hollmann和Heinemann， 1994）。独特的亚基组合赋予NMDA和AMPA受体不同的谷氨酸信号传导特性。

除了离子型受体外，还鉴定了8种mGlu受体，根据它们的信号转导途径，序列同源性和药理选择性（Pin和Duvoisin，分为三组（I，II和III））。 1995; Niswender和Conn， 2010）。组I（mGlu1和mGlu5）受体主要位于突触后，组II（mGlu2和mGlu3）和组III（mGlu4，mGlu6，mGlu7和mGlu8）受体主要在突触前谷氨酸末端和神经胶质细胞上发现。值得注意的是，II组和III组mGlu受体负调节谷氨酸的传递，即这些受体的活化减少了谷氨酸的释放。换句话说，II组或III组mGlu受体的激动剂或正变构调节剂降低谷氨酸的传递。人们越来越关注代谢型受体在药物奖励和成瘾中的作用（Duncan和Lawrence， 2012）。离子型或mGlu受体的激活导致许多细胞内信号传导途径的刺激，最终导致神经元可塑性。事实上，谷氨酸能传递中药物诱导的可塑性与药物成瘾的发展密切相关（Kalivas， 2004, 2009; van Huijstee和Mansvelder， 2014).

胞外谷氨酸通过兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）和囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUT）从突触中清除。 EAAT位于谷氨酸末端和突触前神经胶质细胞上，并在谷氨酸稳态中发挥重要作用（O'Shea， 2002; Kalivas， 2009）。到目前为止，动物（GLT-1，GLAST和EAAC1）和人类（EAAT1，EAAT2和EAAT3）已经报道了几种不同类型的EAAT（Arriza等， 1994）。 VGLUT主要负责谷氨酸摄取和隔离到突触前囊泡中进行储存。到目前为止，已经发现了三种不同的VGLUT同种型（VGLUT1，VGLUT2和VGLUT3）（El Mestikawy等， 2011）。谷氨酸还可以通过位于神经胶质细胞上的胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白转运到突触外空间（Lewerenz等， 2012）。胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白将细胞外胱氨酸交换为细胞内谷氨酸并且用作非囊泡谷氨酸释放源。谷氨酸转运蛋白可以作为减轻滥用药物奖赏效果的目标（Ramirez-Niño等， 2013; Rao等人， 2015a).

滥用和改变谷氨酸传播的药物

滥用药物通过不同的机制改变谷氨酸的传播。可卡因的主要作用部位是多巴胺摄取转运蛋白（DAT; Ritz等， 1987）。可卡因阻断DAT并增加多巴胺水平，从而调节可卡因的有益效果。 可卡因诱导的突触多巴胺水平增加激活突触前或突触后D1多巴胺受体，间接增加谷氨酸传递. 突触前D1受体的激活调节可卡因诱导的谷氨酸水平增加（Pierce等， 1996b）。此外，多巴胺可与突触后D1受体结合，并通过NMDA和AMPA受体调节离子型谷氨酸的传递（综述参见Wolf等， 2003). 例如，D1受体激活增加AMPA受体运输并通过蛋白激酶A介导的磷酸化插入膜中（高和狼， 2007）。此外，D1受体的激活通过突触后膜中的插入增加或D1和NMDA受体之间的功能性交叉增加NMDA介导的谷氨酸信号传导（Dunah和Standaert， 2001; Ladepeche等人， 2013).

另一方面，另一种兴奋剂尼古丁通过与位于突触前谷氨酸末端的兴奋性α7同源烟碱乙酰胆碱受体结合而增加谷氨酸的传递。 （Mansvelder和McGehee， 2000）。此外，尼古丁可能通过多巴胺能机制增加谷氨酸信号传导，例如可卡因所描述的那些（Mansvelder等， 2002）。总之，像可卡因和尼古丁这样的精神兴奋剂可以增加谷氨酸的传递，而不会直接与谷氨酸受体相互作用。

在脑切片中使用膜片钳和其他电生理技术的研究报告，酒精抑制突触后NMDA和非NMDA介导的谷氨酸传递（Lovinger等， 1989, 1990; Nie等人， 1993; Carta等人， 2003). 此外，电生理学研究表明，酒精抑制突触前谷氨酸释放 （Hendricson等人， 2003, 2004; Ziskind-Conhaim等人， 2003). 相反，使用体内微透析，一些研究报告酒精给药后谷氨酸水平增加 （Moghaddam和Bolinao， 1994）。这种酒精诱导的谷氨酸释放增加可能是由于GABA能中间神经元的抑制，进而抑制突触前谷氨酸末端。 酒精诱导的谷氨酸转移增加的另一种突触前机制可能是通过激活D1受体 （邓等人， 2009; 审查请参阅Roberto等人， 2006). 电生理学研究表明，反复接触酒精有助于突触前和突触后谷氨酸的传播（Zh你等人， 2007).

最后，海洛因主要与μ阿片受体结合，通过几种不同的机制改变谷氨酸的传递。例如，μ阿片受体的激活通过突触前机制减少NMDA-和非NMDA介导的谷氨酸传递（Martin等， 1997）。此外，μ阿片受体和NMDA受体之间的直接相互作用已在几个脑区得到证实（Rodriguez-Muñoz等， 2012）。有趣的是，μ-阿片受体激活通过激活蛋白激酶C增加突触后NMDA介导的谷氨酸转运（陈和黄， 1991; 马丁等人， 1997）。 H与酒精相似的eroin可能通过抑制GABA能中间神经元来增加谷氨酸的传递，抑制突触前谷氨酸末端（谢和刘易斯， 1991）。最后，海洛因可通过如上所述的可卡因的多巴胺能机制间接增加谷氨酸信号传导（综述见Svenningsson等， 2005; Chartoff和Connery， 2014).

I总结，在本综述中讨论的滥用药物中，只有酒精直接与谷氨酸受体相互作用。本综述中讨论的其他滥用药物通过突触前和突触后机制间接改变谷氨酸的传播。在随后的章节中，我们将讨论使用药理学化合物阻断谷氨酸能传递对药物奖赏的行为测量的影响。

阻断谷氨酸能传递和药物奖励的行为测量

全身给药阻断谷氨酸盐传播的药理化合物减弱了滥用药物的增强作用（见表1） Table1）.1）。例如，NMDA受体拮抗剂的全身给药减弱了可卡因的自我给药（Pierce等， 1997; Pulvirenti等人， 1997; Hyytiä等人， 1999; 艾伦等人， 2005; Blokhina等人， 2005; 但另见Hyytiä等人， 1999），酒精（谢尔顿和巴尔斯特， 1997）和尼古丁（Kenny等， 2009）。此外，NMDA受体拮抗剂的全身给药减弱了可卡因和酒精诱导的CPP（Cervo和Samanin， 1995; 比亚拉和科特林斯卡， 1999; Boyce-Rustay和Cunningham， 2004; Maldonado等人， 2007）以及尼古丁诱导的ICSS阈值降低（Kenny等， 2009）。总之，上述研究支持NMDA受体在可卡因，尼古丁和酒精的奖赏效应中的作用。有趣的是，NMDA受体拮抗剂的全身给药增加了海洛因的自我给药。然而，在三小时自我管理会议的第一个小时内观察到海洛因自我管理的增加，这表明海洛因自我管理的增加可能是为了弥补海洛因的奖励效应的减少（Xi和斯坦 2002）。或者，与可卡因，尼古丁和酒精相比，NMDA介导的谷氨酸盐传递可能在海洛因的增强作用中具有不同的作用。将需要使用渐进比例计划的进一步工作，以确定NMDA受体阻断是否增加或减少海洛因的奖赏效果。总之，可以得出结论，NMDA受体拮抗剂的全身给药通常会削弱滥用药物的奖赏效果。

表1

谷氨酸能传递的药理学操作对药物奖赏行为测量的影响.

有趣的是，一些动物研究表明NMDA受体具有自身的有益效果（Carlezon和Wise， 1993）。进一步在人类中，NMDA受体拮抗剂诱导类似精神病的状态（Malhotra等， 1996）。但是，在某些NMDA受体拮抗剂中，精神病作用较不明显或什至不存在，并且已经批准NMDA受体拮抗剂在人类中使用。例如，FDA已经批准了一种非竞争性NMDA拮抗剂美金刚（Memantine）用于治疗阿尔茨海默氏病（Cummings， 2004）。有趣的是，临床研究报告说，美金刚降低了人类受试者吸烟和静脉注射海洛因的积极主观影响（Comer和Sullivan， 2007; 杰克逊等人， 2009）。相反，高剂量的美金刚增加了可卡因对人体的主观影响（Collins等， 1998）。 Acamprosate是FDA批准的用于治疗酒精使用障碍的药物，通过阻断NMDA介导的谷氨酸传递来减少谷氨酸能传递（Rammes等， 2001; Mann等人， 2008; 但是看Popp和Lovinger， 2000）。在动物中，阿坎酸减弱了酒精和可卡因的奖赏效果（Olive等， 2002; McGeehan和Olive， 2003a）。最后，另一种称为氯胺酮的非竞争性NMDA拮抗剂，尚未得到FDA的批准，在治疗严重抑郁症患者方面显示出前景（综述见Coyle和Laws， 2015）。总之，上述药物表明NMDA受体是未来药物开发的可行靶标。

NMDA介导的谷氨酸传递可以使用其他方法破坏。一种这样的方法可以是使用亚单位选择性NMDA受体拮抗剂，例如ifenprodil，其对NMDA受体的NR2B亚基具有选择性。给予ifenprodil不会减少口服酒精自我给药或酒精诱导的CPP（Yaka等， 2003）。然而，尚未系统地解决特定NMDA受体亚基在奖励其他滥用药物的影响方面的作用。目前，缺乏NMDA亚单位特异性药理配体阻碍了对药物奖赏中由不同亚基组成的NMDA受体的作用的系统评估。通过操纵NMDA受体的甘氨酸位点，也可以降低NMDA介导的谷氨酸传递。甘氨酸是激活NMDA受体所需的共激动剂，并且与NMDA受体的甘氨酸位点结合的部分激动剂的给药减少了可卡因的自我给药（Cervo等人， 2004）和尼古丁（Levin等， 2011）。此外，ACPC是NMDA受体甘氨酸位点的部分激动剂，可减少可卡因和尼古丁诱导的CPP（Papp等， 2002; 杨等人， 2013).

通过阻断AMPA受体减少离子型介导的谷氨酸传递减弱了可卡因的自我给药（Pierce等， 1997）和酒精（斯蒂芬斯和布朗， 1999）。此外，AMPA受体的激活促进了海洛因诱导的CPP（Xu等， 2015）。总之，这些研究支持AMPA受体在药物奖励中的作用。托吡酯是FDA批准的抗癫痫药物，可减轻AMPA介导的谷氨酸转运（Gryder和Rogawski， 2003）。与该综述相关，与载体相比，托吡酯的施用减少了C57BL / 6J小鼠中的酒精消耗，进一步支持了AMPA受体在酒精增强作用中的作用。值得注意的是，在禁欲吸烟者中，托吡酯治疗增加了吸烟的主观影响。吸烟奖励效果的增强可能是由于吸烟者戒烟效果的增加（Reid等， 2007）。为支持这一假设，一项研究报告称，阻断AMPA受体可诱导尼古丁依赖性大鼠出现逆转性退缩样作用（Kenny等， 2003）。最近，一项初步研究报道，与安慰剂相比，托吡酯导致吸烟者戒烟率更高（Oncken等， 2014）。除了阻断AMPA受体外，托吡酯还可以通过其他机制起作用，包括阻断突触前电压门控钙和钠离子通道，在解释上述研究结果时必须牢记这一点（Rosenfeld， 1997）。考虑到滥用药物，尤其是精神兴奋剂，会严重影响AMPA受体的运输（Wolf， 2010令人惊讶的是，AMPA受体在药物奖励中的作用尚未得到广泛研究。针对特定AMPA受体亚基的未来研究可能有助于更好地理解AMPA受体在药物奖励中的作用。最近，FDA批准了一种非竞争性AMPA受体拮抗剂perampanel用于治疗癫痫。虽然尚未探索perampanel对药物奖赏的影响，但临床使用AMPA受体拮抗剂的批准表明AMPA受体可能是发现和开发针对药物奖励和药物治疗的药物的安全和可行的靶标。瘾。

通过mGlu受体阻断谷氨酸的传递也减弱了滥用药物的奖赏效果。阻断mGlu1受体减弱酒精诱导的CPP（Kotlinska等， 2011）。尚未探索mGlu1受体在其他滥用药物的奖赏效应中的作用。使用mGlu5受体阴性变构调节剂MPEP或MTEP通过mGlu5受体阻断谷氨酸的传递减弱了可卡因的自我给药（Tessari等， 2004; 肯尼等人， 2005; Martin-Fardon等人， 2009; 凯克等人， 2014），尼古丁（Paterson等， 2003; 帕特森和马库， 2005; Liechti和Markou， 2007; Palmatier等人， 2008），酒精（Olive等， 2005; 施罗德等人， 2005; Hodge等人， 2006; Tanchuck等人， 2011）和海洛因（van der Kam等人， 2007）。此外，使用上述化合物阻断mGlu5受体减弱了可卡因和尼古丁诱导的CPP（McGeehan和Olive， 2003b; 赫齐希和施密特， 2004; Yararbas等人， 2010）。总之，上述研究表明，mGlu5介导的谷氨酸传递介导了可卡因，尼古丁，酒精和海洛因的有益效果。

另一方面，并非所有研究都与mGlu5受体在药物奖励中的作用一致。例如，使用负变构调节剂MPEP或MTEP阻断mGlu5受体分别对尼古丁和可卡因诱导的CPP没有影响（Herzig和Schmidt， 2004; Veeneman等人， 2011）。相反，另一项研究发现mGlu5阴性变构调节剂MPEP促进了可卡因，尼古丁和海洛因诱导的CPP（van der Kam等， 2009a; Rutten等人， 2011）。此外，MPEP是由大鼠自我给药，并在大鼠单独给药时诱导CPP（van der Kam等， 2009b）。这些研究结果表明MPEP可能具有自身的有益特性，这可能促进了可卡因，尼古丁和海洛因诱导的CPP。令人惊讶的是，当腹膜内给药时，MPEP提高了大脑奖赏阈值，表明MPEP诱发了厌恶状态（Kenny等， 2005）。这些相互矛盾的发现可能是由于研究之间的方法学差异，例如所用动物的菌株，MPEP的剂量，给药方式（静脉内与腹膜内），用于评估奖励的模型（CPP与ICSS），以及CPP模型本身。最后，MPEP可以通过去甲肾上腺素转运蛋白和mGlu4受体等其他靶点起作用（Heidbreder等， 2003; Mathiesen等人， 2003）。需要进一步的工作来了解mGlu5受体在滥用药物的奖励效应中的作用。

如前所述，II组（mGlu2 / 3）和III组（mGlu7和mGlu8）mGlu受体的激活降低了谷氨酸的传递。相应地，mGlu2 / 3激动剂LY379268的施用减少了可卡因的自我给药（Baptista等， 2004; Adewale等人， 2006; Xi等人， 2010），尼古丁（Liechti等， 2007）和酒精（Bäckström和Hyytia， 2005; Sidhpura等人， 2010）。使用NAAG肽酶抑制剂进一步提高N-acetylaspartylglutamate（NAAG），mGlu2 / 3受体的内源性激动剂，减少可卡因自我给药和可卡因诱导的脑奖励阈值降低（Xi等， 2010）。总之，这些研究表明mGlu2 / 3受体在可卡因，酒精和尼古丁的增强作用中具有重要作用。但LY379268还减弱了食物自我给药的剂量，减轻了尼古丁的增强作用（Liechti等， 2007）。因此，mGlu2 / 3激动剂的作用不是药物奖赏的特异性。此外，LY379268激活mGlu2和mGlu3受体。为了区分这两种mGlu受体的作用，开发了mGlu2选择性配体。 MGlu2受体阳性变构调节剂（PAMs）减少了可卡因和尼古丁的自我给药，但不是食物自我给药（Jin等， 2010; Sidique等人， 2012; Dhanya等人， 2014）。此外，使用mGlu2拮抗剂（LY2）阻断mGlu341495受体促进了酒精摄入（Zhou et al。， 2013）。这些数据共同支持mGlu2受体在药物奖励中的作用。相反，mGlu3受体在药物奖励中的作用需要进一步探索。未来mGlu2和mGlu3受体的选择性配体的可用性将有助于更好地理解mGlu2和mGlu3受体在药物奖励中的功能。

通过激活mGlu7受体阻断谷氨酸的传递减弱了可卡因的自我给药（Li et al。， 2009）和酒精诱导的CPP（Bahi等， 2012）。 mGlu7受体在尼古丁和海洛因奖励中的作用仍有待研究。同样，mGlu8受体的激活减弱了酒精的自我给药，这表明这些受体参与了尼古丁的增强作用（Bäckström和Hyytia， 2005）。 mGlu8受体在其他滥用药物的奖赏效应中的作用尚未得到探索。

谷氨酸转运也可以通过谷氨酸转运蛋白GLT-1的活化和/或上调来降低。施用GLT-1活化剂可降低可卡因诱导的CPP（Nakagawa等， 2005）。此外，在两瓶选择范例中反复给予头孢曲松，减少酒精消耗（Sari等， 2011）。头孢曲松诱导的酒精消耗减弱是由NAcc和前额皮质（PFC）中GLT-1的上调介导的。此外，GPI-1046的施用减少了酒精消耗，优先选择P-大鼠，可能是由于NAcc中的GLT-1上调（Sari和Sreemantula， 2012）。施用5-甲基-1-烟酰基-2-吡唑啉（MS-153）后，P大鼠的酒精消耗也减少（Alhaddad等， 2014b）。这种MS-153诱导的酒精消耗减弱可能是由于包括NAcc，杏仁核和海马在内的几个脑部GLT-1和/或xCT（胱氨酸 - 谷氨酸交换剂的轻链）的上调所致（Alhaddad等。， 2014b; Aal-Aaboda等人， 2015）。此外，这些研究还表明，MS-153介导的上调是由p-Akt和NF-kB途径的激活介导的。总之，这些研究结果表明，有效清除突触谷氨酸有助于降低可卡因和酒精的奖赏效果。

还可以通过操纵谷氨酸释放和通过神经胶质细胞摄取来调节谷氨酸转移。使用，激活胱氨酸 - 谷氨酸交换剂 N - 乙酰半胱氨酸，增加突触外谷氨酸水平。出奇， N- 乙酰半胱氨酸减弱大鼠尼古丁的自我给药（Ramirez-Niño等， 2013）。报告发现的一个可能的解释是，由突触引起的突触外谷氨酸水平的增加 N- 乙酰半胱氨酸反过来刺激突触前mGlu2 / 3受体，然后减少突触谷氨酸释放（Moussawi和Kalivas， 2010).

减弱谷氨酸盐传递的另一种方法是阻断位于突触前谷氨酸末端的钙离子通道。这些降低突触前谷氨酸释放的药物可用于减轻滥用药物的奖赏效果。加巴喷丁是FDA批准的抗癫痫药物，通过抑制电压门控钙通道的α2δ-1亚基，减少几种神经递质（包括谷氨酸盐）的释放（Gee等， 1996; 芬克等人， 2000）。全细胞膜片钳记录显示，加巴喷丁减弱了从可卡因经验动物获得的NAcc切片中的电刺激兴奋性神经传递（Spencer等， 2014）。此外，同样的研究表明，可卡因自我给药增加了NAcc中α2δ-1亚基的表达。此外，接触酒精，甲基苯丙胺和尼古丁后，大脑皮质中α2δ-1亚基的表达增加（Hayashida等， 2005; Katsura等人， 2006; Kurokawa等人， 2011）。最近的一项研究报道加巴喷丁减弱甲基苯丙胺诱导的CPP（Kurokawa等， 2011）。然而，尚未直接评估加巴喷丁或其他α2δ-1亚单位拮抗剂对其他滥用药物的奖赏效应的影响。另一种FDA批准的抗癫痫药物拉莫三嗪也能减少突触前谷氨酸终端的谷氨酸释放（坎宁安和琼斯， 2000）。在大鼠中，拉莫三嗪减弱了可卡因诱导的脑奖赏阈值的降低（Beguin等， 2012）。但是，拉莫三嗪的这种作用是在单独给药时提高脑奖励阈值的剂量下观察到的，这表明拉莫三嗪可能在动物中诱导了厌恶状态。尽管如此，在临床试验中，拉莫三嗪并未改变可卡因的主观影响（Winther等， 2000）。拉莫三嗪对其他滥用药物的奖赏效应的影响尚未得到系统的探索。尽管如此，必须记住，除了抑制谷氨酸释放外，拉莫三嗪还有其他作用机制（Yuen， 1994).

总之，越来越多的证据表明，阻断谷氨酸传播的化合物会减弱滥用药物的奖赏效果。离子型和mGlu受体都参与调节不同滥用药物的奖赏效应。更好地理解III类代谢型受体在药物奖赏中的作用是必要的，并且可能因为这些受体的良好药理学配体变得可用。

未来方向：谷氨酸和药物奖励

突触外空间中的胶质细胞是调节谷氨酸传递和神经元通讯的关键因素（Scofield和Kalivas， 2014）。因此，神经胶质功能的调节可能能够减弱滥用药物的奖赏效果。为了支持这一假设，在选择性培育的酒精偏好大鼠的两瓶选择范例中，给予ibudilast（神经胶质细胞调节剂）减少酒精摄入量，这表明它降低了酒精的增强作用（Bell等， 2015）。尽管ibudilast对海洛因奖赏效果的影响尚未得到评估，但ibudilast减轻了吗啡诱导的CPP，并且在吗啡给药后增加了NAcc多巴胺（Hutchinson等， 2007; Bland等人， 2009）。 ibudilast的作用机制尚不完全清楚，目前尚不清楚ibudilast如何改变谷氨酸的传播。还有待确定ibudilast是否可以影响其他滥用药物（如可卡因和尼古丁）的奖赏效果。然而，通过影响神经胶质细胞的功能来调节滥用药物的奖赏效果可能是一个关键的未来策略。

同样令人感兴趣的是谷氨酸受体直接或通过信号转导途径与离子通道（例如钙通道）和其他神经递质如5-羟色胺，多巴胺和GABA的受体交叉对话（Kubo等， 1998; Cabello等人， 2009; Molinaro等人， 2009）。因此，通过利用谷氨酸和非谷氨酸受体或离子通道之间形成的异源寡核苷酸复合物来减少谷氨酸盐传递以减少滥用药物的奖赏效应的一种方法（Duncan和Lawrence， 2012）。最近的一项研究报道了mGlu2受体和5HT之间的交叉对话_2C 受体（González-Maeso等， 2008）。的确，封锁了5HT_2C NAcc中的受体减弱可卡因诱导的可卡因经历的动物中谷氨酸水平的增加（Zayara等， 2011）。类似地，有证据表明mGlu5受体和腺苷A之间存在相互作用_2A 受体（Ferre等， 2002）。给予腺苷A._2A 受体拮抗剂减弱了mGlu5受体激动剂给药后观察到的纹状体谷氨酸水平的增加（Pintor等， 2000）。总之，这些研究表明谷氨酸信号传导可以通过非谷氨酸受体进行操作。然而，仍然需要做很多工作来理解谷氨酸受体与非谷氨酸受体的相互作用，并且不知道这些受体复合物是否可以被操纵以减弱滥用药物的奖赏效果。

像酒精和可卡因这样的滥用药物会增加与奖励相关的大脑区域中某些microRNA（miRNA）的表达（Hollander等， 2010; 李等人， 2013; Tapocik等人， 2014）。事实上，操纵miRNA的表达可以减弱可卡因和酒精的奖赏效果（Schaefer等， 2010; 巴希和德雷尔， 2013）。 miRNA还调节谷氨酸受体的表达和功能（Karr等， 2009; Kocerha等人， 2009）。此外，一些miRNA，如miRNAs-132和212，受mGlu受体特异性调节，但不受离子型受体的调节（Wibrand等， 2010）。因此，未来的研究可能需要探索是否可以通过操纵调节谷氨酸能信号传导的miRNA来减弱滥用药物的有益效果。然而，必须谨慎，因为操纵miRNA表达可能影响多个靶标的功能，并且可能不限于谷氨酸信号传导（Bali和Kenny， 2013).

人类的药物成瘾经常是由青春期的药物消费引起的。事实上，在人类中，成人和青少年的奖励处理方式不同（Fareri等， 2008）。同样，一些研究报告了成人和青少年大鼠滥用药物的奖赏效果的差异（Philpot等， 2003; Badanich等人， 2006; Zakharova等人， 2009; Doherty和Frantz， 2012; Schramm-Sapyta等人， 2014; Lenoir等人， 2015）。此外，性别影响人类的毒瘾（Rahmanian等， 2011; Bobzean等人， 2014; Graziani等人， 2014）以及动物滥用药物的有益效果（Lynch和Carroll， 1999; Russo等人， 2003a,b; 托雷斯等人， 2009; Zakharova等人， 2009）。此外，与雌性大鼠相比，酒精对男性的基础谷氨酸水平有不同的影响（Lallemand等， 2006, 2011）。然而，尚未系统地探讨年龄和性别（单独或联合）对谷氨酸在药物奖励中的作用的影响。未来的研究涉及年龄和性别对谷氨酸传播和药物奖励的影响，这将加强我们对谷氨酸在药物成瘾中的作用的理解。

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与药物奖励相关的特定大脑区域的滥用和谷氨酸传播药物

滥用药物的有益效果是由中脑边缘多巴胺能神经元介导的，其起源于VTA并且投射到几个边缘和皮质部位，例如NAcc，杏仁核和前额皮质（PFC）。在这些区域中，NAcc是源自VTA的多巴胺能神经元的主要末端区域。全身使用可卡因，尼古丁，酒精和海洛因会增加NAcc中的多巴胺水平（Di Chiara和Imperato， 1988; Wise等人， 1995a,b; Doyon等人， 2003; Kosowski等人， 2004; D'Souza和Duvauchelle， 2006; D'souza和Duvauchelle， 2008; 霍华德等人， 2008; D'Souza等， 2011）。这种药物诱导的中脑皮质边缘多巴胺能神经元活动增加被假设为调解所有滥用药物的奖赏效果，包括尼古丁，可卡因，酒精和海洛因（Wise， 1987; Koob， 1992b; Koob和Volkow， 2010; Salamone和Correa， 2012）。有趣的是，通过全身给予谷氨酸受体配体阻断谷氨酸能传递减弱了可卡因和尼古丁诱导的NAcc多巴胺的增加（见表 Table2）.2）。 VTA和NAcc都接受广泛的谷氨酸过敏传入。因此，下一节将描述滥用药物对VTA和NAcc中谷氨酸能传递的影响。此外，我们将讨论药理学操纵谷氨酸在VTA和NAcc中传播对药物奖赏的影响。虽然其他大脑区域的谷氨酸盐传播也可能与奖励有关，但在本次审查中，我们将讨论限制在VTA和NAcc。

表2

谷氨酸转运药物操纵对药物诱导伏隔核多巴胺水平升高的影响体内微透析.

VTA

VTA接受来自不同边缘，皮质和皮质下细胞核的广泛谷氨酸能输入，例如杏仁核，PFC，外侧缰核，外侧下丘脑，腹侧苍白球，内侧隔膜，七叶原核和纹状体末端的腹外侧核（Geisler和Zahm）， 2005; 盖斯勒和智者， 2008; Watabe-Uchida等人， 2012）。 VTA多巴胺能神经元也接受脑干结构的谷氨酸能神经投射，如中脑桥网状结构，晚期背侧蒂，脑桥脑肌核，楔形核，正中缝和上丘（Geisler和Trimble， 2008）。这些谷氨酸能输入可调节VTA多巴胺能神经元的爆发，从而调节药物诱导的奖赏效应（Taber et al。， 1995; 奥弗顿和克拉克， 1997）。此外，谷氨酸受体拮抗剂直接注入VTA可减少尼古丁诱导的NAcc多巴胺增加（Schilstrom等， 1998; 傅等人， 2000).

滥用药物和VTA谷氨酸水平

滥用药物对VTA谷氨酸水平的影响如表所示 Table3.3。可卡因给药增加了无可卡因和经验动物的VTA谷氨酸水平。在可卡因经历的动物中，在与可卡因的有益效果相关的剂量下观察到可卡因诱导的VTA谷氨酸水平增加（Kalivas和Duffy， 1998; 张等人， 2001）。相反，在可卡因幼稚的动物中，与可卡因经验的动物相比，谷氨酸的增加是短暂的并且不那么明显（Kalivas和Duffy， 1995; 张等人， 2001）。重复可卡因暴露后谷氨酸释放的促进是由D1受体信号的上调介导的，并且通过阻断D1多巴胺受体而减弱（Kalivas和Duffy， 1998; Kalivas， 2009）。与上述研究一致，在可卡因经验动物中可卡因自我给药后观察到VTA谷氨酸水平增加，但在具有盐水自我给药经验的未经可卡因的动物中观察不到（You et al。， 2007）。然而，可卡因经历的动物中VTA谷氨酸水平的增加是短暂的，并且在整个可卡因自我管理期间都没有看到。有趣的是，在自我给予生理盐水后，观察到可卡因经历的动物的VTA谷氨酸水平增加，这表明VTA谷氨酸释放可能与可卡因的预期有关并且由可卡因相关线索诱导（Wise， 2009）。有趣的是，在经过可卡因经历的动物体内注射可卡因甲基碘后，也观察到VTA谷氨酸水平增加，甲基碘不会穿过血脑屏障（Wise等， 2008）。这些数据支持这样的假设，即与可卡因相关的外周相互作用可能足以使VTA谷氨酸释放。然而，需要进一步的工作来确定在施用可卡因和/或可卡因相关线索后观察到的VTA谷氨酸水平的变化是否是由VTA的相似或不同脑输入的激活引起的。

表3

滥用药物对特定脑区谷氨酸水平的影响.

根据可卡因对VTA谷氨酸水平的影响，使用尼古丁后观察到VTA谷氨酸水平增加体内微透析（Fu et al。， 2000）。然后，Fu及其同事观察到VTA谷氨酸水平的增加，其剂量高于观察尼古丁有益效果所需的剂量。最近，一项研究报告使用静脉注射尼古丁（0.03 mg / kg）后VTA谷氨酸水平短暂升高体内伏安法（勒努瓦和基亚特金， 2013）。与可卡因和尼古丁相比，酒精给药不会导致药物天然酒精偏好大鼠的VTA谷氨酸水平增加（Kemppainen等， 2010）。解剖学上，VTA可分为前VTA和后VTA（Sanchez-Catalan等， 2014）。最近的一项研究报道了雌性Wistar大鼠后VTA对不同剂量酒精的双相谷氨酸反应（Ding et al。， 2012）。与未接受酒精的动物的基线相比，低剂量（0.5 g / kg; ip）的酒精导致谷氨酸水平显着增加。另一方面，高剂量（2 g / kg; ip）的酒精导致VTA谷氨酸水平的延迟降低。重要的是，在经历过酒精的动物中施用攻击剂量的2 g / kg（ip）的酒精也导致VTA谷氨酸水平降低。 Kemppainen等人的调查结果存在差异。（2010）和丁等人。（2012）研究可能是由于方法学上的差异，例如VTA中探针的定位和两项研究中使用的大鼠（酒精偏爱与Wistar大鼠）的应变。

与可卡因相比，海洛因的自我管理并没有改变海洛因经验动物的VTA谷氨酸水平（Wang等， 2012）。然而，同一项研究还报道，在海洛因经历的动物中自我给予盐水导致VTA谷氨酸水平增加。总之，这些研究结果表明，VTA谷氨酸释放对海洛因相关线索有反应，但受到海洛因本身的抑制。这里必须提到的是，自我管理的海洛因对经历过海洛因的动物的VTA谷氨酸水平的影响是在一次灭绝会议之后完成的，这可能会改变对海洛因奖励的期望。总之，可卡因，尼古丁和酒精给药增加了VTA谷氨酸水平。接下来，将讨论阻断VTA谷氨酸传递对滥用药物的奖赏效果的影响。

VTA谷氨酸能传递和药物奖励的行为测量

通过抑制离子型谷氨酸受体阻断VTA中的谷氨酸能传递降低了滥用药物的奖赏效果（见表 Table4）.4）。例如，VTA中的NMDA或AMPA或两种受体的阻断减弱了尼古丁（Kenny等， 2009）和酒精自我管理（Rassnick等， 1992; Czachowski等人， 2012）。此外，VTA中NMDA和AMPA受体的联合阻断减弱了可卡因诱导的CPP（Harris和Aston-Jones， 2003）。有趣的是，与对照相比，阻断VTA中AMPA受体增加了海洛因的自我管理（Xi和Stein， 2002; Shabat-Simon等人， 2008）。海洛因自我给药的增加是通过较高的海洛因剂量（0.1 mg / kg / inf）观察到的，这通常导致较少的自我给药反应。根据这种反应模式，实际上假设观察到的海洛因自我管理的增加是由于海洛因的增强作用减少。有趣的是，Shabat-Simon等人。（2008）显示前VTA中的AMPA受体，而不是后VTA，介导观察到的对海洛因自我给药的影响。总体而言，AMPA受体在VTA中对海洛因增强作用的作用尚不清楚，需要采用渐进比例计划进一步研究，该计划测量动物用于输注海洛因的动机。总之，通过VTA中的离子型受体传递谷氨酸可以调节酒精，可卡因，尼古丁和可能的海洛因的有益效果。

表4

特定脑部颅内给药后药物操纵谷氨酸能传递对药物奖赏的影响.

通过VTA中的代谢型受体阻断谷氨酸能神经传递也减弱了滥用药物的奖赏效果。例如，通过激活mGlu2 / 3受体或阻断mGlu5受体阻断VTA中谷氨酸的传递，减少了尼古丁的自我给药（Liechti等， 2007; D'Souza和Markou， 2011）。在这些研究中，mGlu2 / 3激动剂或mGlu5阴性变构调节剂的显微注射均指向后VTA。有趣的是，VTA中mGlu5受体的阻滞也削弱了食物的自我管理（D'Souza和Markou， 2011）。因此，VTA中的mGlu5受体似乎介导天然和药物奖励的增强作用。此外，必须指出的是，mGlu受体在可卡因，酒精和海洛因增强作用中的作用尚未得到探索。此外，动物自我管理可卡因和酒精直接进入后VTA，但不进入前VTA（Rodd等， 2004, 2005）。尚未确定谷氨酸在前VTA或后VTA中对可卡因和酒精增强作用的作用。

未来方向：VTA异质性，药物奖励和谷氨酸传播

过去十年的研究表明，VTA多巴胺能神经元由不同的亚型组成，基于它们的输入，不同的解剖学投影，分子和电生理特征（Margolis等， 2006, 2008; Lammel等人， 2011, 2012, 2014）。尽管VTA中的大多数神经元是多巴胺能的，但大约2-3％的神经元是谷氨酸能的，并且不表达在多巴胺能神经元和GABA能神经元中看到的标记物（Nair-Roberts等， 2008）。然而，这些源自VTA的谷氨酸能神经元在药物诱导的奖赏中的确切作用尚不清楚。此外，VTA中的一些多巴胺能神经元共表达酪氨酸羟化酶和VGLUT2，并可能在各自的末端位点共同释放谷氨酸和多巴胺（Tecuapetla等， 2010; Hnasko等人， 2012）。事实上，光遗传学研究表明，中脑多巴胺能神经元投射到NAcc而非背侧纹状体，共同释放谷氨酸作为神经递质（Stuber等， 2010）。目前尚不清楚滥用药物是否对多巴胺能神经元有任何优先作用，与仅释放多巴胺的神经元相比，NACA和其他末端区域共同释放多巴胺和谷氨酸。此外，有趣的是观察共同释放谷氨酸和多巴胺的多巴胺能神经元的药物诱导的放电模式是否与仅释放多巴胺的多巴胺能神经元不同。有趣的是，最近的一项研究表明，可卡因增加了多巴胺的传递，但减弱了NAcc中谷氨酸的传递（Adrover等， 2014).

对VTA多巴胺能神经元的谷氨酸能输入以特定方式组织。例如，来自PFC项目的输入到VTA多巴胺能神经元上投射回PFC而不是其他大脑区域如NAcc（Carr和Sesack， 2000）。此外，来自特定脑区的谷氨酸能投射差异地影响具有不同电生理学特性的多巴胺能神经元。例如，来自下丘脑外侧的谷氨酸能输入激发显示长时间动作电位波形的VTA多巴胺能神经元，但抑制显示短时波形的VTA多巴胺能神经元（Maeda和Mogenson， 1981）。此外，从PFC到VTA多巴胺能神经元的谷氨酸能输入在调节可卡因诱导的行为反应中起关键作用（Pierce等， 1998）。然而，需要进一步探索不同谷氨酸能输入对VTA多巴胺能神经元在滥用药物的奖赏效应中的特定作用。未来的研究将使用光遗传学方法或谷氨酸受体的神经元特异性遗传缺失来解决这个问题。

伏隔核

与VTA一样，NAcc从PFC，杏仁核，海马和丘脑核中获得广泛的谷氨酸能突起（Brog等， 1993）。谷氨酸也可以通过表达VGLUT的VTA多巴胺能神经元与NAcc中的多巴胺共同释放（Hnasko等， 2012）。这些输入一起提供空间和背景信息，确定分配给刺激的注意力程度，抑制冲动行为，以及调节对刺激的动机和情绪反应。因此，NAcc在决策过程中起着关键作用，以获得药物奖励。在解剖学上，NAcc大致分为核心和壳子细分（Zahm和Brog， 1992据报道，NAcc贝壳调解了滥用药物的奖励效果（Di Chiara， 2002).

滥用药物和NAcc谷氨酸盐水平

在使用各种滥用药物后，已经报告了未经药物治疗和药物治疗的动物中NAcc谷氨酸水平的增加（见表 Table2）.2）。运用体内微透析，可卡因后未经药物处理的动物中已报道NAcc谷氨酸水平增加（Smith等， 1995; Reid等人， 1997），尼古丁（Reid等， 2000; Kashkin和De Witte， 2005; Lallemand等人， 2006; 刘等人， 2006）和酒精管理（Moghaddam和Bolinao， 1994; 塞利姆和布拉德伯里， 1996; Dahchour等人， 2000）。再次，可卡因和酒精后的NAcc谷氨酸水平增加的剂量高于产生奖赏效果所需的剂量。事实上，在产生有益效果的剂量下，在未经药物治疗的动物中给予可卡因和酒精后谷氨酸水平没有变化（Dahchour等， 1994; 塞利姆和布拉德伯里， 1996; 张等人， 2001; Miguéns等人， 2008）。谷氨酸可能具有神经毒性并导致细胞死亡（Choi， 1988）。因此，响应于高药物剂量的谷氨酸的增加可能表明神经毒性作用而不是奖赏效果。研究表明，在给予有益剂量的可卡因后，研究未发现谷氨酸水平升高的一个可能原因可能是由于体内微透析技术。最近使用具有更快时间分辨率的伏安法进行的研究能够在静脉内自我施用有益剂量的可卡因后检测到NAcc中谷氨酸的短暂增加（Wakabayashi和Kiyatkin， 2012）。与未经药物治疗的动物相比，在经常用于评估可卡因和酒精的奖赏效果的剂量下，观察到可卡因和酒精给药后可卡因和酒精经历的动物中NAcc谷氨酸水平的增加（Pierce等， 1996a; 里德和伯杰， 1996; 张等人， 2001; Kapasova和Szumlinski， 2008; Miguéns等人， 2008; Suto等人， 2010; Lallemand等人， 2011）。这可能是由于突触前谷氨酸能终端的药物诱导的可塑性（Kalivas， 2009）。有趣的是，与经历过生理盐水的动物相比，经历过可卡因的动物的基础NAcc谷氨酸水平较低（Suto等， 2010）。此外，同样的研究表明，可卡因自我给药与可卡因给药相比，对训练自我给予可卡因的大鼠的NAcc谷氨酸水平产生相反的影响。可卡因自我给药增加可卡因经历的大鼠中的NAcc谷氨酸水平。相反，在可卡因相关线索的存在下，可卡因的联合给药使可卡因经历的大鼠中的NAcc谷氨酸水平降低至基线以下。总之，这些数据表明，可卡因奖励对操作行为的预期会影响可卡因诱导的谷氨酸水平。

值得注意的是，高剂量的酒精会导致NAcc谷氨酸水平下降（Moghaddam和Bolinao， 1994; Yan等人， 1998）。这种减少可能是由于酒精介导的GABA能抑制突触前谷氨酸末端的增加。酒精对NAcc谷氨酸水平的影响可以通过动物对酒精的行为敏感性来确定。例如，酒精对未经药物治疗的大鼠的NAcc谷氨酸水平具有相反的作用，因为它们对酒精的行为影响具有高敏感性和低敏感性（Dahchour等， 2000）。对酒精行为影响敏感度低的大鼠表现出NAcc谷氨酸水平升高，而对酒精敏感的大鼠则表明NAcc谷氨酸水平降低（但也见Quertemont等， 2002）。与这些研究结果一致，在酒精经历的小鼠中也观察到酒精对NAcc谷氨酸水平的不同影响，其对酒精的行为影响具有不同的易感性（Kapasova和Szumlinski， 2008）。因此，酒精诱导的谷氨酸释放可以通过确定对酒精依赖的易感性的遗传基础来确定。

还报道了酒精对基于性别的谷氨酸盐传播的不同影响（Lallemand等， 2011）。例如，使用一种模仿青少年狂饮的模型，Lallemand等。（2011）报道了经历过酒精的雄性大鼠而非雌性大鼠的NAcc中酒精诱导的谷氨酸水平升高。这里必须强调的是，慢性酒精暴露显着提高了女性的基础谷氨酸水平，但不是雄性大鼠。据报道，不同物种（包括大鼠）的酒精代谢性别差异（Sutker等， 1983; Iimuro等人， 1997; 罗宾逊等人， 2002）。目前尚不清楚雄性和雌性大鼠之间酒精代谢的差异是否可以解释酒精对NAcc谷氨酸水平的差异，并且需要确定酒精对基础谷氨酸水平的这种差异效应的确切机制。同样，慢性尼古丁暴露后男性和雌性大鼠的基础谷氨酸水平也存在差异（Lallemand等， 2006, 2011）。需要进行研究以确定慢性可卡因暴露后谷氨酸释放是否存在性别依赖性差异。

与上述药物相反，给药海洛因不会增加未经药物治疗的大鼠的NAcc谷氨酸水平。事实上，研究人员表明，海洛因给药后，NAcc谷氨酸水平略有下降（不显着）（Lalumiere和Kalivas， 2008）。相反，在未经药物治疗的大鼠中注射急性吗啡会增加NAcc谷氨酸水平。然而，在海洛因自我管理期间，在腹侧苍白球的NAcc下游观察到谷氨酸水平的增加（Caille和Parsons， 2004）。总体而言，海洛因对NAcc谷氨酸水平的影响尚不清楚。

有趣的是，海洛因相关线索已被证明可以增加NAcc核心中的谷氨酸含量（Lalumiere和Kalivas， 2008）。此外，在可卡因经验的动物中，提示预测可卡因可用性的线索会增加NAcc谷氨酸水平（Hotsenpiller等， 2001; Suto等人， 2010, 2013）。此外，NAcc核心中的谷氨酸水平在呈现预测可卡因不可用的线索时受到抑制（Suto等， 2013）。总之，这些数据表明NAcc谷氨酸水平可以通过预测可卡因的可用性或不可用性的线索来调节。然而，尚不清楚谷氨酸释放的时间分辨率（瞬时与持续），定位（突触与突触外）和谷氨酸能传入对NAcc响应药物和/或药物相关线索的活性是相似还是不同。未来的研究可能需要解决这些问题。

总之，与未经药物治疗的动物相比，反复接触滥用药物有助于药物诱导的NAcc谷氨酸水平增加。然而，需要做更多的工作来确定因素[例如，遗传因素，性别（男性与女性）的影响，位置（突触与突触外），时间分辨率（瞬态与持续），精确的谷氨酸能量输入激活]，这些因素可以影响响应于药物和/或药物相关线索，NAcc谷氨酸水平的变化。

NAcc谷氨酸能传递和药物奖励的行为测量

阻断NAcc中的谷氨酸神经传递对滥用药物的奖赏效果有不同的影响（见表 Table4,4，在下面讨论）。阻断NAcc中的NMDA受体降低了酒精自我给药和酒精诱导的CPP（Rassnick等， 1992; Gremel和Cunningham， 2009, 2010）。总之，这些研究表明，NADA中NMDA介导的谷氨酸传递介导了酒精的有益效果。

相比之下，使用竞争性NMDA受体拮抗剂LY235959阻止NMDA受体进入NAcc可以在固定比例的日程中增加尼古丁的自我给药（D'Souza和Markou， 2014）。这种效应在NAcc壳中特别是在NAcc核心中观察到。此外，注射到NAcc壳中的LY235959减少了食物自我给药，这表明LY235959的作用对尼古丁的增强作用是特异性的。此外，注射到NAcc壳中的LY235959以渐进比例方案增加尼古丁自我给药，表明阻断NMDA受体增加了自我给予尼古丁的动机。在将α7nAChR拮抗剂α-芋螺毒素ArIB局部输注到NAcc壳中后，在渐进比例增强方案下自我给予尼古丁的动机也增加，并且在将α7nAChR激动剂PNU282987注入NAcc壳后减少（Brunzell和麦金托什， 2012）。尼古丁与位于突触前谷氨酸能末端的α7nAChRs结合并增加谷氨酸能传递，并且α7nAChRs的阻断降低了谷氨酸的传递。根据上述发现，使用另一种竞争性拮抗剂AP-5阻断NAcc壳中的NMDA受体，导致在固定比率方案下可卡因自我给药增加（Pulvirenti等， 1992）。但是同样的研究表明，相同的NMDA受体拮抗剂在NAcc中对海洛因自我给药没有影响。总之，通过NAcc壳中的NMDA受体减少谷氨酸的传递增加了尼古丁和可卡因等兴奋剂的增强作用，但不会增加酒精和海洛因等抑制剂的作用。

在NAcc中注射NMDA受体拮抗剂后增加尼古丁增强作用的确切机制尚不完全清楚。一种可能的机制可能是NMDA受体拮抗剂抑制中等刺状神经元，将抑制性投射直接发送回VTA多巴胺能神经元（Kalivas， 1993）。换句话说，在NAcc中注射NMDA拮抗剂会增加VTA多巴胺能神经元的放电。这个假设需要在未来的研究中进行测试。有趣的是，已经证明大鼠可以直接在NAcc中自我管理竞争性和非竞争性NMDA拮抗剂（Carlezon和Wise， 1996）。总之，根据所研究的药物，阻断NADA中NMDA介导的谷氨酸传递可以对药物奖赏产生不同的影响。可能需要使用亚基特异性NMDA受体配体的未来研究来充分理解NAcc NMDA受体在药物奖赏中的作用。还需要研究解决负责NMDA介导的谷氨酸传播对尼古丁，可卡因，海洛因和酒精的增强作用的不同影响的机制。

令人感兴趣的是，缺乏对评估NAcc中AMPA受体阻断对药物奖赏的影响的研究。因此，尚不清楚NMDA受体阻断对药物奖赏的影响是否可以扩展到其他离子型受体介导的谷氨酸传递。 AMPA受体阻断很可能与NMDA受体阻断具有不同的作用，因为许多研究表明药物诱导的NMDA和AMPA受体表达和NAcc运输的差异（Lu等， 2003; 康拉德等人， 2008; 肯尼等人， 2009; Ortinski等人， 2013).

与上述NMDA受体阻断的作用相反，通过激活mGlu2 / 3受体阻断谷氨酸能传递或阻断NAcc壳中的mGlu5受体减弱了尼古丁和酒精的自我给药（Liechti等， 2007; Besheer等人， 2010; D'Souza和Markou， 2011）。因此，似乎NAcc中的离子型和mGlu传递可能对尼古丁的奖赏效应产生不同的影响。尚未研究通过NAcc中mGlu受体阻断谷氨酸能传递对可卡因和海洛因奖赏的影响。 NAcc中的MGlu1和mGlu5受体在酒精奖励中起重要作用。在NAcc中直接注射mGlu1阴性变构调节剂（JNJ-16259685）减弱了酒精的奖赏效果（Lum等， 2014）。此外，该研究表明，这些mGlu1介导的对酒精奖励的影响涉及支架蛋白本垒打和信号分子磷脂酶C.在NAcc中直接注射mGlu5受体阴性变构调节剂MPEP也降低了小鼠中酒精的消耗（Cozzoli等人。， 2012）。有趣的是，雄性酒精偏爱的P大鼠长期饮酒导致NAcc中xCT的表达下降，这表明操纵NAcc中的交换剂可能会改变酒精的奖赏效果（Alhaddad等， 2014a）。此外，基于全身施用调节谷氨酸传递的药物后获得的结果，有必要研究在NAcc中对胱氨酸 - 谷氨酸交换剂，GLT-1转运蛋白，mGlu8和mGlu7受体的药物奖赏中的作用的研究。

未来方向：NAcc异质性，药物奖励和谷氨酸传播

NAcc由与GABA和胆碱能中间神经元混合的中型多刺GABA能神经元（~90-95％）组成。中型多刺GABA能神经元投射到几个大脑区域，包括腹侧苍白球和VTA，它们负责获得奖励所需的行为活动（Haber等， 1990; Zahm和Brog， 1992）。如上所述，在解剖学上，NAcc可以分为内侧壳和外侧核（Zahm和Brog， 1992）。此外，基于多巴胺受体信号传导，纹状体中包括NAcc的中型多刺神经元被组织成表达D1样（包括D1和D5受体）或D2样（包括D2，D3和D4）受体（Gerfen， 1992）。如上所述，NAcc是源自VTA的多巴胺能神经元的主要末端。从PFC到NAcc的谷氨酸能输入终止于中型多刺GABA能神经元的树突，并与来自VTA的多巴胺能输入形成三联体（Sesack和Grace， 2010）。因此，不同累积子区域中不同的累积中型多刺神经元的活动受多巴胺和谷氨酸输入的调节。

体内在NAcc中记录单个神经元活动已经表明，在可卡因和尼古丁自我管理的不同阶段（预压杠杆，实际药物输注期间，杠杆按压期间），不同组的累积神经元被激活（Peoples等， 1999, 2004; Guillem和人民， 2011）。此外，与海洛因自我给药相比，大多数累积神经元对可卡因自我给药的反应不同（Chang等， 1998）。此外，在消耗自然和药物奖励期间，不同的累积神经元子集被激活（Carelli和Deadwyler， 1994; CARELLI， 2002）。然而，谷氨酸在药物自我给药期间对累积神经元的激发中的作用尚未得到解决。此外，尚未研究特定谷氨酸受体在药物诱导的累积神经元放电中的作用。了解NMDA-和非NMDA介导的谷氨酸信号在药物自我给药期间的累积神经元放电可以帮助我们更好地解释从上述不同药理学研究中获得的证据。

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使用遗传方法和药物奖励调节谷氨酸的传播

谷氨酸传递的遗传操作进一步加强了我们对离子型和mGlu受体在药物奖赏中的作用的理解。例如，位于小鼠VTA多巴胺能神经元上的NMDA受体的选择性敲除减弱了尼古丁诱导的CPP的获得（Wang等， 2010）。此外，与野生型小鼠不同，缺乏NR2A亚基的小鼠不会获得酒精诱导的CPP，支持NR2A亚基在酒精奖励中的作用（Boyce-Rustay和Holmes， 2006）。此外，VTA中GluR1的过量表达增加了可卡因自我给药的进展比例计划（Choi等， 2011）。换句话说，增加的AMPA受体介导的谷氨酸传递增加了自我施用可卡因的动机。同样的研究还表明，不增加PKA介导的磷酸化的突变形式的GluR1受体的表达降低了可卡因自我给药。总之，可以得出结论，AMPA受体通过PKA介导的途径促成可卡因的增强和激励作用。有趣的是，缺乏GluR1或GluR3 AMPA受体亚单位的小鼠与其各自的野生型小鼠相比，酒精消耗没有显示出差异，这表明这些亚单位对酒精的增强作用没有贡献（Cowen等， 2003; Sanchis-Segura等人， 2006）。最后，缺乏突触支架蛋白Homer 2b基因的小鼠表现出降低的酒精偏好和酒精诱导的CPP，这表明荷马2b蛋白参与酒精的增强作用（Szumlinski等， 2005）。荷马蛋白参与NMDA和mGlu5受体之间的相互作用。因此，删除荷马2b蛋白会降低谷氨酸的传递，这可能导致酒精的奖赏效应降低。

缺乏mGlu2受体的小鼠表现出增加的酒精消耗，从而支持mGlu2受体在酒精奖励中的重要作用（Zhou等， 2013）。与其野生型对应物相比，缺乏mGlu5受体的小鼠不能获得可卡因自我给药，这表明mGlu5受体在可卡因的增强作用中起关键作用（Chiamulera等， 2001）。有趣的是，与野生型小鼠相比，缺乏mGlu5的小鼠在两瓶选择模型中显示出酒精消耗减少（Bird等， 2008）。同样的研究还表明，mGlu5敲除小鼠以低剂量（1 g / kg）显示酒精诱导的CPP，这在野生型小鼠中无效。总之，mGlu5受体的敲除似乎增加了对酒精的敏感性。这些发现与mGlu5受体在醇的增强作用中的作用形成对比，如通过使用上述mGlu5阴性变构调节剂的药理学研究所报道的（谷氨酸能传递的阻断和药物奖励的行为测量）。这种差异可能是由于先天性操纵特定受体表达后发生的代偿性变化。与其野生型对应物相比，小鼠中mGlu4受体的敲除并未影响酒精消耗（Blednov等， 2004），因此表明mGlu4受体在酒精的增强作用中具有有限的作用。与对照组相比，在两瓶选择模型中，NAcc中mGlu7受体的病毒介导敲低增强了酒精诱导的CPP和酒精消耗（Bahi， 2013）。这些发现表明mGlu7受体的低表达促进了醇的增强作用。 MGlu7受体负调节谷氨酸传递，并且这些受体的表达降低促进谷氨酸传递并且可能促进酒精的增强作用。总体而言，涉及mGlu7受体的遗传研究的发现与上述药理学研究的结果一致（谷氨酸能传递的阻断和药物奖励的行为测量）。总之，遗传研究的结果证实了离子型和mGlu受体在药物奖励中的作用。有趣的是，人类可以发现谷氨酸受体中的遗传多态性是否会使个体更容易受到滥用药物和随后的药物成瘾的奖励效应的影响。

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结束语

总之，滥用药物的奖励效果在持续吸毒和药物成瘾的发展中起着至关重要的作用。多年来，在了解兴奋性神经递质谷氨酸在药物奖励中的作用方面取得了相当大的进展。本综述中讨论的滥用药物增加了VTA中的谷氨酸能传递并促进了中脑皮质素多巴胺能神经元的激活。值得注意的是，通过离子型和mGlu受体阻断谷氨酸的传递减弱了滥用药物的奖赏效果。此外，阻断与奖赏相关的脑区域中的谷氨酸盐传递，例如NAcc和VTA，同样会削弱药物奖励。最后，反复接触滥用药物会导致几个大脑区域的可塑性，包括导致药物成瘾发展的NAcc和VTA。总之，这些发现使谷氨酸盐传播成为开发用于治疗药物成瘾的药物的诱人目标。

谷氨酸的普遍分布使得靶向谷氨酸转移以降低药物奖励的增强效果非常具有挑战性。此外，这里必须强调的是，谷氨酸盐传递涉及许多其他生理功能，例如学习，记忆，正常行为的调节和自然奖励的增强效果。因此，需要开发选择性地减弱滥用药物的增强作用而不影响其他生理功能的药物。然而，正如本综述所述，FDA批准了几种减轻谷氨酸传播的药物，这表明谷氨酸盐传播仍然是药物开发的可行目标。事实上，靶向mGlu受体的药物处于几种CNS疾病的临床开发的各个阶段。总之，尽管人们已经了解了谷氨酸在药物奖励中的作用，但还需要做更多的工作来充分利用谷氨酸在药物奖励和成瘾方面的治疗潜力。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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致谢

这项工作得到了Bower，Bennet和Bennet Endowed主席研究奖的支持，该奖由俄亥俄州阿达的俄亥俄州北部大学（ONU）的Raabe药学院授予MD。作者还要感谢Drs。 Rachel Muhlenkamp和Nurith Amitai对手稿进行了深刻的评论。

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词汇表

缩略语

ACPC	1-氨基环丙烷羧酸
AMPA	氨基3羟基5甲基4-isoxazolepropionate /红藻氨酸
AP-5的	(2R） - 氨基-5-膦酰戊酸
AMN082	N,N' - 双（二苯基甲基）-1,2乙二胺
BINA	联苯 - 茚满酮A
CGP39551	(E） - （α）-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊烯酸乙酯
CPP	条件性位置偏爱
DNQX	6，7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮
3，4 DCPG	(R）-3,4-Dicarboxyphenylglycine
（+） - HA-966	- （+） - 3氨基1羟基吡咯2酮
GABA	γ-氨基丁酸
GLT	谷氨酸转运蛋白
ICSS	颅内自我刺激
L-701,324	7-Chloro-4-hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-2(1H） - 喹啉酮
LY37268	(1R,4R,5S,6R）-4-氨基-2-氧杂双环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸
LY235959	3S-[3α,4aα,6β,8aα])-decahydro-6-(phosphonomethyl)-3-isoquinolinecarboxylic acid
MK-801	(5R，10S） - （ - ） - 5-Methyl-10，11-dihydro-5H二苯[A，D] cylcohepten-5,10亚胺
的mGlu	代谢型谷氨酸
MPEP	2甲基6-（苯基乙炔基）吡啶
MTEP	3 - （（2甲基1,3噻唑4基）乙炔基）吡啶
NAAG	N-乙酰天冬氨酰谷氨酸
NACC	伏隔核
NMDA	N甲基d天冬氨酸
VTA	腹侧被盖区
XCT	胱氨酸 - 谷氨酸转运蛋白的轻链
PAM中	正变构调节剂
2-PMPA	2-（膦酰基甲基）戊烷-1,5-二酸
RO-25，6981	（ARβS基）-α-（4羟基苯基）-β-甲基4-（苯基甲基）-1哌啶丙醇
ZK200775	[[3, 4-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1(2H） - 喹喔啉基]甲基]膦酸。

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药物奖励中的谷氨酸能传递：对吸毒成瘾的影响（2015）

抽象

介绍