伏隔核谷氨酸能可塑性在药物成瘾中的作用（2013）

抽象

谷氨酸和药物成瘾

了解谷氨酸在药物恢复过程中的作用有助于理解为什么使用针对谷氨酸能系统的药物。 多巴胺能系统在伏隔核（NAc）水平上的活性可以介导强迫使用药物; 然而，谷氨酸能系统在NAc水平的活性主要控制药物消退后的复发。1,2 众所周知，从前额皮质（PFC）到NAc的电路中谷氨酸相关的塑性变化对于药物复发是必不可少的;2 神经胶质细胞调节这些电路 - 塑造谷氨酸能塑料的变化。2 此外，星形胶质细胞是神经胶质细胞，其主要通过半胱氨酸 - 谷氨酸交换剂（xCT）和谷氨酸转运蛋白1（GLT-1）的催化亚基的活性影响成瘾中的谷氨酸动力学。3–5 然而，进一步探索其他神经胶质细胞（如小胶质细胞和少突胶质细胞）在药物成瘾过程中的作用仍然是必要的。

另一方面，人们也认识到可卡因自我给药和戒断会增加α-氨基-1-羟基-1-甲基-3-异恶唑丙酸（AMPA）受体的谷氨酸受体亚基5（GluA4）的表面表达。并促进缺乏Ca的亚基GluA2的形成²⁺NAc中可渗透的AMPA受体（CP-AMPAR）; 阻断CP-AMPAR会降低渴望的表达。6–8 然而，进一步探索AMPA受体的亚基组成和跨不同阶段的修饰（药物天真，药物摄入，药物戒断和复发）是有用的，以便更好地理解NAc中的谷氨酸能塑性变化。

此外，已证实可卡因自我给药增加了NAc中的脑源性神经营养因子（BDNF）水平，并且这种BDNF的增加导致NAc中GluA1表面表达的暂时增加。9 此外，基于对海马的培养研究，BDNF可以改变树突和脊柱形态。10,11 然而，尚未探索BDNF在形态变化中的调节是否发生在NAc水平。

最近的研究对比了NAc的突触与突触外膜中AMPA受体亚基的分布。12 已知延长的可卡因戒断会增加NAc extrasynapses中磷酸化S845 GluA1的水平。13 还认为NAc中突触外代谢型谷氨酸受体2（GRM2）和代谢型谷氨酸受体3（GRM3）可影响药物复发。14 然而，在可卡因戒断和复发期间，还需要进一步研究以确定NAc中突触外AMPA受体（磷酸化S845 GluA1），GRM2和GRM3之间的相互作用。

可以接受的是，NAc中的多巴胺激动作用独立于谷氨酸诱导恢复。15 NAc中谷氨酸能和多巴胺能系统之间的相互作用点是Ca.²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMKII）。15 未来的研究可以探索靶向谷氨酸和多巴胺动力学的药物复发的综合治疗方法。 CaMKII可能成为进一步研究重点的潜在目标。

NAc是脊椎动物的大脑区域，位于基底前脑中，位于视前区域的前端。 NAc也存在于其他脊椎动物如啮齿动物中。16 NAc是成瘾药物的主要目标（例如，尼古丁，可卡因和安非他明）。 它分为两个主要功能区域：NAc壳（NAcs）和NAc核（NAcc）。16 NAcs包含与边缘系统和下丘脑的广泛连接。16 除了成瘾之外，NAc在奖励，恐惧，安慰剂效应，冲动，学习和攻击中起着相关作用。17,18

通过微透析进行的啮齿动物研究表明，在大鼠中注射海洛因，可卡因，尼古丁或酒精等成瘾药物后，NAc细胞外区域的多巴胺水平增加。1 多巴胺的这种增加与随后促进吸毒行为的增强效应有关。1 另一方面，人体功能成像研究表明，与成瘾药物相关的环境因素会释放NAc中的多巴胺。1 目前的综述主要围绕NAc水平的谷氨酸能系统与药物复发之间的关系; 然而，重要的是要区分NAc中的多巴胺动力学主要介导与强迫使用药物相关的大脑中的变化。 或者，NAc中的谷氨酸动力学主要在消退后介导寻求药物的行为。

据 精神疾病诊断和统计手册，4th版，文本修订版 （DSM-IV-TR），与药物摄入有关的一些症状是认知或情绪受损，焦虑，幻觉，妄想和癫痫发作。19 另一方面，物质依赖的基本特征是一组生理，传导和认知症状，表明个体继续使用该物质，尽管面临与物质有关的问题。 此外，物质依赖性的特征在于重复自我给药的模式。 这可以诱导耐受，戒断和强迫吸毒行为。19 根据DSM-IV-TR，物质依赖性的特征是七个主要标准。19 标准1是容差; 它被定义为增加物质数量以获得所需物质效果的必要性。19 容差因物质而异。

标准2a退出。 它由认知或生理伴随的功能失调的行为改变组成，这些改变是在受试者不断消耗的物质的身体水平下降之后触发的。19 由于厌恶的戒断症状，​​受试者可能消耗该物质以缓解或减轻症状（标准2b）。19 戒断症状因物质而异。

标准3是强制性物质使用的模式。 受试者可以更大量地或在比原计划更长的时间内服用该物质。19 标准4与减少或停止使用药物时的受试者失败有关。19 此外，受试者可花费相当多的时间来获得物质，消耗物质或减轻物质的影响（标准5）。19 标准6可以解释为主体无视社交，熟悉和与工作相关的活动，因为该实体已成为主体生活的中心。19 最后，标准7是该人继续使用该物质，尽管面临不利后果（心理或身体）。19

根据Kalivas和O'Brien，20 药物成瘾可以定义为对药物强化反应模式控制的改变。20 与持续药物寻求最相关的大脑回路主要由从PFC到NAc的投射组成，但也包括从杏仁核和海马到NAc的互补投射。20 具体而言，研究表明，杏仁核与可卡因寻求的线索诱导复发有关。 作者还表明，电刺激海马恢复了可卡因寻求行为。21,22

谷氨酸是大脑中主要且最丰富的兴奋性神经递质。 它是执行突触可塑性过程的基础，它允许有机体在环境中作出反应和生存。23,24 Kalivas等人对这些突触可塑性过程进行了广泛的综述。24 由谷氨酸能受体介导的突触可塑性在药物成瘾和其他疾病如左旋多巴诱导的运动障碍，神经性疼痛，精神分裂症和痴呆中起作用。23 大脑中的谷氨酸稳态及其失调分别与正常和异常的环境适应行为有关。24 除谷氨酸和多巴胺外，其他神经递质 - 如去甲肾上腺素和5-羟色胺 - 可以调节可卡因寻求行为的恢复。25,26

在更细胞水平上，成瘾的谷氨酸作用是神经元和神经胶质相互作用的结果，主要是在NAc水平。5 慢性药物摄入模式导致谷氨酸从PFC向NAc的释放中断，其随后影响NAc中的谷氨酸稳态，导致成瘾行为的增加，主要是复发。5,27 具体而言，谷氨酸稳态的这种破坏包括突触外谷氨酸浓度的降低，其随后导致突触前GRM2和GRM3的突触前音调降低。28 因为突触前GRM2和GRM3对谷氨酸突触前释放具有抑制作用，所以由于低谷氨酸周围突触水平导致的GRM2和GRM3的音调降低释放GRM2和GRM3的抑制作用。 因此，当在寻药行为期间PFC-NAc预测被激活时，它允许谷氨酸释放的增加。14

由于重复使用药物，突触前末端谷氨酸水平的改变增加了突触后末端AMPA受体的活化; 具体而言，已经显示，在可卡因自我给药和停药后，AMPA受体的GluA1的表面表达增加，因此，NAc中的突触后末端增强。6,7 此外，另一项相关研究15 发现当输注腺相关病毒1-GluA10-C1载体导致含GluA99的AMPA受体转运受损时，可卡因复原减少。 由于可卡因复原与NAcs中含GluA1的AMPA受体的细胞表面表达增加有关，因此腺相关病毒10-GluA1-C99载体对可卡因复原的拮抗作用可以通过损伤来解释。在含有GluA1的AMPA受体的转运中。15

可卡因复原与多巴胺型1受体有关（D₁除了壳中含GluA286的AMPA受体的细胞表面表达增加外，NAc中的依赖性增加，Thr1磷酸化的CaMKII和Ser831（已知的CaMKII磷酸化位点）磷酸化的GluA1增加。

另一项类似的研究发现，在NAc中输注谷氨酸受体激动剂AMPA可诱导可卡因复原; 相反，注射AMPA受体拮抗剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮阻断复原。29

药物诱导的AMPA受体可塑性已在NAc中进行了广泛研究。30,31 NAc中的主要功能性AMPA受体群由亚基谷氨酸受体1和2（GluA1A2）组成; 还存在亚基谷氨酸受体2和3（GluA2A3）的群体。32 另一方面，亚单位谷氨酸受体4（GluA4）的数量非常稀少。32 据认为，NAc中大多数AMPA受体的传递是由GluA1A2群体介导的，但GluA2A3和GluA1A3也在受体传递中起重要作用，甚至可卡因自我给药也能够改变GluA3表面表达。6,33 一些作者指出有必要阐明NAc和其他与正常大脑成瘾相关的大脑区域的AMPA受体亚基组成，以便能够理解这些区域的后续异常功能。32

在成年大鼠中，已经证明在从长期可卡因自我给药中撤出后，在NAc中形成缺乏CP-AMPAR的亚基GluA2; 这些CP-AMPAR的阻断降低了孵育线索诱导的大鼠渴望的表达。6,8 在NAcc和NAcs中观察到的CP-AMPAR的增加取决于可卡因给药的偶然性模式; 如果在非连续治疗中给大鼠施用可卡因，则CP-AMPAR没有增加。8 似乎CP-AMPA受体的形成可以通过药物暴露和从药物中撤出的两种模式来调节。

另一项研究表明BDNF诱导的NAc AMPA受体增加。9 具体而言，NAcc中的BDNF输注 - 但不是大鼠的NAcs中 - 通过蛋白质合成和细胞外受体激酶依赖性机制迅速增加（30分钟）GluA1表面表达。9 然而，这种影响是短暂的，之后没有观察到进一步的变化。9 这表明可卡因摄入量，内源性BDNF升高，NAc中AMPA受体传递增强以及BDNF调节大鼠可卡因摄入的可能机制之间存在潜在联系。

此外，慢性兴奋剂消耗导致树突分支和脊柱密度的变化，并且它还增加与奖赏相关的脑区域中的BDNF水平。34,35 使用BDNF条件缺失模型及其受体酪氨酸激酶B（TrkB）对不同研究进行综述，支持了它们在发育和成年阶段脊柱密度和脊柱维持变化中的相关性。10 此外，海马培养研究支持BDNF在蛋白质合成依赖性增加个体树突棘中的作用。11 这表明BDNF途径可能有助于脊柱密度的改变和与兴奋剂消耗相关的树突分支。 然而，应进一步研究探索BDNF途径直接介导药物摄入后NAc的形态学变化。 在与成瘾有关的大脑区域（腹侧被盖区域或NAc）中的BDNF施用增加了与成瘾，可卡因寻求，可卡因自我管理和复发等成瘾相关的行为的频率; 相反，BDNF的减少与相反的行为有关。36–39

又有趣的研究12 已经阐明了在NAc水平的突触与突触外膜中AMPA受体亚基的分布。 具体地，在蛋白激酶A（PKA）位点（S）1处磷酸化的GluA845在突触外膜中高度表达。 此外，根据体外研究，含有GluA1的AMPA受体与突触的动态结合遵循两阶段过程。 第一阶段包括将含有GluA1的AMPA受体插入突触外表面，主要通过PKA在丝氨酸1上磷酸化GluA845来促进。 第二阶段在于随后将含有GluA1的AMPA受体重新定位到突触膜表面，并且它由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导。31,40 一些作者指出，这种从突触外插入突触的机制是由PKA和NMDA介导的，并且在其他大脑区域也能很好地观察到。31,41–44 例如，已经在海马体中发现，外突触中CP-AMPAR的稳定化是由Ser845 GluA1上的PKA磷酸化介导的; 然后，有可能在长期戒断性别可卡因自我给药后，NAc中CP-AMPARs的增加是由PKA磷酸化的相同机制介导的。6,45–47 实际上，一项研究报告说，长期停用可卡因后，NAc突触前的磷酸化S845 GluA1水平增加，支持了这一观点。13

跨膜AMPA受体调节蛋白（TARP）是另一组调节谷氨酸亲和力，通道特性和AMPA受体运输的蛋白质。48 在NAc层面，Ferrario等人的工作阐明了TARPs的作用;12 具体而言，该工作表明TARPsγ-2富集在突触膜中，而TARPsγ-4主要位于突触外膜中。12 这表明通过突触外AMPA受体的离子流量相对较大。12 与突触AMPA受体（TARPsγ-4）相比，通过突触外AMPA受体（TARPγ-2）的更大离子流被解释是因为与TARPγ-4相比，TARPγ-2具有更强的AMPA受体传递增强作用。 。48

另一项研究发现大鼠单次和多次可卡因注射之间AMPA受体表面表达的差异。 单次注射可卡因可在24小时增加AMPA受体表面表达，但不会在2小时增加。49 另一方面，表面AMPA受体在从可卡因致敏中退出后增加，但后来在致敏大鼠中在攻击后24小时减少。49 此外，该研究发现D2受体通过喹吡罗腹膜内（ip）选择性激动作用降低了NAc中AMPA受体的表面表达; 然而，D₁ 受体通过皮下SKF-81297和混合D的选择性激动作用₁+D₂ 通过皮下阿扑吗啡的激动作用不会诱导GluA1和GluA2从表面向NAc的细胞内库中的动员。49

关于AMPA受体和NAc的一项重要综述指出，可卡因给药后AMPA受体在NAc中的传递改变取决于不同因素，如暴露的意外事件，戒断持续时间，灭绝训练的存在，甚至是否存在提示与可卡因配对。31 显然，NAA中AMPA受体的传递的改变取决于先前可卡因暴露和戒断暴露的偶然性。 此外，本综述得出结论，不必假设可卡因和甲基苯丙胺对NAc水平的AMPA受体可塑性具有相同的影响。31

NAc的核心或壳中的GluA2 AMPA受体也介导可卡因引发的可卡因寻求行为的恢复。50 具体来说，Famous等人的一项研究50 据报道，NAN或NAcs中6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮对AMPA /红藻氨酸受体的拮抗作用依赖性地降低了大鼠中可卡因引发的恢复。 此外，同一项研究发现，肽Pep2-EVKI导致GluA2被运输到NAcc或NAcs中的作用减弱了可卡因诱导的药物寻找行为的恢复。50

此外，一项研究51 据报道，突触后末端水平的代谢型谷氨酸受体5（GRM5）参与可卡因强化和恢复。51 具体而言，将GRM5拮抗剂2-甲基-6-（苯基乙炔基）吡啶（MPEP）（1μg/0.5μL）输注到NAcs中减少了可卡因引发诱导的寻求药物的恢复。51 该研究还报道了MPEP和3 - （（2-甲基-1,3-噻唑-4-基）乙炔基）吡啶（MTEP）腹膜内给药，剂量依赖性地减弱了可卡因引发注射引起的可卡因寻求的恢复。51

已经认识到，除了谷氨酸之外，基于动物复发模型，NAc中多巴胺水平的增加也与可卡因寻求有关。 两种神经递质 - 谷氨酸和多巴胺 - 都可以独立地诱导复发。15 此外，安德森等人的优雅研究15 阐明了NAc中两种神经递质之间的相互作用是由CaMKII介导的。 具体而言，该研究表明可卡因复原与D的增加有关₁NAc中的多巴胺受体刺激，随后，NAc在Thr286和L型钙上磷酸化的CaMKII增加²⁺ 通道激活; 先后，CaMKII和L型Ca.²⁺ 通过Ser1（CaMKII磷酸化靶位点）上的GluA1磷酸化，增加壳中GluA831 AMPA受体的细胞表面表达。15

其他研究表明，通过将竞争性拮抗剂AP5输注到NAcc或NAcs中来拮抗NMDA能够诱导恢复可卡因寻求行为; 然而，与核心相比，AP5拮抗作用在壳中具有更强的作用。52 另外一项研究29 发现了类似的结果 - NAc中NMDA受体的拮抗作用依赖性地恢复了可卡因的寻找; 然而，另一项研究53 据报道，NMDA受体拮抗剂CPP微量注射到NAc中并不影响可卡因诱导的寻药行为。29,53

可以看出，NAc的AMPA，GRM和NMDA受体在可卡因复原中的作用是复杂的。 一些作者甚至报道了AMPA和NMDA受体在可卡因复原中的相反作用。53

在合成中，由于重复的可卡因寻求行为和自我给药，谷氨酸水平对NAc突触前的稳态存在随后的变化，因此在恢复期间存在过量的谷氨酸释放和突触溢出。5 胶质细胞在所述恢复现象中也起着相关作用，它们在谷氨酸可塑性中的作用将在下一节进一步讨论。

谷氨酸能可塑性中的胶质作用

神经胶质细胞在成瘾中的作用已被不同的作者所认识。14,54,55 星形胶质细胞是神经胶质细胞，主要控制谷氨酸的细胞摄取和释放，影响成瘾行为。 然而，关于小胶质细胞和少突胶质细胞在药物滥用中的作用知之甚少。 接触乙醇和其他滥用药物会显着影响星形胶质细胞。

研究表明，xCT和高亲和力GLT-1在NAc中维持谷氨酸水平中起着重要作用。28,56,57 xCT主要在神经胶质细胞中表达。4,5 GLT-1负责大脑中谷氨酸的大部分摄取，主要表达于胶质细胞。3

在NAc水平，药物自我给药和消退后观察到的谷氨酸水平改变通过神经胶质xCT的功能障碍或受损表达来解释。24,28,56 xCT催化1：1化学计量释放谷氨酸以换取半胱氨酸摄取。58 研究表明，2至3周可卡因或尼古丁自我给药后xCT的蛋白水平降低。56 在正常情况下，xCT支持稳定的perisynaptic水平的谷氨酸; 通过GRM2和GRM3检测谷氨酸，其对谷氨酸突触前释放具有抑制作用。14 然而，在药物复发期间，xCT水平低，并且谷氨酸盐突触前水平降低。14 谷氨酸水平的这种降低诱导了谷氨酸能量相比GRM2和GRM3的降低，并且随后释放GRM2和GRM3的抑制作用; 因此，它允许在寻药行为期间增加谷氨酸突触前释放。14

NAC是一种氨基酸半胱氨酸前体，可促进谷胱甘肽的合成。 在啮齿动物中，NAC的全身给药通过恢复谷氨酸水平防止了可卡因和海洛因引发的恢复。59,60 （S）-4-羧基苯基甘氨酸，一种xCT抑制剂，在微量注射到NAc后阻断NAC在药物复原中的作用，证明NAC在药物复原中的作用是由xCT介导的。61 NAC对谷氨酸能突触传递的影响也可能是间接的，通过系统性xCT释放谷氨酸以刺激突触外GRM。5 GRM2和GRM3的抑制剂阻断NAC抑制可卡因引发的复原的能力，表明NAC对恢复的影响是由于对突触前II组受体的影响。62 NAC对恢复的影响是在突触前GRM2和GRM3上，而不是在突触后终末受体或神经胶质受体上。5

胶质GLT-1还有助于维持细胞外空间谷氨酸水平的控制，限制神经元兴奋性毒性和受体激活的动力学。5,63 GLT-1影响谷氨酸水平，并且它调节xCT的谷氨酸能突触外释放。 此外，GLT-1可从突触周围空间中去除谷氨酸; 通过这种方式，它可以对preextrasynaptic和postextrasynaptic GRM的激活进行双重控制。 Preextrasynaptic GRMs调节谷氨酸的突触前释放，postextrasynaptic GRMs调节突触可塑性。5 GLT-1在药物成瘾中的相关性已经通过在尼古丁或可卡因自我给药后报告NAcc中GLT-1下调的研究显示。57,58,64 此外，头孢曲松治疗恢复了受过自我施用可卡因训练的大鼠的NAcc中的GLT-1水平，并且它破坏了可卡因诱导的可卡因寻求的恢复。58

可以看出，神经胶质在药物复原期间NAc中突触谷氨酸水平升高中起关键作用。 复原中的胶质细胞影响包括促进从突触前末端大量释放谷氨酸，因为在神经胶质中xCT和GLT-1水平降低。 胶质细胞恢复的另一个影响源于突触后细胞外空间中谷氨酸清除率的降低，因为神经胶质中GLT-1水平降低。

与药物成瘾过程中细胞凋亡和神经发生有关的变化的贡献

人和动物研究表明，可卡因滥用诱导了与细胞凋亡，细胞死亡和线粒体功能相关的过程和基因表达的变化。65,66 基于培养细胞和大脑研究，可卡因还可诱导大脑细胞凋亡; 然而，没有证据表明可卡因诱导成人大脑中与细胞凋亡相关的显着变化。67 具体来说，最近的一项研究67 表明在人和大鼠可卡因成瘾者的大脑皮质中缺乏外源性和内在凋亡途径的激活。 在可卡因滥用者的大脑中，发现了FS7相关细胞表面抗原（Fas）受体，Fas相关死亡结构域（FADD）衔接子和线粒体细胞色素c的减少。 这些变化是非凋亡（神经发育变化）的迹象。 然而，核聚（ADP-核糖）聚合酶1的降解增加 - 凋亡相关细胞死亡的潜在证据67 - 被找到。 在可卡因成瘾大鼠的大脑皮质中发现了类似的发现; 特别是，观察到Fas-FADD受体复合物，线粒体细胞色素c，半胱天冬酶-3 /片段，凋亡诱导因子和聚（ADP-核糖）聚合酶1切割缺乏变化。 然而，在暴露于慢性可卡因和禁欲的大鼠中，在大脑皮层中发现了截短形式的多巴胺和环磷酸腺苷（cAMP）调节的磷蛋白（t-DARPP）的增加。67

另一项大鼠研究表明，神经发生对于可卡因诱导的条件性位置偏爱的表达不是必需的。68 该研究表明，脑X射线照射减少了侧脑室和齿状回中的祖细胞增殖，但未发现可卡因诱导的条件性位置偏爱表达的差异。68

中型多刺神经元（MSN），脊柱形态和谷氨酸能受体的塑性变化之间的关系

树突棘的形态基本上取决于促进或停止单体球状肌动蛋白循环的因素之间的相互作用。 已经证明，通过影响肌动蛋白循环，可卡因和吗啡能够在退出慢性非连续性可卡因（或吗啡）后诱导树突棘形态的变化。67,69 慢性可卡因暴露，随后停药和随后的急性可卡因给药，诱导两阶段修改过程，包括脊柱头部直径的初始增加（注射后45分钟），然后是脊柱头部缩回的第二阶段（120）分钟）。 在初始阶段，脊柱中F-肌动蛋白分支和AMPA受体水平增加; 另一方面，在第二阶段，存在F-肌动蛋白丝的增强的分解和脊柱中AMPA受体表达的减少。15,33,70 此外，重要的是补充一点 - 在施用24小时的可卡因（慢性非连续范例）后，GluA1亚基的表面表达降低，这与表面AMPA受体的初始快速增加形成对比。15,33

在更分子水平上，肌动蛋白经受一个循环过程，其中丝状肌动蛋白在长丝的一端解聚成单个球状肌动蛋白，并通过将肌动蛋白单体插入长丝的另一端而延长。71 研究表明可卡因和吗啡戒断调节肌动蛋白周期动态的机制。69 具体而言，在可卡因戒断后，LIM激酶减少，这是一种激活cofilin的激酶，cofilin是一种控制肌动蛋白丝分解的肌动蛋白结合蛋白。69,72 然后，在慢性可卡因给药后，cofilin从LIM激酶的抑制性控制中释放，并且它能够促进单个单体中肌动蛋白丝的分解。 现在，对于肌动蛋白单体聚集并形成肌动蛋白分支，有必要通过可卡因先前磷酸化Ena和血管扩张剂刺激的磷蛋白（VASP）蛋白。73 Ena和VASP蛋白是一组肌动蛋白调节蛋白，其参与基于肌动蛋白的过程，如成纤维细胞迁移和轴突导向。 具体而言，Ena和VASP蛋白与肌动蛋白丝的带刺末端连接并拮抗细丝加帽过程。73 有必要指出，可卡因也具有相反的作用（抑制分支），这是由肌动蛋白相关蛋白3（ARP 3）的减少和皮质肌动蛋白结合蛋白磷酸化的增加所介导的（ cortactin） - 两者都阻碍了cofilin诱导分支的能力。74 然后，因为可卡因在分支中具有相反的作用，所以认为由Ena和VASP的磷酸化诱导的分支中的促进剂作用超过了由ARP 3的抑制和cortactin的磷酸化诱导的分支的抑制作用。73

整合不同的方法

不同的作者7,75–77 我们试图在可卡因给药诱导的NAc水平上整合关于谷氨酸能神经适应的主要理论。 这些包括突触AMPA受体水平的变化，细胞外非突触谷氨酸水平的变化，以及MSN内在膜兴奋性的变化。7,75–77 此外，有人建议进一步的研究可以探索NAc的突触前输入的改变。75

一个重要的传染性信息是高可卡因的摄入可能导致CP-AMPAR的形成，以及其在突触中的插入，即使谷氨酸水平正常化，CP-AMPAR的这种增加也可能持续。 这种情况可以增强突触后末端对随后可卡因摄入的反应，而与突触前谷氨酸释放无关。75 然后，NAc MSNs中的突触后末端反应是源自突触外谷氨酸水平（Kalivas假设）的突触前释放与AMPA受体水平增加（CP-AMPARs; Wolf组发现）的整合。6,14 除此之外，MSN反应的第三个触发因素是由于可卡因戒断导致的内在膜兴奋性降低; 这种减少是由Na的减少引起的⁺ 和Ca.²⁺ 电导率和K的增加⁺ 电导。76,78–80 一个重要因素是内在兴奋性的这种降低继发于稳态突触驱动的膜可塑性以及蛋白激酶和磷酸酶级联的改变。79,81 稳态突触驱动的膜可塑性是一种新型的稳态可塑性，包括内源兴奋性的补偿性变化，随后NMDA受体的传递持续变化; 具体而言，它涉及SK型Ca.²⁺- 活化的K.⁺ 通道。 当对MSN的兴奋性输入升高时，稳态突触驱动的膜可塑性诱导超极化潜能后介导的SK通道的增强。

过度表达K的大鼠研究证实了内在兴奋性降低与可卡因行为相关性之间的关系。⁺ 通道亚基Kir2.1，表示对可卡因攻击（致敏）的运动反应增加。82 Kir2.1是一个内心纠正的K.⁺ 通道亚基在实验上过表达时可靠地抑制几种不同神经元细胞类型的兴奋性。82 另外，另一项研究77 比较具有高和低水平的MSN-内在兴奋性的大鼠品系，显示具有低兴奋性菌株的大鼠表示与高水平组相比增强的可卡因自我施用和运动反应。 另一方面，慢性药物暴露也与NAc中cAMP途径和PKA信号传导的增加有关。83,84 NAc中的这些神经适应性影响MSN的电生理特性; 特别地，所有这些在cAMP途径中增加，并且PKA信号传导通过PKA对离子通道的直接作用降低MSN兴奋性。82 然而，cAMP和PKA也激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）NAc，随后抑制兴奋性降低的程度。82

这表明MSN兴奋性的下降导致可卡因寻求和致敏的增加，这似乎是矛盾的。 对此可能的综合解释是，MSN内在兴奋性的降低提高了可卡因相关刺激的信噪比。85 然后，可卡因摄入产生的MSN内在兴奋性的这种下降可以解释对正常奖励刺激的低行为反应（与可卡因无关的刺激），并且这种刺激诱导适度的兴奋性输入。85 此外，可卡因摄入产生的MSN内在兴奋性的下降也可以解释对可卡因和相关刺激的行为反应的增强（这与更强的兴奋性输入有关）。85 其他作者的另一个可能的解释是，可卡因戒断期间兴奋性的降低诱导突触AMPA受体水平的平衡增强，这是增加对可卡因和可卡因相关刺激的反应的原因。82

人体试验中基于谷氨酸可塑性的药物现状

一些作者最近指出了谷氨酸疗法治疗药物成瘾的相关性。86,87 已经在复发的临床前模型和试验性临床试验中探索了谷氨酸的可塑性; Kalivas和Volkow2 已经提出了治疗可卡因成瘾的方法，该方法整合了突触前末梢，突触后末梢和神经胶质机制。 例如，如前所述，xCT在慢性药物使用后被改变，并且尝试探索该蛋白质用于药物治疗最初获得了成功的结果。 NAC是一种氨基酸半胱氨酸前药，可提高xCT和GLT-1的水平，促进谷胱甘肽的合成。5,61 NAC已被探索在临床前和临床研究中减轻药物复发。 在复发的啮齿动物自我管理模型中，NAC全身用药通过恢复谷氨酸水平防止了可卡因和海洛因引发的复原。59,60 此外，海洛因自我给药后的慢性NAC给药可以在6治疗停止后数周后阻止复原。59,60

然而，NAC的临床试验显示出相反的结果。 美国国立卫生研究院 - 国家药物滥用研究所在线报告（www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy）指出NAC在预防药物复发方面仅具有中等功效。 另一方面，其他研究有利于NAC对药物复发的调节作用。 具体而言，一项研究报告称，NAC可降低可卡因注射后的药物需求。88 一项双盲研究证实，如果受试者在治疗前一周戒断，NAC（1,200 mg或2,400 mg）超过安慰剂可减少可卡因复发。89 此外，人体成像研究证实，NAC能够改变可卡因成瘾者大脑中的谷氨酸水平。90,91 这开启了NAC通过改变谷氨酸水平来减少可卡因复发的可能性。 特别是荷兰的一项研究90 据报道，NAC使可卡因依赖患者的谷氨酸水平正常化。 进一步的研究将有助于加强NAC用于治疗药物复发的用途。90 另一项影像学调查（磁共振波谱分析）表明，在独特的NAC给药后，可卡因成瘾者经历前扣带皮层中谷氨酸水平的降低。91

莫达非尼是一种α-肾上腺素/谷氨酸激动剂，是另一种有希望的可卡因依赖治疗方法，它基于谷氨酸调节; 它在临床试验中取得了一些成功。92,93 然而，它的下层机制不完全依靠谷氨酸和，而是可以通过不同的神经递质（多巴胺，谷氨酸，γ-氨基丁酸[GABA]，去甲肾上腺素，和丘脑分泌素/食欲素系统）的协同作用来解释; 其作用机制需要阐明。93 莫达非尼具有与NAC类似的作用机制; 它提高了谷氨酸的细胞外水平，诱导突触前GRM2和GRM3的谷氨酸能增强。94 如上所述，GRM2和GRM3对突触前谷氨酸释放具有抑制作用，当PFC-NAc预测在寻药行为期间被激活时，允许谷氨酸释放减少。14 不同研究支持莫达非尼减少可卡因复原的有效性。94–96

托吡酯是另一种用于复发预防的优秀药物，基于其对GABA和谷氨酸神经传递的调节作用。97 具体地，在NAc水平，已显示托吡酯阻断AMPA /红藻氨酸受体并防止大鼠中的可卡因复发。29 这是因为将可卡因或谷氨酸受体激动剂AMPA注入NAc诱导复原; 然后，NAc中托吡酯对AMPA受体的拮抗作用阻断了复原。29 临床研究也支持托吡酯治疗后可卡因依赖性的降低。98

阿坎酸是美国食品和药物管理局批准用于治疗酒精依赖的药物。 据推测，阿坎酸作用机制依赖于通过拮抗NMDA受体或GRM5降低谷氨酸能力。99 然而，阿坎酸对谷氨酸受体的作用可能依赖于静息NMDA受体活性; 因此，阿坎酸可以更好地视为NMDA部分激动剂。99 阿坎酸对人体酒精复发的影响不一致; 一些作者报告减少，其他人报告预防酒精复发的适度影响。100–102

另一方面，在男性和女性可卡因依赖患者中进行的一项研究表明，阿坎酸在减少可卡因渴望和减少可卡因戒断症状方面并不比安慰剂好。99 表示用于缓解药物复发的NAc水平的治疗药物的主要目标的图描述于 图1.

 

图1

NAc水平的治疗药物的主要目标是减轻药物复发。

复发和药物依赖现象涉及除多巴胺和谷氨酸之外的不同神经递质系统。 在未来，探索基于协同作用的更多策略可能是有用的。 以较低剂量靶向不同的神经递质系统（例如，谷氨酸+ GABA; hypocretin + GABA）可以降低不希望的副作用的风险。 同时，考虑到不同的神经递质系统可能允许靶向减少药物依赖和复发的不同机制。 NAC在人体临床试验中取得了不一致的结果，尽管有很好的临床前研究结果（www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-effect-limits-efficacy).59,60,88,89

此外，重要的是要考虑人类成瘾者可以是多种药物使用者（使用两种或更多种不同药物的人）。 最后一个问题可能是，如果可以解释探索治疗药物（针对谷氨酸能或其他系统）的临床前和人体测试结果之间的差异，因为临床前模型侧重于单一的滥用药物，但人类药物问题意味着多药物使用模式。 在考虑临床前多药模型的同时修改不同的治疗药物可能是合适的。

谷氨酸在其他神经精神疾病中的作用

除了药物成瘾问题之外，谷氨酸能系统的改变与其他神经精神疾病的邻近过程有关。 其中一些疾病包括情绪障碍，精神分裂症，抑郁症，阿尔茨海默氏症，自闭症谱系障碍，狼疮的神经成分，脆性X综合征（FXS），帕金森氏症，强迫症，癫痫和神经精神部件。103–117

具体而言，在精神分裂症中，谷氨酸能系统的参与得到了以下结果的支持：描述了通过苯环利定和氯胺酮药物拮抗NMDA受体后精神分裂症样症状的出现; 此外，谷氨酸能系统与精神分裂症之间联系的其他证据来自描述精神分裂症患者中与NMDA受体相关的基因表达和代谢途径改变的报道。103,118,119

一些突变小鼠模型已经表明NMDA受体和精神分裂症之间的关系。 一个例子是具有NMDA受体90％减少的小鼠突变体，和在NMDA受体的甘氨酸位点上具有点突变的另一种突变小鼠。120,121

狼疮神经精神症状与谷氨酸能系统的改变有关。 大约一半的狼疮患者表现出神经精神症状; 在其他改变中，狼疮患者显示靶向NMDA受体的亚基NR2A和NR2B的致病性自身抗体。 实际上，约有X​​NUMX％的neurolupus患者的脑脊液中含有这些抗体。104

FXS是由脆性X智力迟钝蛋白（FMRP）功能中断引起的神经发育疾病。 FMRP的缺陷影响代谢型谷氨酸受体（1组）功能，这可能是FXS神经精神特征的神经生物学基质。106 此外，谷氨酸和FXS之间关联的更多证据来自对FXS的突变小鼠模型的研究，以及FXS患者的临床研究，其报告了用代谢型谷氨酸能受体的变构调节剂治疗后病情的改善。106

另一方面，帕金森病的改变不仅可以通过改变多巴胺能系统来解释，还可以通过谷氨酸能系统的改变来解释。 在6羟基多巴胺正电子发射断层摄影术研究（6-OHDA）损害的大鼠显示出与在去神经支配纹状体，海马和大脑皮质的GRM5配体（[11C] -MPEP）示踪剂摄取的增加。122 这支持帕金森氏病病理学中基底神经节和大脑皮质中多巴胺和谷氨酸之间的相互关系的贡献。123 进一步的证据是GRM5（MPEP）的拮抗作用降低了6-OHDA损伤大鼠的运动缺陷。124 此外，缺乏GRM5受体（敲除）的突变小鼠在6-OHDA损伤后没有经历运动功能障碍和神经化学改变。125

癫痫也与谷氨酸能系统的改变有关，特别是红藻氨酸受体。114–116 已经研究了癫痫的啮齿动物模型，其由GluR6型受体水平的降低组成; 这种啮齿动物模型显示出对红藻氨酸诱导的癫痫发作的易感性降低。114 此外，另一项啮齿动物研究报道，GluK1受体的拮抗作用阻碍毛果芸香碱产生的癫痫发作，支持红藻氨酸受体与癫痫之间的联系。116 然而，红藻氨酸受体在人类癫痫中的相关性尚不清楚。105

强迫症也与谷氨酸能系统的改变有关，特别是与红藻氨酸类受体的改变有关。111,112 特别是谷氨酸受体，离子型红藻氨酸2（GRIK2），在使用单核苷酸多态性的研究中与强迫症有关。111

致谢

脚注

参考资料