多巴胺调节谷氨酸能传递：关注帕金森病，亨廷顿病和成瘾性疾病（2015）

前细胞神经科学。 2015; 9：25。

在线发布2015 Mar 2。 DOI：  10.3389 / fncel.2015.00025

PMCID：PMC4345909

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抽象

多巴胺（DA）通过调节谷氨酸能输入在运动和认知功能以及奖励处理中起主要作用。 特别是在纹状体中，DA的释放迅速影响调节AMPA和NMDA受体的突触传递。 几种神经退行性和神经精神疾病，包括帕金森病，亨廷顿病和成瘾相关疾病，表现出谷氨酸和DA信号传导的失调。 在这里，我们将把注意力集中在纹状体电路中DA调节谷氨酸能传递的机制上。

关键词： 多巴胺，NMDA受体，AMPA受体，成瘾，帕金森病，亨廷顿病

介绍

多巴胺（DA）是一种儿茶酚胺，通过在运动和认知功能以及奖励处理中发挥重要作用而起神经调节剂的作用。

我们对DA传播的主要理解来自对中脑DA系统的研究，该系统包括黑质致密体（SNc-A9）和腹侧被盖区（VTA-A10）。 前者是黑质纹状体通路的起源，其中DA神经元投射到背侧纹状体并在控制精细运动功能中起重要作用。 相反，VTA内的DA神经元形成中间纹状通路，并向腹侧纹状体（或伏隔核，NaC）投射，在奖励处理中发挥重要作用（Paillé等， 2010; Tritsch和Sabatini， 2012). H在大脑中，DA能否塑造所有这些不同的功能？ 在两种电路中，DA充当神经调节剂，调节主要神经元上的谷氨酸能输入，从而控制纹状体输出。 超过95％的纹状体神经元由Medium Spiny Neurons代表 （MSNs; Kreitzer， 2009) 形成不对称突触与谷氨酸能突出和DA输入对称接触。 因此，DA神经元的活动和随后在突触间隙附近释放的DA迅速影响突触传递，内在兴奋性和树突整合。 （Tritsch和Sabatini， 2012），部分解释了大脑中DA的不同功能。 重要的是，DA可通过对MSNs的收敛作用调节谷氨酸能传递，通过作用于位于谷氨酸能输入上的突触前的D2-R或通过调节GABA能和胆碱能中间神经元的兴奋性输入。

I有趣的是，一些神经退行性和神经精神疾病，包括帕金森病，亨廷顿病和成瘾相关疾病，表现出纹状体内谷氨酸和DA信号传导的失调。 在这篇综述中，我们将把注意力集中在黑质纹状体和中间纹状体电路中DA调节谷氨酸能传递的机制上（图 （Figure11).

图1  

Nigrostriatal和Mesostriatal电路。 对黑质纹状体和中间纹状电路的兴奋输入的矢状图。

黑质纹状电路

SNc的DA神经元投射到背侧纹状体。 该结构主要由MSN组成，MSN根据其轴突投射和DA受体表达分为两个群体。

  • 含有DA受体型1（D1R）的MSN形成直接途径并将其轴突送至基底神经节的GABA能输出核， t他是Globus Pallidus（GPi）和Substantia Nigra pars reticulata（SNr）的内部部分，后者又将其发送到丘脑的运动核心。
  • 含有DA受体型2（D2R）的MSN构成间接途径，并将其轴突送至Globus Pallidus（GPe）的外部区段，后者又转向亚丘脑核（STN）的谷氨酸能神经元。 然后STN神经元将它们的轴突发送到基底神经节输出核（GPi和SNr），在那里它们在抑制性输出神经元上形成兴奋性突触。

激活直接和间接途径会对运动产生相反的影响：

  1. 直接通路的激活使丘脑皮质突起失去作用并导致促进运动的皮质前运动回路的激活。
  2. 间接途径的激活反而抑制丘脑皮质投射神经元减少前运动驱动和抑制运动（Kreitzer和Malenka， 2008).
  • 有趣的是，这个模型最近受到挑战，并且已经提出这两种途径在结构上和功能上相互交织（Dunah和Standaert， 2001; Calabresi等人， 2014).

通过作用于D1R或D2R，DA不同地调节直接和间接途径的活性，所述途径既控制纹状体中MSN的兴奋性又控制不同谷氨酸能输入的突触可塑性。 背部纹状体上的大多数谷氨酸能传入神经源起于皮质和丘脑。 虽然皮质纹状体感染可能带有运动和认知信息，但是丘脑纹状体传递信息可以获得奖励显着性和清醒感。 （Huerta-Ocampo等人， 2014）。 尽管如此，皮质纹状体和丘脑纹状体终端与D1和D2 MSN形成突触接触，并且它们的输入的收敛表明它们类似地参与MSN的激活。

已发现这些途径中的深刻功能差异， 表明突触功能的输入依赖性差异（Smeal等， 2008）。 需要进一步的研究来研究直接和间接纹状体通路的输入分离及其功能意义。

Mesostriatal电路

该电路起源于VTA，其中DA神经元投射到腹侧纹状体的D1和D2 MSN。 尽管D1和D2 MSN在腹侧纹状体中的存在已经确立，但是有一些证据表明来自NAc的投射可能不像背侧纹状体那样分离。 事实上，已经证明，D1和D2 MSN都投射到腹侧苍白球，而D1 MSN也可以直接投射到VTA（Lu等， 1998; 周等人， 2003; 史密斯等人， 2013）。 尽管有这些差异， 众所周知，NAc中的D1和D2 MSN具有不同的电生理特性 （Paillé等人， 2010; Pascoli等人， 2011b, 2014b）并对VTA刺激做出不同反应（Grueter等， 2010; Paillé等人， 2010）。 尽管D1和含有MSN的D2明显分离，但应该提到的是存在少量包含D1R和D2R的神经元（Matamales等， 2009).

与黑质纹状体电路类似，DA调节并整合来自前额皮质，杏仁核和海马的谷氨酸能突触输入。 有趣的是，已经在D1和D2 MSN的不同兴奋性输入中描述了不同形式的突触可塑性，这表明特定奖励相关的行为结果需要与DA信号一致的特定神经元活动模式（Paillé等， 2010; Pascoli等人， 2014b).

DA受体和信号通路

DA传递由鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联受体（GPCR）介导。 它们是代谢型受体，具有与G蛋白偶联的七个跨膜结构域，其导致第二信使的形成和后续信号级联的激活或抑制。 尽管到目前为止已经克隆了五种不同的DA受体，但可以根据它们的结构和药理学特性将它们分为两个主要群体：（a）刺激cAMP产生的D1样受体（D1和D5）; （b）降低细胞内cAMP水平的D2样受体（D2，D3和D4）。 D1样和D2样受体在相反方向上调节cAMP浓度的能力，以及下游信号转导的能力取决于它们与特定G蛋白的相互作用。

D1样受体是大脑中表达最高的DA受体，主要位于前脑内，与D2样家族相比，具有高度保守的序列 （Tritsch和Sabatini， 2012）。 DA与D1样受体的结合导致腺苷酸环化酶活性的增加和随后的cAMP水平升高。 该途径诱导蛋白激酶A（PKA）的激活和不同底物的磷酸化以及诱导即时早期基因表达，这有助于整体D1R反应（Beaulieu和Gainetdinov， 2011）。 DARPP-32（DA和cAMP调节的磷蛋白，32kDa）是由DA激活的研究最多的PKA底物之一，并提供了在多巴胺能神经元上整合信息的机制（Svenningsson等， 2004）。 通过蛋白磷酸酶-1（PP-1）的控制，DARPP-32调节神经元兴奋性以及谷氨酸能传递。 cAMP / PKA / DARPP-32通路的激活确实增加了L型Ca2 +通道的开放，促进了MSN向更高水平的兴奋性转变（Vergara等， 2003）。 同时，该途径的激活促进AMPAR和NMDAR的磷酸化，提供了通过DA信号传导直接控制谷氨酸能传递的机制（Snyder等， 1998, 2005).

D2R激活后有多种调节作用。 首先，这些受体与Gi / o蛋白偶联，它们的活化负面调节cAMP信号传导，减少下游蛋白（PKA靶）的磷酸化，如DARPP-32。 同时，通过Gβγ亚基激活D2R抑制L型Ca.2+ 通道并激活G蛋白偶联的内向补偿钾（K+）通道（GIRK）导致神经元兴奋性降低，DA的合成和释放减少（Kebabian和Greengard， 1971）。 此外，D2R也位于影响谷氨酸释放的兴奋性输入和纹状体中的ChaT中间神经元上，这有助于减少Ach释放（Surmeier等， 2007).

有趣的是，与D1R相比，DA对D2R的亲和力较低，指出在强直或阶段性DA释放期间对直接和间接途径的不同影响。 实际上，有人建议相位释放激活D1R以促进边缘输入，而强力释放双向激活PFC输入上的D2R（Floresco等， 2003; Goto和Grace， 2005; Goto等人， 2007）。 重要的是要考虑DA的不同影响改变接收DA输入的大脑区域的功能。 实际上，对这些区域的兴奋性输入的DA调节改变在许多神经障碍的病理生理学中起重要作用（Goto等， 2007).

NMDAR和AMPAR的DA调制

DA通过在不同水平起作用来调节谷氨酸能突触的功能。 经典观点表明DA可以调节离子型谷氨酸受体的活性，减少AMPAR诱发的反应和增加NMDAR诱发的反应 （Cepeda等， 1993; Levine等人， 1996; Cepeda和Levine， 1998; 格雷厄姆等人， 2009）。 特别地，D1R的激活通常导致NMDAR依赖性电流的增强，而D2R的激活诱导AMPAR依赖性应答的减少。 这种观点在纹状体中具有关键相关性，其中多巴胺能末端在MSN脊柱的颈部形成突触接触，而头部接受来自谷氨酸能终端的输入（Surmeier等， 2007).

有趣的是，皮质纹状体突触中的NMDAR显示出特殊的特征。 事实上，即使GluN2B代表在这个大脑区域表达的主要调节亚基（Dunah和Standaert， 2001），已经提出GluN2A-但不含GluN2B的NMDARs诱导突触传递的抑制，其不涉及皮质纹状体神经元的激活，但它在MSN突触中是相当介导的NMDAR（Schotanus和Chergui， 2008a）。 有趣的是，最近的报道表明GluN2A和GluN2B亚基在纹状体MSN中差异性地促进谷氨酸能传递（Paoletti等， 2008; Jocoy等人， 2011）。 虽然GluN2A的遗传缺失或药理学阻断增加了D1R介导的NMDAR依赖性反应的增强，但GluN2B的抑制降低了这种增强，表明它们各自功能的平衡。 此外，已显示GluN2A亚基主要贡献于D1-MSN中的NMDA应答，而GluN2B亚基更多地参与D2R细胞中的NMDA应答（Paoletti等， 2008; Jocoy等人， 2011).

一些研究已经研究了D1R刺激对突触膜上NMDAR亚基运输的影响。 D1R的药理活化增强NMDARs表面水平（Hallett等， 2006; Paoletti等人， 2008）和通过刺激酪氨酸激酶Fyn在突触体膜组分中的NMDAR定位（Dunah等， 2004; 唐等人， 2007）。 更详细地，已经显示用D1R激动剂（SKF38393）治疗导致含GluN2A的NMDAR显着减少并伴随脊柱头宽度的增加（Vastagh等， 2012）。 有趣的是，用GluN2A拮抗剂（NVP-AAM077）和D1R激动剂共同治疗皮质纹状体切片增加了单独用SKF38393观察到的树突棘头宽度的增加。 相反，GluN2B拮抗剂（ifenprodil）阻断D1激活诱导的任何形态学效应（Vastagh等， 2012）。 然而，仍然需要进一步研究以全面了解GluN2A-的具体作用 vs。 GluN2B含有NMDARs在纹状体MSNs中调节树突棘形态。

在D1R-和D2R阳性细胞中表达EGFP的BAC转基因小鼠（Valjent等， 2009）最近已被用于仔细分析直接和间接途径中MSNs的DA依赖性调节（Cepeda等， 2008）。 与先前的研究一致，D1R依赖性谷氨酸诱发反应的调节与直接途径神经元的激活相关。 相反，D2R依赖性谷氨酸诱发反应的减少是间接途径特异性的（André等， 2010）。 此外，最近和先进的工具，如光遗传学和复杂的钙2+ 成像显示D2受体的激活通过突触前调节谷氨酸释放减少NMDAR诱导的反应（Higley和Sabatini， 2010).

值得注意的是，一些描述D1R和NMDAR共存于纹状体MSN突触的研究表明两种受体系统之间可能存在直接的分子相互作用（Kung等， 2007; Heng等人， 2009; Kruusmägi等人， 2009; Jocoy等人， 2011; Vastagh等人， 2012）。 Lee等人最初提出了这两种受体之间的直接相互作用。 （2002），显示D1R与NMDAR的GluN1 / GluN2A亚基的共免疫沉淀。 这种相互作用不是静态的，而是通过D1R激活而减少（Lee等人， 2002; Luscher和Bellone， 2008）。 此外，通过干扰肽破坏D1R与含GluN2A的NMDAR的相互作用足以诱导NMDAR电流的调节，从而表明该受体 - 受体结合在NMDA-传递中的直接作用（Lee等， 2002; 布朗等人， 2010）。 然而，问题更复杂，因为在纹状体神经元和转染的HEK293细胞中，D1R直接与GluN1亚基相互作用形成组成型寡聚复合物，其通过GluN2B亚基的存在而募集到质膜（Fiorentini等， 2003）。 此外，这种相互作用消除了D1R内化，这是一种通常在激动剂刺激时发生的关键适应性反应（Fiorentini等， 2003).

最近的研究应用高分辨率单纳米粒子实时成像技术来研究D1R和NMDAR在海马突触中的动态相互作用的作用（Ladepeche等， 2013a）。 通过干扰肽预防D1R和GluN1之间的物理相互作用能够完全消除D1R的突触稳定，从而表明D1R通过需要与NMDAR相互作用的机制动态保留在谷氨酸能突触中（Ladepeche等， 2013a）。 此外，D1R / NMDAR复合物的破坏通过受体的快速侧向重新分布增加NMDAR突触内容，并有利于长期突触增强（Ladepeche等， 2013b）。 特别是，D1R激活减少了D1R / GluN1在突触周围位点的相互作用，并允许NMDARs横向扩散到突触后密度，在那里它们支持诱导长期增强（LTP; Argilli等， 2008; Ladepeche等人， 2013b).

D2型DA受体也与NMDAR相互作用。 在突触后密度下，D2Rs通过GluN2B亚基的C末端结构域与NMDAR形成特异性复合物（Liu等， 2006）。 有趣的是，可卡因（i）对DA的刺激增强了D2R / GluN2B的相互作用; （ii）减少CaMKII与GluN2B的结合; （iii）降低GluN2B（Ser1303）的CaMKII依赖性磷酸化; （iv）抑制MSNs中NMDA受体介导的电流（Liu et al。， 2006).

DA还可以调节AMPAR的活性，从而减少AMPAR诱发的反应（Cepeda等， 1993; Levine等人， 1996; Cepeda和Levine， 1998; Bellone和Lüscher， 2006; Engblom等人， 2008; Mameli等人， 2009; 布朗等人， 2010）。 在培养的神经元中进行的早期研究表明，纹状体MSN中D1R的激活促进了PKA对AMPAR的磷酸化以及电流幅度的增强（Price等， 1999）。 D2Rs拮抗剂可增加Ser1中GluR845的磷酸化，而不会影响Ser831的磷酸化（Håkansson等， 2006）。 使用选择性D2R拮抗剂依替必利可观察到相同的效果。 相反，D2R激动剂喹吡罗降低了Ser1的GluR845磷酸化（Håkansson等， 2006）。 DA受体的调节也能够调节突触膜上的AMPAR运输。 特别是，D1R激动剂治疗导致AMPA受体亚单位表面表达增加（Snyder等， 2000; 高等人， 2006; Vastagh等人， 2012).

DA调节突触可塑性

DA在调节突触强度的长期变化中起重要作用。 纹状体中最具特征性的突触可塑性形式之一是长期抑郁症（LTD）。 在背侧和腹侧纹状体中，这种形式的可塑性需要伴随mGluR5和电压门控钙通道的活化，并且它通过内源性大麻素（eCB）的释放来表达。 eCB逆行作用于其CB受体并降低谷氨酸释放的可能性（Robbe等， 2002; Kreitzer和Malenka， 2005).

有趣的是，t他的LTD形式取决于D2R的激活但是，是否仅在谷氨酸能输入到背侧纹状体的间接途径的MSN上表达是否有争议。 事实上，虽然eCB-LTD首次在背部纹状体的D2R MSN中被表征（Kreitzer和Malenka， 2007），这种形式的可塑性已经在BAC转基因小鼠的直接和间接途径的D1R和DR2纹状体神经元中进行了描述（Wang等， 2006）。 在不表达D2R的MNS突触中表达这种形式的LTD的一种可能的解释是，在两种细胞类型中，LTD诱导的D2R依赖性不是直接的，而是取决于胆碱能中间神经元中D2R的激活（王等人， 2006).

对背侧和腹侧纹状体MSN的兴奋性输入的长时程增强（LTP）的特征较少，目前可获得的信息更具争议性 与纹状体LTD相比，因为不同的实验室用于诱导这种形式的可塑性的各种方案。 在背侧纹状体中，对D1 MSN的LTP诱导依赖于D1R，而在D2 MSN中，相同形式的突触可塑性需要激活腺苷A2R（Shen等， 2008; Pascoli等人， 2014a）。 在直接和间接途径中，D1R和A2R的激活以及NMDAR的伴随激活导致参与LTP表达的DARPP-32和MAPK的磷酸化（Calabresi等， 1992, 2000; 克尔和威肯斯， 2001; Surmeier等人， 2014）。 在腹侧纹状体中，高频刺激（HFS）协议诱导一种形式的LTP，其依赖于D1R的激活但不依赖于D2R（Schotanus和Chergui， 2008b）。 有趣的是，之前的研究表明，D1和D2拮抗剂都表明LTP受损 这种形式的LTP取决于DA浓度（李和考尔， 2004）。 最近一项使用细胞鉴定的研究报告说，虽然在D1和D2 MSN中均诱导了HFS-LTP，但这种形式的LTP仅在直接途径中被可卡因处理阻断（Pascoli等， 2011b）。 作者描述了该LTP的诱导和表达机制，据报道其为NMDA和ERK途径依赖性。 未来的研究需要研究LTP在间接途径中的潜在机制，并以输入特异性方式表征这种形式的突触可塑性。

通过分析背侧纹状体中的尖峰时间依赖性可塑性（STDP）的机制，已经解决了DA在控制纹状体可塑性中的作用。 在D1和D2 MSN中，突触可塑性遵循Hebbian规则。 当突触后尖峰跟随突触活动（正时间）时确实诱导了LTP，而当顺序颠倒时（负时间）则有利于LTD。 与其他突触相比，在背侧纹状体中，DA在确定突触可塑性的迹象中起重要作用。 在直接途径中，只有当D1受到刺激时，正时间才会产生LTP，否则会导致LTD。 相反，当D1R未被刺激时，负定时诱导LTD。 在间接途径中，当突触后尖峰随后是突触刺激时，D2信号对于LTD是必需的。 当D2R被阻断并且A2R被刺激时，相同的配对方案诱导LTP（Shen等， 2008). 因此，背侧纹状体中的DA调节确保双向突触可塑性遵循Hebbian规则。 需要进一步调查以确定这些规则是否适用于所有谷氨酸能输入和腹侧纹状体tOO。

帕金森病

帕金森病（PD）的病理生理学与黑质致密体（SN）的DA释放神经元的广泛退化有关，DA的损失到达纹状体投射神经元（Obeso等， 2010）。 黑质纹状体多巴胺能通路的退化导致纹状体神经元电路的显着形态和功能变化，包括皮质纹状体谷氨酸能突触结构的修改（Sgambato-Faure和Cenci， 2012; Mellone和Gardoni， 2013）以及随之而来的纹状体突触可塑性的丧失（Calabresi等， 2014）。 一项非常优雅的研究证明了DA去神经支配对纹状体和纹状体癫痫MSNs连通性的不对称性（Day等， 2006）。 特别是，DA耗竭导致纹状体上MSNs的树突棘和谷氨酸能突触的显着减少，但不会导致纹状体的MSNs（Day等， 2006).

最近显示，不同程度的DA去神经支配差异地影响两种不同和相反形式的皮质纹状体突触可塑性的诱导和维持（Paillé等， 2010）。 不完全（大约75％）的黑质去神经支配不会影响MSN中的皮质纹状体LTD，然而其被完全损伤所消除。 该结果表明，这种形式的突触可塑性需要较低的DA临界水平。 相反，不完全DA去神经支配显着改变了MSN中LTP的维持，证明了这种形式的突触可塑性在早期运动帕金森病症状中的关键作用（Paillé等， 2010）。 在两个不同的PD Shen等人的模型中。 （2008）表明，在表达D2R的MSN中，LTP不仅通过通常的配对方案诱导，而且还通过已知诱导LTD的有效方案诱导。 相反，在表达D1R的MSN中，通常诱导LTP的方案产生对CB1受体阻断敏感的稳健形式的LTD（Shen等人， 2008）。 直接与间接途径中的神经活动之间的不平衡已被指示为PD中观察到的严重运动缺陷的主要事件（Calabresi等， 2014）。 在PD的模型中，eCB介导的LTD不存在，但通过用D2R受体激动剂或eCB降解抑制剂治疗来挽救（Kreitzer和Malenka， 2007因此，表明eCB介导的间接途径突触抑制作为控制PD运动行为的关键参与者。

据报道，MSNs突触的NMDAR亚基组成的改变可以维持这种可塑性表达的改变（Sgambato-Faure和Cenci， 2012; Mellone和Gardoni， 2013）。 已知NMDAR的特征在于MSN中的GluN2A和GluN2B调节亚基，其中GluN2B是最丰富的（Dunah和Standaert， 2001）。 值得注意的是，纹状体MSN中突触NMDAR GluN2A / GluN2B亚基比率的变化与PD大鼠模型中观察到的运动行为异常相关（Picconi等， 2004; Gardoni等人， 2006; Mellone和Gardoni， 2013）。 特别是，与假手术大鼠相比，在相同样本中没有GluN2A改变的情况下，来自完全损伤的6-OHDA大鼠的突触部分中GluN2B的水平特异性降低（Picconi等人， 2004; Gardoni等人， 2006; Paillé等人， 2010）。 此外，在PD的6-OHDA模型中，具有黑质纹状体途径的部分损伤（约75％）的大鼠显示突触中GluN2A免疫染色的显着增加，而没有任何GluN2B的修饰（Paillé等， 2010）。 总体而言，这些数据表明在PD的实验大鼠模型中在DA去神经支配的不同阶段的MSN突触处的GluN2A / GluN2B比率增加。 因此，干扰GluN2A和支架蛋白PSD-95之间的相互作用的细胞渗透性肽能够降低含有GluN2A的NMDAR的突触水平并且拯救MSN中的生理NMDAR组成和突触可塑性（Paillé等人。 ， 2010）。 此外，通过全身施用SKF1刺激D38393R使NMDAR亚基组成正常化并改善早期PD模型中的运动行为，从而在DA受体和NMDAR的特定亚组与运动表现之间建立关键联系（Paillé等， 2010).

总而言之，新出现的病理生理图片显示，从疾病进展过程中不同程度的DA去神经支配可以动态调节从皮层到纹状体的谷氨酸能信号强度（图 （Figure2）.2）。 事实上，皮质纹状体突触可塑性的双向变化受到影响内源性DA水平和纹状体NMDAR组装的黑质去神经支配程度的严格控制（Sgambato-Faure和Cenci， 2012).

图2  

帕金森病和亨廷顿病中谷氨酸能突触的分子和功能变化。 该动画片阐述了生理性谷氨酸能皮质纹状体突触（左图）以及DA和NMDA的分子和功能改变。 ...

亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是舞蹈病，认知能力下降和精神障碍。 大脑中DA和DA受体水平的改变导致HD的临床症状（Spokes， 1980; Richfield等人， 1991; 加勒特和苏亚雷斯达席尔瓦 1992; van Oostrom等人， 2009）。 特别是，DA信号传导的时间依赖性修饰与谷氨酸能突触活动的双相改变相关（Cepeda等， 2003; Joshi等人， 2009; André等人， 2011a）。 与此双相活动一致，格雷厄姆等人。 （2009）证明HD小鼠模型中对NMDAR依赖性兴奋性毒性的易感性与其症状阶段的严重性相关。 一方面，与野生型动物相比，早期HD小鼠显示出对兴奋毒性NMDAR依赖性事件的增强的敏感性。 另一方面，老的症状性HD小鼠对NMDA依赖性神经毒性更具抵抗力（Graham等， 2009).

纹状体MSN的功能障碍和丧失代表了该疾病的主要神经病理学特征（Martin和Gusella， 1986）。 尽管解释HD中MSNs选择性变性的机制尚未得到解决，但有几篇报道将多巴胺能和谷氨酸能传递的异常功能与纹状体MSNs死亡的诱导相关联（Charvin等， 2005; 范和雷蒙德， 2007; 唐等人， 2007).

一些研究报道了死后HD脑中纹状体中D1R和D2R的减少（Joyce等， 1988; Richfield等人， 1991; Turjanski等人， 1995; 铃木等人， 2001）。 此外，HD小鼠模型中描述了D1R和D2R在纹状体中的密度和功能的显着改变（Bibb等， 2000; Ariano等人， 2002; Paoletti等人， 2008; André等人， 2011b）。 在敲入HD纹状体细胞中进行的研究表明突变亨廷顿蛋白通过激活D1R而不是D2R来增强纹状体细胞死亡（Paoletti等， 2008）。 特别是，用NMDA预处理增加了D1R诱导的突变体而非野生型细胞的细胞死亡，因此表明NMDAR可增强HD纹状体细胞对DA毒性的易感性（Paoletti等， 2008）。 有趣的是，异常的Cdk5活性参与了HD纹状体细胞对DA和谷氨酸输入的增强敏感性（Paoletti等， 2008）。 与这些数据一致，Tang等人。 （2007）报道谷氨酸和DA协同作用诱导Ca升高2+ 信号和诱导HD小鼠MSNs凋亡。 同样，这些效果是由D1R选择性介导的，而不是由D2Rs介导的（唐等人， 2007）。 然而，已经提出了D2R在介导MSN变性中的作用（Charvin等， 2005, 2008因此，提出D1R和D2R的激活可能有助于谷氨酸/ DA依赖性毒性的假设。 最近，André等人。 （2011b）表明，在早期阶段，谷氨酸释放增加到D1R细胞上，而它在HD小鼠中未改变到D2R细胞上。 值得注意的是，在晚期，谷氨酸传递仅降低到D1R细胞上。 总体而言，该研究表明D1R细胞比D2R细胞发生更多变化，无论是在症状前和症状年龄。 最后，与本研究一致，Benn等人。 （2007）表明D2R阳性细胞的百分比不随表型或年龄而改变。 然而，必须考虑到这些结果与早期研究明显不一致，表明D2R在HD中具有更高的脆弱性（Reiner等， 1988; Albin等人， 1992）。 因此，需要进一步研究以完全表征和理解DX中的D1R与D2R改变。

NMDAR的突触与突触外定位的变化对于HD中的神经元存活也是至关重要的（Levine等， 2010）。 特别是，在不同的HD动物模型中已经描述了含有纹状体GluN2B的NMDAR的选择性增加以及突触外NMDAR信号传导的早期增加（Zeron等人， 2004; Milnerwood等人， 2010）。 此外，含有GluN2B的NMDAR介导的兴奋毒性加剧了敲入HD模型中的选择性MSNs变性（Heng等， 2009).

DA和谷氨酸交叉似乎也在HD动物模型中观察到的异常突触可塑性中起关键作用。 在HD的R6 / 2小鼠模型中，背侧纹状体中的DA依赖性LTP而非LTD减少（Kung等人， 2007; 数字 Figure2）.2）。 有趣的是，用HDN动物模型观察到的LTP缺陷和短期可塑性通过D1R激动剂SKF38393（Dallérac等人， 2011).

瘾

中脑皮质系统中谷氨酸能突触的药物诱发突触可塑性主要与成瘾行为有关 （Luscher和Bellone， 2008）的VTA的DA神经元是成瘾药物可以改变大脑回路的收敛点 （布朗等人， 2010）。 药物诱发的突触可塑性已被表征为单次注射成瘾药物后VTA 24 h的DA神经元的兴奋性输入（Ungless等， 2001; Bellone和Lüscher， 2006; Mameli等人， 2007; 袁等人， 2013）。 有趣的是，它是由D1 / D5Rs和NMDARs的激活诱导的（Ungless等， 2001; Argilli等人， 2008并且通过插入含有GluN3A的NMDAR来表达它（Yuan等， 2013）和缺乏AMPAR的GluA2（Bellone和Lüscher， 2006）。 此外，已经表明，可卡因在VTA中诱导的谷氨酸能受体的重新分布取决于可卡因对DA转运蛋白（DAT）的作用，并且DA神经元活性本身足以诱导谷氨酸能突触的药物诱发的突触可塑性（Brown等人， 2010）。 VTA中的D1信号传导对于这些适应性是必需的，这表明VTA中DAergic / glutamatergic信号传导的收敛在突触水平上修改电路。

有趣的是，VTA中谷氨酸能传递的重新分布允许在NAc中表达药物诱发的可塑性以及随后的成瘾行为。 实际上，在VTA的DA神经元中选择性地缺失GluN1会消除NAc中可卡因诱发的可塑性（Engblom等， 2008并防止恢复自我管理（Mameli等， 2009).

在NAc中，可卡因暴露后DA和谷氨酸的收敛通过促进某些谷氨酸能输入的AMPAR运输而导致成瘾行为。 早期研究发现D1R刺激通过PKA激活增加GluA1表面表达，促进NMDA依赖性突触可塑性（Sun et al。， 2005, 2008; 高等人， 2006）。 最近，已证实AMPAR贩运药物诱发的突触可塑性的作用及其与行为适应的联系。 实际上，已经显示缺乏GluA2（GluA1同源）AMPAR的插入在可卡因渴望和可卡因自我给药之后，在兴奋性输入中对NAc中的MSNs进行了培养（Conrad等， 2008; 李等人， 2013; Ma等人， 2014; Pascoli等人， 2014b; 数字 Figure3）.3）。 尽管这些研究显示了Ca的细胞和输入特异性存在一些差异2+ 渗透性AMPAR插入，去除这些受体是一种有效的方法来恢复成瘾行为（Loweth等， 2014; Pascoli等人， 2014b）。 一总之，这些研究表明，成瘾行为的表达取决于DA /谷氨酸信号的收敛以及随之而来的兴奋性突触传递的功效和质量的变化。

图3  

在可卡因寻求期间突触改变谷氨酸能突触。 该动画片阐述了生理性谷氨酸能皮质纹状体和海马三叉神经突触（左图）以及兴奋性突触到MSNs的突触改变。 ...

哪些是药物成瘾中NAc中谷氨酸和DA系统之间相互作用的潜在机制？ 许多研究表明，可卡因诱导的不同行为和分子反应依赖于调节ERK通路活性和控制基因表达，可塑性和行为的D1R-NMDAR相互作用。 （Girault等， 2007; Bertran-Gonzalez等人， 2008; Pascoli等人， 2014a）。 有趣的是，可卡因诱导的ERK途径激活仅限于D1 MSN，并且取决于D1和NMDAR的伴随激活。 此外，可卡因诱导的ERK信号传导的直接阻断阻止了条件性位置偏爱的表达（CPP; Valjent等， 2000），运动致敏（Valjent等， 2006）和药物诱发的突触可塑性（Pascoli等， 2011b; 卡希尔等人， 2014）。 为了证实DA /谷氨酸相互作用在可卡因诱导的ERK活化中的作用，还显示间接抑制ERK途径阻断成瘾行为。 可卡因激活酪氨酸激酶Fyn，通过GluN2B的磷酸化，加强Ca2+ 通过NMDAR流入并激活ERK信号传导。 有趣的是，Fyn的抑制抑制了可卡因诱导的ERK活化，而含GluN2B的NMDAR的抑制损害了运动致敏和CPP（Pascoli等， 2011a）。 此外，D1 / GluN1下游途径的封锁虽然保留了个体信号，但阻断了D1诱导的Ca增强作用。2+通过NMDAR和ERK激活涌入。 结果，行为敏感受损（Cahill等， 2014).

结论

DA和谷氨酸受体之间的功能性相互作用调节大脑中令人难以置信的多种功能，并且当它们异常时，它们会导致许多中枢神经系统疾病。 特别是，DA和谷氨酸受体之间的整合串扰在运动控制，认知和记忆，神经退行性疾病，精神分裂症和成瘾行为中起关键作用。 因此，本综述中描述的大量研究旨在了解协调谷氨酸和DA受体功能的分子和功能机制。 希望完全了解帕金森病，亨廷顿病和成瘾相关疾病中谷氨酸和DA信号传导失调的完整知识，可以代表识别和建立这些脑疾病新型治疗方法的第一步。

利益冲突声明

作者声明，研究是在没有任何可被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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